皮肤性病学 多

第一篇总论第一章皮肤的解剖学和胚胎学第一节皮肤的解剖学一、概述皮肤（skin）被覆于体表并与外界环境直接接触，是人体一种具有重要解剖学和生理学功能的器官；表皮（epidermis）和真皮（dermis）总重量约占体重的5％～8％，若包括皮下组织重量则可达体重的16％，因此皮肤是人体最大的器官；皮肤结构复杂且具有很多结构独特的皮肤附属器（skinappendage）（图1-1），可行使多种生理功能。图1-1皮肤解剖结构模式图皮肤上致密的多走向沟纹称皮沟（sulcicutis），是皮肤附着于深部组织并受纤维束牵引形成，以面部、手掌、阴囊以及其他活动部位为较深；皮沟间形成大小不等的菱形或多角形隆起称为皮嵴或皮丘（ridge），每条嵴的下面有一个真皮乳头，乳头的形状和配布样式决定了嵴的样式，皮嵴上凹陷的斑点即为汗腺开口。皮肤表面有许多粗纹和肉眼不易见的细纹，这些皮肤标志统称皮线（skinline），手掌和足跖及指（趾）屈侧的皮线呈平行排列，并构成特殊的图样，称为指（趾）纹，其样式由遗传因素决定的，在一生中稳定不变且个体之间存在差别，因此可作为鉴别个体的可靠根据之一；指（趾）纹常可分为四型，即拱形（弓形）、袢形、涡形和混合形。皮肤的结构特点（如厚度、角化程度、机械张力、毛和毛囊的大小及数目、腺体类型及数目、色素化程度以及血管、神经的分布等）在人体各部位有较大差别，因此对皮肤类型很难作较详细的划分。一般根据表皮和真皮的厚度、毛和皮脂腺的有无将皮肤分为两型，即有毛的薄皮肤（hairyhirsuteskin）和无毛的厚皮肤（glabrousskin），前者被覆身体大部分，主要承担皮肤的一般功能，后者位于手掌、足跖和指（趾）的屈侧面，结构强度较大，具有较深厚的磨擦嵴，较多的汗腺和较丰富的感觉神经末稍，能耐受较强的机械性磨擦，便于运动和手工操作；有些区域的皮肤结构比较特殊，不属于上述两型，如口唇、外阴、肛门等皮肤－粘膜交界处。真皮内缠绕胶原纤维成束排列的弹力纤维使皮肤具有一定弹性，可保持持续的张力，根据弹力纤维排列顺序不同，各部位的皮肤张力均有其固定的方向。1861年Langer用圆锥形长钉随意穿刺新鲜尸体皮肤后发现，其形成的皮肤菱形裂缝长轴在不同部分呈固定的方向排列，将其连接起来便形成了皮纹，后人称朗氏线（Langerlines）即皮肤张力线；1892年Kocher提出，外科切口应沿皮肤张力线切开，否则不仅裂口较宽，愈合后也较容易瘢痕增生；但此后发现实际上沿皱纹、皱褶和屈折线的切口形成的瘢痕才比较纤细且不太明显，而它们与皮肤张力线走向常不一致；1977年Ksander研究表明，真皮胶原纤维的排列方向与皮肤张力线并不完全一致，因此顺沿皮肤张力线设计切口并不合适；进一步的研究表明，在活体皮肤上，由于面部表情肌运动而形成的垂直于表情肌收缩方向的面部表情线、皱折和由于屈伸运动而在颈部、躯干、四肢形成的皮肤松弛线共同组成了皮肤最小张力线，顺沿皮肤最小张力线的切口愈合后瘢痕增生最不明显。皮肤的厚度一般为0.5mm～4mm（不包括皮下脂肪组织），有显著个体差异。我国成人男性皮肤平均厚度为1.15mm，可因部位不同而有很大差别，如躯干背部及臀部较厚，约2.23mm，眼脸及耳后皮肤较薄，约0.5mm；同一肢体，内侧偏薄，外侧较厚，如大腿外侧约1.13mm，内侧为0.95mm；此外，皮肤厚度也随不同年龄、性别、职业、工种的不同而有差别。表皮厚度为0.07mm～1.2mm，各部位悬殊较大，手掌、足跖可达0.8mm～1.4mm，而肘窝处仅0.3mm，眼睑的表皮厚度则小于0.1mm；一般真皮的厚度为0.4mm～2.4mm不等，背部真皮厚度为表皮的30～40倍。二、皮肤的解剖层次（一）表皮人的表皮是角化的复层鳞状上皮，主要由上皮细胞和树枝状细胞（dendrocyte）组成，前者发生和分化的最终阶段是形成含有角蛋白（keratin）的角质细胞，故又称角质形成细胞（keratinocyte），后者包括来源于胚胎神经嵴的黑素细胞（melanocytes）、朗格汉斯细胞（Langerhanscell）及Merkel细胞等。1．角质形成细胞根据不同发展阶段和特点，可将表皮的角质形成细胞分为五层，由深到浅分别为基底层（stratumbasale）、棘层（stratumspinosum）、颗粒层（stratumgranulosum）、透明层（stratumlucidum）和角质层（stratumcorneum）（图1-2）。图1-2角质形成细胞形态模式图（1）基底层：位于表皮的底层，在正常情况下一部分细胞（约30％～50％）可不断进行分裂，新生的细胞不断向上移动，在到达棘层下部时可再分裂二、三次，然后失去分裂能力，因此有人又把基底层和棘层合称为生发层（malpighianlayer）。基底层细胞的分裂周期平均为311小时。细胞由基底层移至颗粒层上部约需14天，再移至角质层上部又需14天，总称为表皮通过时间或更替时间。基底层细胞之间及其与上方棘层细胞之间通过桥粒（desmosome）相连接，底部则借半桥粒（hemidesmosome）附着于表皮下基底膜带（basementmembranezone，BMZ）。（2）棘层：细胞呈多角形，且随上移渐趋扁平，其长径与表皮表面平行，一般排列约4～8层。细胞表面有许多细小的突起，并与相邻细胞的突起相连，形成细胞间桥（intercellularbridge），其上着色较深的梭形小颗粒即为桥粒。（3）颗粒层：位于棘层上部，正常情况下其厚度与角质层厚度成正比，在角质层薄的部位颗粒层通常由1～3层梭形或扁平细胞组成，而在掌跖等角质层厚的部位，颗粒层可厚达10层。细胞的主要特点是胞质中出现许多较大的强嗜碱性致密颗粒，称透明角质颗粒（keratohylinegranules）。（4）透明层：位于角质层下方，由2～3层较扁的细胞组成，此层仅在掌跖部位较厚表皮中可见。细胞界限不清，光镜下易被伊红染色，胞质呈均质状并有强折光性。（5）角质层：由多层扁平角质细胞组成，在掌跖部位可厚达40～50层。本层细胞由颗粒层细胞突然转变而来，多已死亡，故无细胞核等细胞结构，被称为角化细胞。2．树枝状细胞（1）黑素细胞：在石蜡包埋、HE染色的皮肤切片上，黑素细胞位于表皮基底层下方或基底层细胞之间，组织固定时胞质收缩使胞浆透明，故又称透明细胞（clearcells），其数量与肤色、人种、性别无关而与部位、年龄有关。人体内几乎所有组织内均有黑素细胞，以表皮基底层、毛囊、各种粘膜上皮、真皮、血管周围、内耳、软脑膜、周围神经及交感神经、眼视网膜色素上皮和脉络膜等处为多。黑素细胞可分为树枝状和非树枝状二种，均可合成黑素，前者与皮肤有关，能将黑素转移到其他细胞内；而后者主要存在于色素膜、视网膜和软脑膜等，只能将黑素贮存在细胞内。多巴染色或银染色可显示表皮中黑素细胞由顶部发出树枝状突起伸向周围的基底层细胞及棘层细胞间，并借其输送已合成的黑素小体，后者聚集在这些细胞的胞核上方，可吸收紫外线以保护胞核免受辐射损害（图1-3）。图1-3HE染色时所见的黑素细胞和可能的朗格汉斯细胞（2）朗格汉斯细胞：光镜下观察细胞呈多角形，位于棘层中、上部的棘细胞之间，胞浆透明，胞核较小，形状不规则，比周围的角质形成细胞着色深；细胞化学染色三磷酸腺苷酶和胺基肽酶都呈阳性，而多巴（dopa）反应为阴性；具有CD6和S100等表面标记（图1-4），可籍此与黑素细胞区别。正常成人朗格汉斯细胞占表皮细胞总数的3％～8％，密度为约460～1000／mm2，细胞数目与部位、性别和年龄有关。朗格汉斯细胞并非表皮常驻细胞，主要在骨髓等处发生后再经一定循环通路进入表皮。图1-4表皮及毛囊内CD6阳性的朗格汉斯细胞（3）Merkel细胞：1875年由Merkel在真－表皮交界处发现并命名，散见于基底层，比周围基底层细胞淡染，在手掌面表皮、毛囊上皮、甲床上皮、口腔和生殖道粘膜上皮中较多，可保持较固定位置而不跟随角质形成细胞迁移和脱落。普通染色法光镜下不易辨认，银和金浸染法可用于细胞分布和数量研究。Merkel细胞在胚胎期较多，出生后逐渐减少，成年大鼠背部表皮Merkel细胞密度约为150／cm2，感觉敏锐部位（如指尖和鼻尖）密度较大；神经纤维在临近表皮时失去髓鞘，扁盘状的轴突末端与Merkel细胞基底面形成接触，称Merkel细胞－轴突复合体（Merkelcell-neuritecomplex），具有非神经末稍介导的感觉促进作用，故Merkel细胞被认为是触觉细胞。组织化学和免疫组化观察到Merkel细胞含有与神经组织有关的酶如特异性乙酰胆碱脂酶、三磷酸核苷酶、神经特异性烯醇化酶等，且与APUD（amineprecursoruptakeanddecarboxylation）细胞存在某些共性，但是否归属于APUD细胞还有待于进一步研究。（二）真－表皮连接早先以普通光学显微镜发现基底细胞下存在一条细带称基底膜带（BMZ），厚约0.5μm～1μm，PAS法可将其染成紫红色，银浸染法可将其染成黑色。除真、表皮之间外，皮肤附属器（如毛囊、皮脂腺、大汗腺单位、小汗腺单位）与真皮之间、血管周、施万细胞周围也存在BMZ。透射电镜下所见的真－表皮连接（dermoepidermaljunction）与PAS染色所见的BMZ概念有所不同，其超微结构详见后。（三）真皮真皮上方通过真－表皮连接与表皮相连，下方借其延伸形成的脂肪小叶周纤维间隔与皮下组织相连，厚度一般为1mm～5mm，内有毛囊、皮脂腺、汗腺等皮肤附属器结构和丰富的血管、淋巴管、神经及肌肉等组织结构。真皮通常分为乳头层（papillarylayer）和网状层（reticularlayer），两层之间并无明确界限。乳头层又称真皮上部，为紧靠表皮的薄层结缔组织，凸向表皮底部形成嵴状或乳头状隆起，与表皮突呈交错样连接，内含丰富的毛细血管、毛细淋巴管、游离神经末梢和神经末稍器官；网状层较厚，位于乳头层下方，是真皮的主要组成部分。真皮结缔组织由数目不多的细胞成份和丰富的细胞外基质组成。细胞成分包括成纤维细胞、肥大细胞、组织细胞（巨噬细胞）、少量淋巴细胞和其他白细胞，另外还有少量真皮树突细胞（如朗格汉斯细胞、噬色素细胞等），其中成纤维细胞和肥大细胞是真皮结缔组织中的主要常驻细胞。细胞外基质的最主要成份是胶原（collagen），约占皮肤干重的75％；网状纤维并非独立的纤维成分，仅是幼稚的、纤细的胶原纤维；弹力纤维较细，呈波浪状交织缠绕在胶原纤维束之间，在真皮网状层，其排列方向与皮面平行；基质为填充于纤维及纤维束间隙和细胞间的无定形物质，糖胺聚糖与肽链共价结合形成的蛋白多糖为其主要成分。（四）皮下组织皮下组织与真皮之间无明确界限，两者的结缔组织彼此相延伸，其深部与筋膜、肌肉腱膜或骨膜连接。皮下组织的主要成分是脂肪，后者的基本单位是由脂肪细胞聚集形成的一级小叶，许多一级小叶构成二级小叶，二级小叶周有纤维间隔或称小梁。皮下组织的纤维间隔中有较大的血管、淋巴管、神经穿过。个体皮下脂肪的厚度因其部位、性别、年龄、营养而异，并受个体内分泌的调节。（五）皮肤附属器1．毛发（hair）大部分皮肤表面有毛，但掌跖、指（趾）侧面、足踝以下足侧面、口唇、乳头、脐、龟头、阴蒂、大小阴唇和包皮内面无毛。覆盖于体表大部分区域的细毛称为毳毛（vellushair），眉毛、睫毛、头发、腋毛、胡须、阴毛等粗长而黑的毛称为终毛（terminalhair），终毛是唯一含髓质的毛。毛发位于皮肤以外的部分称毛干（hairshaft），位于皮肤以内的部分称毛根（hairroot），毛根包含在由上皮和结缔组织形成的毛囊（hairfollicle）内，后者和毛囊下端融合成膨大的毛球（hairbulb）。全身除面部、腋部、鼻孔和外耳道的毛以及睫毛、眉毛外，其他毛均有立毛肌，立毛肌的发达程度与毛的粗细无关，一般认为立毛肌收缩可帮助皮脂腺排出分泌物。毛发在身体各部位密度不等，面部约为600／cm2，其余部位约为60／cm2；毛长度为1mm～1m，各部位相差颇大；毛的外形可有直形、蜷曲形、螺旋形和波浪形；根据毛皮质中黑素颗粒的种类和数量不同，头发可有黄色、棕色、红色、黑色或白色等，但发色在人类无特殊生物学功能，对日光损伤无保护作用；毛在体表的排列也不同，一般呈列状且与体表呈一定角度倾斜排列，排列的方向为根部向头部，毛稍向着肢体的末端，许多毛发的倾斜方向是一致的，称为毛流（hairstreams），可表现为不同形状，通常毛流在头顶部有一个中心，向外成旋涡状排列，约57％～68％呈顺时针方向。不同种族毛发性状有明显差异，一般黄种人毛发密度比白种人小，多为直形、黑色、较粗（直径120μm以上），而白种人毛发的直径为50μm～90μm，外形和颜色变化较大，黑种人毛多为蜷曲形、黑色，横切面多为卵圆形，但一侧为平边，其毛小皮边缘明显扭曲，故易受外界因素的损伤。毛发的生长周期可分为三个阶段，生长期（anagen）、退化期（catagen）和静止期（telogen）（图1-5），使毛发定期脱落和更新；毛的长度取决于生长周期，但毛的粗细则与毛球大小有关。图1-5毛发生长周期模式图2．毛囊一个成熟的毛囊从解剖结构上（图1-6）可分为上、下两段，上段由漏斗部和峡部构成，较稳定，不参与毛囊周期；下段可分为茎部和球部，是暂时的，参与毛囊周期。毛囊周期性调控机制尚不清楚，可能与遗传、健康状况、激素水平、药物和环境气候等有关。图1-6毛囊解剖结构模式图3．皮脂腺（sebaceousglands）是一种可产生脂质的器官，由数个上皮细胞小叶组成，导管上皮很薄，角质层排列紧密，不受神经支配。皮脂腺除掌跖、足背外遍及全身各处皮肤，其平均密度为100／cm2，但面部和头皮等部位密度可达400～900／cm2；前额、鼻、上背部皮脂腺体积最大。几乎所有的皮脂腺均与毛囊相连并开口于毛囊（图1-7），但某些区域如颊粘膜、唇红部（Fordyce's点）、妇女乳晕（montgomery结节）、大小阴唇（Tyson's腺）、眼睑（Meibmian腺）、包皮内侧（Tyson's腺）的皮脂腺不与毛囊相连，其腺导管直接开口于皮肤表面。皮脂腺单位也有生长周期，但与毛囊生长周期无关，一般一生只发生两次，主要受雄激素水平控制。4．汗腺根据结构与功能不同可分为小汗腺（eccrineglands）和顶泌腺（apocrineglands）。（1）小汗腺：为单曲管状腺，由腺体和导管组成，腺体位于真皮深部和皮下组织，管径较粗并高度蟠曲，导管较细，其与腺体相连接的一段很弯曲，其后的一段较直并上行于真皮，最后一段呈螺旋状穿过表皮并开口于汗孔。人出生时小汗腺约有300万～500万个，出生后不再生成新腺；除唇缘、鼓膜、甲床、乳头、包皮内面、龟头、小阴唇和阴蒂等部位外，全身大部分皮肤中均有小汗腺，其分布与部位和遗传有关；密度大约为80～600／cm2，手掌、足跖和腋窝最多，其次为头皮、躯干和四肢，四肢屈侧较伸侧密集，上肢多于下肢；居住在热带地区的人比寒冷地区小汗腺密度大。（2）顶泌腺：仅存在于人的腋部、乳晕、脐周围、会阴部、肛周、包皮、阴囊、阴阜和小阴唇，偶见于面部、头皮和躯干，此外，外耳道的盯聍腺、眼睑的睫腺以及乳晕的乳轮腺均属于变型的顶泌腺。在胚胎期，此腺同毛发和皮脂腺均起源于同一个上皮芽，所以大多数顶泌腺导管开口于毛囊漏斗部，但也有少部分顶泌腺直接开口于皮肤表面；在出生时顶泌腺已明显可见，但未成熟，到青春期时才呈现成熟结构。顶泌腺分泌部的直径约为小汗腺的10倍。图1-7皮肤腺体解剖结构模式图5．甲（nail）甲是指（趾）末端伸面的坚硬角质，由甲板以及其周围组织构成（图1-8）。甲板（nailplate）为透明的角质板，呈外凸的长方形，其形状在不同个体和同一个体的各指（趾）上均存在差别，其厚度约为0.5mm～0.75mm。甲板纵切面可分为甲根（指埋在皮肤下面的甲板近侧部）、甲体（位于甲床背面，即正常可见部分）和甲板远端游离缘。两侧和近侧甲沟旁的皮肤可形成皱褶，分别称侧甲襞（lateralnailfold）和后甲襞（posteriornailfold），甲根（nailroot）即位于由后甲襞向后下方延伸的楔形凹中并封闭了甲板背面和后甲襞腹侧面之间的潜在空隙，后甲襞上的角化层名甲上皮（eponychium），由其腹侧面发生并紧贴甲板表面，宽1mm～2mm；甲床（nailbed）为上皮组织，其下方为富有血管的真皮，与指（趾）骨骨膜连接，其远端游离缘下面的表皮角化层较厚，称为甲下皮（hyponychium），它与指（趾）腹侧面的表皮相连，二者之间有弧形的浅沟；甲弧影（lunula）为甲板上白色的半月形区域，它是甲母质生发细胞的远端标志，拇指上较为明显易见，通常小指上不可见，其余手指上则有无不定，此区域呈白色的原因可能与两个因素有关：①此处甲板角化不完全；②甲母质上皮较厚，掩盖了下方组织中血流颜色。图1-8甲解剖结构模式图（六）皮肤的其他解剖结构1．神经皮肤中有丰富的神经分布（图1-9），可感受环境刺激如触、压、振动、牵拉、毛发弯曲等，还可感受温度刺激（热和冷）和伤害性刺激（对皮肤的轻重不同的破坏性刺激），这些刺激由分布在真皮和皮下组织中的神经纤维和神经末稍器官感受并传导到脊神经节或脑神经节神经元并产生感觉。图1-9皮肤神经分布模式图自主性传出纤维为无髓的去甲肾上腺素能和胆碱能纤维，分布于微动脉、立毛肌、汗腺肌上皮细胞及阴囊、小阴唇、会阴和乳头等处真皮平滑肌，这些神经通过调节血管运动和出汗而参与体温调节；皮肤的感觉神经则大多是有髓神经纤维，其终末广泛分布于皮肤各层中；自主神经来自于交感神经，为无髓神经纤维，分布于血管、立毛肌、小汗腺和顶泌腺，其功能与腺体分泌和平滑肌收缩有关。2．血管真皮中有由微动脉和微静脉构成的浅丛和深丛血管，深丛位于真皮网状层深部，浅丛位于网状层浅部。这些血管丛大致呈层状分布，与皮肤表面平行，浅丛与深丛之间有垂直走向的血管相通连，形成丰富的吻合支（图1-10）。乳头下丛发出的袢状毛细血管可到达每个真皮乳头。毛细血管静脉端通连到浅丛毛细血管后微静脉，然后再相继通连到真皮的交通微静脉、深丛较大的微静脉和皮下组织中的小静脉。皮下组织的小动脉和真皮深部较大的微动脉都具有血管的三层结构：①内膜：由内皮和一层内弹性膜组成；②中膜：由几层平滑肌细胞和弹性纤维组成，小动脉尚有外弹性膜；③外膜：由成纤维细胞、III型胶原和弹性纤维组成。图1-10皮肤血管网络模式图3．淋巴管皮肤的淋巴管网与几个主要的血管丛平行，毛细淋巴管盲端起始于真皮乳头，渐汇合为管壁较厚的具有瓣膜的淋巴管，再通连到皮肤深层和皮下组织的更大淋巴管。毛细淋巴管管壁很薄，仅由一层内皮细胞及稀疏的网状纤维构成，无周细胞和基板，内皮细胞之间有间隙，通透性较大，且毛细淋巴管内压力低于毛细血管及其周围组织间隙的渗透压，故结缔组织中的淋巴液、皮肤中的游走细胞、皮肤病理反应的一些产物或侵入皮肤的细菌等均可随着渗透压方向进入淋巴管并回流到淋巴结，在淋巴结内被滤去或被消灭。细胶原原纤维一端毛细直角附着于淋巴管管壁，另一端沿延并连接于周围结缔组织，可使淋巴管在周围组织发生炎症水肿时不致塌陷，从而保持管腔通畅。4．肌肉立毛肌是皮肤内最常见的肌肉类型，由纤细的平滑肌纤维束构成，其一端起自真皮乳头层，另一端插入毛囊中部的结缔组织鞘内；此外尚有阴囊肌膜、乳晕平滑肌、血管壁平滑肌等，汗腺周围肌上皮细胞也具有某些平滑肌功能；面部皮肤内的表情肌属于横纹肌。平滑肌纤维呈梭形，肌膜薄，胞质中原纤维不易见到，胞核为椭圆形，位于肌纤维中央，肌纤维周围有网状纤维缠绕；横纹肌肌纤维内有多个卵圆形细胞核，位于肌纤维边缘靠近肌膜处，肌原纤维纵切面上有明暗相间的横纹。第二节皮肤的胚胎学人类皮肤的上皮性结构如表皮和一系列皮肤附属器（包括皮脂腺－顶泌腺单位、小汗腺单位和指甲等）起源于外胚层（ectoderm），黑素细胞、神经和特殊感觉器起源于神经外胚层（neuroectoderm），皮肤其他成分起源于中胚层（mesoblast）。一、表皮的发生1．角质形成细胞胚胎发育第3周，表皮仅由一层富含糖原的未分化细胞组成；第4周，表皮细胞变为两层，外层松弛连接的细胞被命名为皮上层；第8～11周，中间层开始形成；第12周末，一层或多层富含糖原的大细胞出现在上皮中层；第20周，中间区上部细胞出现透明角质颗粒，接近表面的表皮细胞失去其细胞核，显示出角化增加的迹象；第24周，表皮即可完成角化，故6个月胎儿的表皮特征已接近成人。2．黑素细胞黑素细胞前体位于神经嵴，黑素母细胞先到达真皮，然后从真皮移行至表皮的基底细胞层。黑素细胞在表皮内呈非随机分布，毛囊相关性黑素细胞在毛囊的胚胎发育中跟随表皮细胞向下生长到达其最后的生理位置。黑素细胞在第12周即可产生黑素，但要到第24周才能将黑素传递给角质形成细胞。3．朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞第7周开始在表皮内出现，三磷酸腺苷酶（ATP酶）染色可呈阳性反应，但细胞表面标记CD6到第9周才出现；第14周，ATP酶染色及CD6抗体标记染色的朗格汉斯细胞数目大致相等；而S100蛋白表达则到出生后才出现。4．Merkel细胞能表达多种低分子量细胞角蛋白，如CAM5.2、CK5、AN3等。第12周，表皮开始出现单个CAM5.2、CK5、EKH5等低分子角蛋白阳性的细胞；第15～23周，真皮浅层亦出现散在的低分子角蛋白阳性细胞；第12周，皮肤中神经束位于真皮中部；第16周向表皮延伸；第20周达表皮下并向上延伸至表皮。研究表明，Merkel细胞发生于小汗腺嵴，系由角质形成细胞分化而来。二、皮肤附属器的发生1．毛囊及毛发第9周，颏部、上唇和眉区的基底层细胞核拥挤排列，开始形成原始毛胚芽（hairgerms）或前胚芽，同时间充质细胞和成纤维细胞数目增加，形成毛胚芽下方的毛乳头（hairpapilla），此阶段它被称为毛索或毛脚（hairpeg）；第16周，毛囊的后壁出现两个上皮性膨大，与表皮成钝角，上方的一个是皮脂腺的始基，下方的一个为立毛肌附着处；平滑肌束在第24周由拉长的间质细胞形成，并从隆起处斜行向上延伸到立毛肌附着点并与之相连；当球形毛脚向下生长和分化时，在基质区的上方开始形成内毛根鞘细胞；基质继续向深部生长时，根鞘上方毛囊的内层细胞也向上生长并进入表皮形成毛管。毛发由毛胚芽演变而来，第12周开始发生于眉区和头皮部，并逐渐由头面部向骶尾部方向发展，至第16周才遍及全身。由于新的毛胚芽继续发生，因此从第20周开始至出生期所做的切片上，可看到不同发育阶段的毛发结构。早期胎儿全身毛发细软，称为胎毛；第32周左右胎毛开始脱落并由较粗毛发取代。2．皮脂腺第13～15周开始分化、増大并开始具有功能；第16周，胎儿头面部开始出现皮脂腺，最初在毛脚侧面出现实性半球形突起，这些细胞含有中等量糖原，糖原消失后由类脂质聚集取代，形成泡沫状结构；胎儿发育末期皮脂腺分化良好，一般较幼年期大，可产生分泌物，后者与皮上层脱落细胞、胎毛、羊膜脱落细胞等混合形成白色粘稠的胎脂，覆盖于胎儿皮肤表面，对羊水浸泡具有一定保护作用；胎儿出生后，皮脂腺迅速变小，至青春期后才再度增大。3．小汗腺小汗腺胚芽第12周即可被鉴别，其细胞较长且紧密排列；第14～15周，富含糖原的细长上皮细胞柱垂直向下生长呈细索状进入真皮，到达真皮网状层或皮下脂肪时末端形成蟠管状，上端向上呈螺旋状穿过表皮，形成表皮内细胞索；第16周，掌跖部小汗管的蟠管状结构已经形成，而表皮内仍有新的小汗腺胚芽形成；第24周，小汗腺腺腔形成并开始分泌汗液。4．顶泌腺其始基可能发生于毛囊；第16周晚期顶泌腺开始形成，毛囊最上层上皮向下呈外生性生长到达皮下；第20周，大部分毛囊上皮开始退缩，只有少数部位存留，如腋下、乳晕、脐周、肛周和生殖器皮肤；第24周，实性细胞索变成蟠管状，融合的细胞间裂口形成管腔，通常开口于皮脂腺导管开口上方的毛管。5．指（趾）甲第10周，指（趾）尖外胚层增厚形成原始甲床，甲床近端的细胞增殖形成甲根，后者的生发层增生形成生发基质即甲母质（nailmatrix），为甲的生发点；第14周，甲床近侧由甲母质增殖的角化细胞形成坚实的甲板；第16周，甲板向远端延伸覆盖甲床的近侧一半；第20周时完全覆盖，同时甲床上皮失去颗粒层，甲结构与成人基本相同。三、真皮的发生胚胎发育第6～14周，真皮中可见到三种类型细胞，即星形细胞、吞噬细胞和颗粒分泌细胞，后者为成黑素细胞或肥大细胞；第12周即可出现规则排列的胶原纤维束；第14～21周，成纤维细胞数目增加并具有活性，神经鞘细胞、周细胞、成黑素细胞、Merkel细胞和肥大细胞能够被区分；第20周，毛囊周围形成结缔组织鞘；22周可检测到弹力纤维和真皮下疏松组织，后者以脂肪性小岛形成为特征。间充质细胞在真皮的发生中发挥重要作用，第12周左右形成真皮的血管和淋巴管网，第24周左右形成肥大细胞，同时在真皮下新形成血管的周围，间充质细胞的小叶分化为含类脂细胞，形成皮下脂肪。皮肤神经起源于外胚层神经嵴，第20周即出现在胚胎真皮，复杂的神经网络随后形成，包括自主运动神经（支配血管、立毛肌、小汗腺和顶泌腺）、躯体感觉神经和特殊的神经末稍器官。四、真－表皮交界的发生在胚胎早期，表皮与真皮的交界面是平的；第12周，表皮基底细胞在真－表皮交界处形成基底板并发生增殖，使真－表皮交界被规则分隔开，这些增殖的细胞簇中存在毛囊、皮脂腺－顶泌腺单位和小汗腺单位的始基；第24周，结缔组织向上生长形成真皮乳头，使真－表皮交界形成特征性的波浪形外观。（高天文）

第二章皮肤的超微结构一、表皮的超微结构（一）角质形成细胞1．基底层细胞在电镜下可见整个胞浆内有无数游离核糖体，其中有些是附着在内质网囊上；线粒体较多，位于核周；高尔基复合体和内质网不发达；胞核呈卵圆形，有两层清楚的核膜，外层核膜的胞浆面被覆有许多细颗粒，内外层核膜之间有近60nm的相对透明带，核膜中的小孔可调节核内外物质交换（图2-1）。基底层细胞内含有许多张力细丝，其直径约5nm，走向规则，常与表皮垂直；张力细丝束从桥粒体的胞浆面开始进入胞浆，但不与相邻细胞胞浆相通，此外胞浆中还含有肌动蛋白、辅肌动蛋白和微丝微管，可使分裂后的基底层细胞向上移动。基底层细胞内通常有黑素复合体，往往在核上方排列成帽状或成群存在，但也可不限于核上方而分散在整个胞浆中；基底层细胞内的黑素颗粒属成熟型，因此通常看不到黑素体所特有的内条纹。图2-1基底层细胞超微结构电镜照片（×9500）基底层细胞真皮侧有不规则的胞浆突起与基底膜相互嵌合，突起膜内侧的增厚处称附着板（attachmentplaque），胞浆中的角蛋白张力细丝即附着于这些斑块上并折向胞浆内，构成半桥粒，一般在基底膜与基底层细胞胞膜之间至少存在一个半桥粒。在半桥粒下方的透明板中，有和胞膜平行的膜下致密线与透明板垂直的锚丝与基底板相连。基底层细胞之间有桥粒相连，后者又称粘着斑（maculaadherens），由基底层、棘层和颗粒层中相邻细胞的细胞膜发生卵圆形致密增厚而共同构成，呈圆形或椭圆形，电镜下呈盘状，直径约为0.2μm～0.5μm，厚约30nm～60nm。连接区相邻细胞膜互相平行，细胞间隙宽约20nm～30nm，内含低密度细丝状物，间隙中央有电子密度较高的致密层，称为中央层（centralstratum），其中央还可见一条更深染的间线（intermediateline），为高度嗜锇层，厚约5μm，中央层的粘合物质是糖蛋白。在构成桥粒的相邻细胞膜内侧各有一增厚的盘状附着板，长约0.2μm～0.3μm，厚约30nm，电子密度较高；有许多直径约为10nm的张力细丝呈袢状附于附着板上，其两端均反折向胞浆内，附着板上伸出更细的丝可从内侧钩住张力细丝袢；附着板处还有一些较细的丝，伸入细胞间隙与中央层的细丝相连，称此细丝为跨膜细丝或膜横连接丝（transmembranelinker）（图2-2、3）。表皮每100μm2约有160个桥粒。桥粒具有很强的抗牵张力，通过相邻细胞间细丝网的机械性连接，形成连续结构网，使细胞间的连接更为牢固，还可使细胞具有很大的紧张力，当上皮受外力机械作用时，可防止细胞过度变形或损伤，同时对表皮细胞具有支持及保持相互位置关系的作用。图2-2桥粒超微结构电镜照片（×13200）图2-3桥粒超微结构模式图新生的棘层细胞由基底部可逐渐向表皮上层移动，故实际上桥粒不是恒定不变的，其可随表皮细胞的规律更替而分离并重新形成，随着角质形成细胞的分化和移动，桥粒－张力细丝复合体结构也逐渐变化。在棘层下部张力细丝排列成束附着在桥粒上；至颗粒层，桥粒仍可保持其结构特点，但张力细丝已不太清楚，而且与表皮平行走向的多，垂直走向的少，细胞间张力迅速减少；到达角质层时，桥粒退化并在相邻细胞膜之间形成一种嗜锇小体，后者周围还有一层不透明带；当角质层细胞脱落时，桥粒常在上述区域发生断裂。2．棘层细胞细胞器丰富并有少数黑素颗粒，其分布与核无明显关系，内质网的膜表面被有核糖体、溶酶体及吞噬体等，可进行重要代谢活动及吞噬、消化等功能，不能完全消化的物质则随角质层细胞一起脱落。胞质中角蛋白丝较基底层细胞丰富，分子量为56kD～65kD，常集合成束附着到桥粒上，是角质形成细胞所含角蛋白的一种前体物，也常称张力丝，角蛋白丝束也称张力丝束或张力原纤维（tonofibril），其直径大致相同，一般在5nm～10nm之间，但长短不一，可能是由于其行走方向不同而与切面有关，由于棘层细胞间牢固相连，故此层有较大张力和内聚力。棘层细胞胞膜呈绒毛状突起，与相邻细胞的突起以桥粒相连，桥粒间的细胞膜则呈不规则折叠。电镜下见到胞浆中有较多直径为0.1μm～0.3μm的长形颗粒，对其曾有不同命名，现常称角质小体（keratinosome）、膜被颗粒、板层颗粒或odland小体，其形态、大小基本一致，有约10nm的界膜包被，内有横向交替排列的致密板层和透明板层；角质小体在颗粒层中较少，角质层内罕见。3．颗粒层细胞是进一步向角质层细胞分化的细胞，该层内可见细胞分化的连续过程，细胞核和细胞器逐渐溶解，溶酶体酶呈弥漫性染色，颗粒层细胞膜有一定的折叠，而桥粒较深层细胞致密。其特征是胞浆内含有透明角质颗粒，后者沉积于张力细丝周围或细丝之间，愈接近角质层，颗粒愈大，数目愈多，电镜下颗粒无包膜，电子密度大，由直径2nm的细粒所组成。4．角质层细胞由多层扁平的死亡角质形成细胞组成，每个细胞厚约0.5μm，宽30μm～40μm，自下而上互相堆垒，无胞核及胞浆内结构，细胞浆内含大量直径为8nm～10nm的角蛋白丝，截面呈圆形，不染色，彼此平行排列，走向与表皮平行，浸埋在电子致密的丝聚合蛋白中，形成典型的角蛋白模式。丝聚合蛋白富含组氨酸，它生成的二硫键有稳定角蛋白丝以及丝聚合蛋白复合物的作用，而后者正是角质层细胞中的主要成份。随着角质层细胞的角化，在紧挨细胞浆膜的外周胞浆中可形成一条约12nm厚的电子致密均质边缘带，又名角质层包膜或细胞套膜（cellenvelope），为细胞的一层硬壳，角蛋白细丝附着其上。下层角质层细胞浆膜在套膜外被保存下来；中层角质层细胞浆膜断续并脱落，实际上套膜起着细胞膜的作用；上层套膜伴随角质层细胞变性和脱落而消失。（二）树枝状细胞1．黑素细胞位于基底层细胞之间，其胞浆电子密度低而易于发现，放大5000倍以上即可发现黑素小体（melanosome）。黑素细胞胞核常不规则，胞浆内无张力细丝，有发达的粗面内质网、线粒体及高尔基复合体，各期黑素小体主要位于细胞上部的周边（图2-4）。黑素细胞与角质形成细胞之间无桥粒结构，其周围的角质形成细胞间可见较多含黑素小体的树枝状横断面，基底面下可见完整的BMZ延续（图2-5）。图2-4黑素细胞超微结构电镜照片（×7000N：细胞核，K：角质形成细胞）图2-5黑素小体超微结构电镜照片（×9290，示各期黑素小体形态）2．朗格汉斯细胞放大2000倍左右时，朗格汉斯细胞胞浆中无角蛋白丝而显透明，故较易发现，主要位于表皮中上部的棘层细胞之间；电镜下朗格汉斯细胞不含角蛋白丝及黑素小体，无桥粒结构，细胞代谢活跃，胞核呈分叶状或弯曲，胞浆中线粒体、高尔基复合体和内质网较多，有溶酶体（图2-6）；放大20000倍以上可见特殊的亚细胞器即朗格汉斯细胞颗粒或Birbeck颗粒，长约150nm～300nm，位于高尔基体附近，呈棒状，中央有规律的致密条纹，一端鼓成半球形泡状如网球拍。目前认为Birbeck颗粒是细胞吞噬外来抗原时胞浆膜内陷形成，是一种消化细胞外物质的吞噬体或抗原贮存形式。图2-6朗格汉斯细胞超微结构电镜照片（×15000插图：Birbeck颗粒）表皮中还可见少数具有朗格汉斯细胞结构特点的细胞，但缺少特征性的Birbeck颗粒，曾称为未定类细胞（indeterminatecell）。但近年免疫细胞化学研究发现其具有与朗格汉斯细胞相同的表面标记，因此其可能是朗格汉斯细胞尚未吞噬抗原时的一种特殊形态。3．Merkel细胞圆形或长圆形，位于表皮基底层细胞之间，大小与附近角质形成细胞相近，常贴附于基膜，且长轴与基膜平行，细胞顶部有数个较粗短的突起并可延伸到角质形成细胞之间（图2-7）。胞核呈圆形，常有深凹陷或呈分叶状，有时可见小杆状体，后者由平行丝组成，长1nm，粗0.3nm，周围由无染色质的区域围绕。胞浆基质电子密度低，细胞器丰富，中间丝常较多但不聚集成束，含有许多神经内分泌颗粒，大小约为80nm～130nm，有膜包裹，内有致密核心，这些分泌颗粒多聚集在细胞与神经末梢接触的一侧，也可成群位于突起中。细胞与神经末梢相接触的部位可形成典型的化学性突触结构。Merkel细胞与相邻的角质形成细胞间有桥粒连接，神经末梢与细胞之间有非桥粒型的连接。图2-7Merkel细胞超微结构电镜照片（×10000插图：神经内分泌颗粒）二、真－表皮连接的超微结构真－表皮连接由表皮基底层与真皮共同构成，具有高度特化的结构和功能。以往将真－表皮连接的透明板（laminalucida）、致密板（laminadensa）及致密板下带（sublaminadensazone）三部分合称BMZ，电镜下所见的真－表皮连接不同于PAS染色所见的BMZ，分为下述四部分（图2-8、9）。图2-8真－表皮连接超微结构电镜照片（×70000）图2-9真－表皮连接超微结构模式图1．基底层细胞的基底浆膜及半桥粒基底层包括基底层细胞、黑素细胞和Merkel细胞等；半桥粒为位于基底层细胞基底浆膜内及外侧的间断性致密斑，内侧部分为高密度的附着斑，基底层细胞的角蛋白张力丝附着于其上，细胞浆膜外侧部分称为亚基底致密斑（subbasaldenseplague），两侧致密斑与中央基底层细胞浆膜呈夹心饼样构成半桥粒。半桥粒数目无年龄、性别和部位差异。致密斑中含大疱性类天疱疮抗原（230kD的PBAG1存在于基底层细胞浆膜内侧的致密斑、180kD的PBAG2为穿膜蛋白）、整合素（integrin）等特殊蛋白。2．透明板位于半桥粒及基底层细胞基底膜之下，电子密度低而显透明，宽约20nm～40nm，其内有锚丝（anchoringfilaments）穿过并附着于其下的致密板，后者的主要成分是板层素（laminin）及其异构体kalinin、k-laminin、epiligrin，已知的重要成分还有将板层素与IV型胶原结合的联结蛋白（nidogon），胎儿基底膜中还可见纤维连接素（fibronectin）。Kalinin由基底层细胞合成，其基因缺陷或产生自身抗体时，出现交界性大疱性表皮松解症及瘢痕性类天疱疮。3．致密板位于透明板之下，电子密度高，宽约30nm～60nm，主要成分是IV型胶原，后者通过分子间联系形成连续三维网格。透明板的锚丝及致密板下的锚原纤维（anchoringfibrils）均附着于致密板，锚原纤维的另一端附于真皮乳头层中不规则的电子致密物锚斑（anchoringplagues）上，再反折将两个末端附于致密板。4．致密板下带主要由锚原纤维及真皮微原纤维束构成。锚原纤维粗20nm～60nm，有周期性横纹，在附着于致密板及锚斑处呈扇状散开，真皮胶原纤维穿于锚原纤维反折的环状结构中，从而使致密板与真皮乳头紧密连接在一起，其数目存在较大的个体和部位差异，其主要成分是VII型胶原，由角质形成细胞和纤维母细胞合成。致密板下带中真皮微原纤维束一端与致密板相连，另一端向下伸到乳头层深部，这种微原纤维束为平行集合的管状原纤维，与弹性纤维的微原纤维相似，用银染色方法可将其染成黑色，致密板下带的其他已知成分还有linkin（位于致密板下并穿入致密板中）及与硬弹力蛋白有关的fibrillin。上述四层不同结构有机结合在一起，形成完美的真－表皮连接，其结构高度复杂，其中任何一个环节异常均可导致真－表皮之间的分离，此即各种复杂大疱病的病理基础。三、真皮的超微结构（一）纤维成份1．胶原纤维透射电镜下，可见真皮内纵横交错的胶原束，由许多粗细不等的原纤维（fibril）平行排列组成，后者直径约为70nm～140nm，多为100nm，横切面呈圆形，纵切面呈带形，有明暗相间的周期性横纹，横纹周期64nm（图2-10）。图2-10真皮网状层胶原超微结构电镜照片（×50000）2．网状纤维也由原纤维组成，同样具有64nm周期性横纹的特点，但直径较小，一般约为40nm～65nm。3．弹力纤维透射电镜下弹力纤维表现为大小不等的块状物，由均质状、无定形物质和微原纤维（microfibril）组成，无定形物质即为弹性蛋白（elastin），而微原纤维呈点状或长短不一的丝状，直径约10nm～12nm，包埋于均质无定型的弹性蛋白内或聚集并包绕于其外周。（二）细胞成份1．成纤维细胞常呈梭形，胞浆内可见各种细胞器，当其功能处于静止状态时，细胞体积较小，而当功能活跃时，细胞体积增大，胞浆内细胞器功能也较活跃。2．肥大细胞可呈圆形、斜方形、梭形或星状，细胞核呈圆形或肾形，位居细胞中央，胞浆内富含大量由单位膜包裹着的特征性圆形颗粒，直径约0.2μm～0.6μm，常呈指纹状或层板状排列（图2-11）。图2-11肥大细胞超微结构电镜照片（×10000）3．浸润细胞的超微结构（1）淋巴细胞：根据功能不同，淋巴细胞的大小、核染色质分布状态以及核形态结构也呈多样性，一般而言，小淋巴细胞具有致密核，异染色质较多，核仁突出，胞浆内多聚核糖体和粗面内质网也较多（图2-12）。图2-12淋巴细胞超微结构电镜照片（×14000）（2）中性粒细胞：直径10μm～12μm，表面有少数微绒毛突起，核分叶，各叶间有异染色质丝相连，胞浆不含或含少量游离核糖体，偶见粗面内质网，高尔基复合体不发达，线粒体较少，糖原颗粒丰富（图2-13）。图2-13中性粒细胞超微结构电镜照片（×8000）（3）嗜酸性粒细胞：直径12μm～17μm，多为两叶，胞浆内细胞器较少，糖原较多，富含嗜酸性颗粒，多为椭圆或圆盘形，直径约0.5μm～1.0μm，内含结晶芯，少数为圆形电子致密的均质颗粒。（4）浆细胞：细胞表面有指状突起，高尔基复合体特别大，中心粒位于其中央，粗面内质网明显，蛋白合成功能较强（图2-14）。图2-14浆细胞超微结构电镜照片（×8000）（5）嗜碱性粒细胞：直径10μm～12μm，核常呈2～3叶，核内异染色质沿核膜下呈粗块状聚集，胞浆内有少量细胞器，含有特异性嗜碱性颗粒，直径约0.15μm～1.2μm，具多层结构，横切面上有呈同心圆形排列的致密点。四、皮肤附属器的超微结构（一）毛发毛发由三层同心圆状排列的结构组成：髓质（medulla）、皮质（cortex）和毛小皮（haircuticle）。髓质由未成熟的角蛋白网组成，网隙中含有大而不规则的空泡和丰富的均质性电子致密物质，细胞疏松分布，细浆中含黑素小体和空泡；皮质由紧密排列的梭形角化细胞组成，其长轴与毛干平行，这些皮质被直径约7nm的角蛋白丝束缠绕，后者埋在富含二硫化物及电子致密的基质中；黑素小体单独或成群存在于细胞内的原纤维间质中。毛母质细胞呈柱状或立方形，胞核大，胞浆中含许多游离核糖体，线粒体较多，粗面内质网稀疏，高尔基复合体小，有少量角蛋白丝，细胞相邻面有桥粒相连。（二）皮脂腺的超微结构外周的增殖细胞胞浆中几乎无脂质，但有大量张力细丝，明显的粗面和滑面内质网、高尔基复合体、糖原颗粒及许多线粒体，细胞间有桥粒相连；随着分化的进行，糖原被消耗，张力细丝移位，细胞浆充满含脂质的空泡，后者来源于高尔基复合体区域及滑面内质网；细胞成熟后，脂质空泡进行性扩大并相互融合，细胞核固缩，胞浆中充满脂滴和溶酶体；最终，细胞明显肿胀，胞膜破裂并释放脂质，细胞核残片及细胞浆中的细胞器随脂质一起进入皮脂腺导管。（三）小汗腺的超微结构小汗腺腺腔面的分泌细胞有两种类型：①透明细胞：含丰富糖原、线粒体及粗、滑面内质网，细胞基底面的质膜形成形状不一的内褶，游离面有许多微绒毛；②暗细胞：含致密颗粒，分泌细胞的腔面有大量绒毛，肌上皮细胞围绕分泌细胞，胞内有明显的高尔基复合体，较多游离核糖体、粗面内质网及粘多糖的分泌颗粒，相邻细胞间有细胞间分泌小管。（四）顶泌腺的超微结构细胞显示典型的分泌上皮特征，即明显的粗面内质网和高尔基复合体、大量核糖体、线粒体和溶酶体，细胞的管腔面见许多分泌颗粒。这些颗粒深浅不一，深色颗粒有界膜包被，彼此融合成直径5μm的大颗粒，含蛋白性物质、脂类、铁蛋白及髓样体；浅色颗粒由线粒体演变而来，可见双层单位膜及嵴样结构。腺腔的游离缘尚可见到绒毛。五、皮肤神经的超微结构1．有髓神经纤维成束轴突可由几个施万细胞包绕，单个施万细胞也可包裹单条或多条轴突。神经的髓鞘实际上是施万细胞的质膜板层结构，施万细胞表面可见纵沟，轴突陷于纵沟之中，两边的质膜相贴形成轴突系膜（mesaxon）。由一个施万细胞的轴突系膜环绕轴突形成板层结构，包绕一段轴突，此段结构称为结间体（internode），施万细胞分段连续包绕轴突，因此结间体是有髓神经的基本结构单位。2．无髓神经纤维通常直径1μm以下的神经纤维都是无髓鞘的。许多施万细胞纵向衔接，包裹轴突，一个施万细胞可包绕多条神经纤维，但不形成髓鞘板层；这些轴突不同程度地包埋在施万细胞表面凹陷形成的纵沟之内。3．神经末梢皮肤有特殊的神经末梢器官，主要包括触觉小体（tactilecorpuscle）、环层小体（lamellarcorpuscle）、Ruffini终末和Krause终球。（1）触觉小体：或称Meissner小体，分布于真皮乳头内，在掌跖、特别是指尖处密度最大，大约每4个乳头中就有一个触觉小体；小体呈椭圆形，平均30μm×80μm大小，表面包以结缔组织被囊，内部有几层扁平排列的施万细胞；数条有髓神经纤维进入被囊前失去髓鞘，进入小体后在有扁平胞突的结缔组织细胞间向上盘曲行进（图2-15）；小体内的无髓纤维中含许多线粒体和约50nm大小的清亮小泡，还可见许多吞饮小泡，纤维可部分内陷至扁平的结缔组织细胞中，扁平的结缔组织细胞内有少量细胞器。主要感受触觉。图2-15Meissner小体超微结构电镜照片（S-100蛋白染色，整个小体及末梢神经呈阳性）（2）环层小体：或称Pacini小体，位于表皮的深层和皮下组织内，在掌跖特别是指（趾）尖处最多；小体呈圆形或卵圆形，直径可达1mm，中心为一条无结构的圆柱体，称内核，外周是几十层结缔组织扁平细胞疏松排列所形成的同心板层的被囊，板层之间充以液体，被囊表面还有一层富于弹性纤维的鞘膜包裹，中央为失去髓鞘的轴突，轴突内含有线粒体和位于轴突下直径约50nm的致密核芯小泡，中央则有细丝和微管，被囊同心板层近中心部有大量紧密连接、环抱轴突终末的片状胞浆板，上有缝隙连接，在轴突终末的轴膜上有含细丝束的轴突棘，突入两侧扁平胞突的裂隙内（图2-16）。主要感受压觉。图2-16Pacini小体超微结构电镜照片（S-100染色N：环层小体中央S-100阳性的无髓神经）（3）Ruffini终末：为真皮、皮下组织内长约1mm～2mm梭形小体，其被囊的结缔组织板层很少，内含充满液体的间隙，并有成束胶原纤维穿行；有髓神经纤维在中段处进入囊后即失去髓鞘，并分支为许多无髓小枝环绕胶原纤维束。可能感受热觉。（4）Krause终球：构造与触觉小体相似，为球形或卵圆形小体，被囊由不规则排列的施万细胞组成。可能感受冷觉。（5）毛囊的刺样终末：失去髓鞘的神经纤维与毛囊上皮的玻璃膜相贴，被两个施万细胞的胞浆呈袖套样包裹，在两者之间的间隙常见轴突膜伸出指样突起并突出套外形成小刺，施万细胞外面还有很细的胶原纤维环绕。（6）Merkel细胞：神经末梢失去髓鞘，与Merkel细胞相连，后者呈圆形或卵圆形，核不规则，细胞伸出指样突起与周围的表皮细胞相嵌并以桥粒连接，胞浆内含有内质网、线粒体等细胞器，在与神经纤维的接触处有许多直径约50nm～100nm的致密核芯小泡，膨大的神经终末被Merkel细胞的胞浆包裹。六、皮肤血管的超微结构真皮深浅层的微血管在亚微水平上有区别，乳头层微血管的直径较一致，约18μm～23μm，仅有1～2层平滑肌细胞或周细胞，多数胶原原纤维呈单体形式弥漫分布于血管壁的边缘；真皮深层微血管直径可达40μm～50μm，有4～5层平滑肌细胞或周细胞，胶原原纤维分布于内皮下层和平滑肌细胞之间，与血管平行。微动脉壁上有弹力蛋白，内皮细胞内外的肌丝束相连，弹力层由弹力纤维相互网状融合并包埋在血管壁上均一的基底膜物质之中；微静脉管壁几乎没有弹力纤维，仅有周细胞，管壁的基底膜物质呈分层状，血管壁的外缘还包绕着一层扁平、似成纤维细胞的帘细胞（veilcells）（图2-17）。真皮乳头内的毛细血管袢具有动脉毛细血管的特征，血管壁上见均一外观的基底膜物质，但缺乏桥孔（bridgedfenestration）；而乳头外降支则具有微静脉的特征，即分层状基底膜；毛细血管袢的内皮细胞具有许多小凹（直径59nm～100nm）和大泡（150nm～280nm），细胞内高尔基复合体明显，细胞表面有微绒毛，许多微绒毛弯曲、内陷包含液体而形成大泡。图2-17小静脉超微结构电镜照片（×1000L：管腔；E：内皮细胞；P：周细胞）（高天文）

第三章皮肤细胞生物学细胞是机体的基本组成单位，对于维持各器官或组织的正常结构和功能起着决定性作用，在病理情况下又可产生各种病变导致组织或器官的形态学变化或功能异常。皮肤主要构成细胞在表皮有角质形成细胞、黑素细胞和朗格汉斯细胞等，在真皮有成纤维细胞、血管内皮细胞和肥大细胞等。本章对上述各种细胞的细胞生物学进行介绍。第一节皮肤主要构成细胞及其生物学功能一、角质形成细胞角质形成细胞起源于外胚层，在机体发育过程中，角质形成细胞逐渐分化并形成表皮和毛囊上皮，属常变细胞，可不断进行自我更新，再生能力极强。角质形成细胞可分为以下3种：①表皮角质形成细胞：占整个表皮细胞的90％以上，由内向外分为基底层、棘细胞层、颗粒层和角质层；②毛囊上皮细胞：组成毛发与毛囊的内外毛根鞘以及毛母质，为最具增殖能力的细胞群，可使毛发不断生长；③甲母细胞：有基底层、棘细胞层和角质层，无颗粒层，细胞间有桥粒和半桥粒，可逐渐分化并形成甲组织。角质形成细胞由基底层分化成熟并最终成为角质层脱落的过程称为表皮更替（epidermalturnover），它是一个渐进的过程，与这一过程相适应，角质形成细胞依增殖分化状态可分为三种：干细胞、短暂增殖细胞和分化细胞。基底层细胞中只有约10％为干细胞，其他均为短暂增殖细胞，这种细胞分裂数次后即停止分裂转而进入分化。一般10个左右基底细胞及其上方各层细胞形成一个“表皮单位”，在该单位中，基底细胞的中心为干细胞，周边为短暂增殖细胞，以上各层均为分化细胞。干细胞有以下特征：①有未分化细胞的生化和结构特征；②增殖潜能巨大，能够维持组织的再生和长期的动态平衡；③正常情况下处于慢循环状态，可保持增殖潜能；④在某些刺激因子作用下可有一过性增殖；⑤常位于增生细胞群的中心区；⑥位置较深，不易受损伤，易获得营养。因此在正常情况下，角质形成细胞的细胞动力学为“干细胞－短暂增殖细胞－终末分化细胞”过程，表皮、毛囊上皮和甲母的新生细胞与角质层脱落细胞相适应，以维持相应组织结构和功能的稳定。正常表皮角质形成细胞的的动力学参数为：有丝分裂指数7％，S期时间约8.3小时，M期时间约1.2小时，细胞周期时间约209小时，更替时间约326小时。角质形成细胞的主要功能为合成皮肤角蛋白，后者为中间丝家族中的一组异质性蛋白，目前至少已鉴定出30多种（表3-1），其中表皮中约20种，为软（拟）角蛋白，毛发中约10种，为硬（优）角蛋白。此外，在角蛋白终末分化阶段还有一系列分化标志蛋白如套膜蛋白（involucrin）、兜甲蛋白（loricrin）、丝聚合蛋白（filaggrin）等，后两种蛋白是颗粒层透明角质颗粒的主要构成分子。在角质层主要分化结构的代表为角质细胞套膜，它在细胞膜内侧形成，由交织成网的蛋白组成，角质层的最外层细胞已无浆膜，而由致密的角质细胞套膜取代，至此角质形成细胞完成了它最终的分化过程。作为机体最外层器官，表皮常会受到外界环境的刺激如外伤、紫外线、化学物质和感染等，角质形成细胞受到刺激后可出现非正常增殖和分化，可为一过性，也可为持续性，前者多为生理反应，而后者则多属病态，如各种增生性皮肤病、皮肤肿瘤等。表3-1角蛋白分类及表达I型分子量（kD）II型分子量（kD）表达组织（酸性）（中性－碱性）K1056.5K1、K265～67棘层以上角质形成细胞，是表皮分化成熟标志K1255K364角膜分化标志K1351K459食管分化标志K14、K1550，50K558复层鳞状上皮基底层表达K1648K656角质形成细胞过度增殖时表达，也可见于掌跖K1746K754表达于单、复层上皮K1845K852表达于单层上皮K1940K852表达于单层上皮K2046K852表达于肠上皮角质形成细胞除了产生角蛋白和保护功能外，还参与皮肤各种炎症和（或）免疫过程，是皮肤免疫系统（SIS）的重要组成细胞，除具有抗原递呈作用外，还可产生各种细胞因子、生长因子、粘附分子以及多种炎症介质，在银屑病、湿疹、特应性皮炎等皮肤病中表现尤为明显。二、黑素细胞黑素细胞起源于神经嵴，为一种树枝状细胞，位于表皮基底细胞层和皮肤毛囊外毛根鞘，具有酪氨酸酶活性，含有特征性的黑素小体，银染色、多巴染色和S-100蛋白染色呈阳性；除皮肤外，黑素细胞还存在于粘膜、脉络膜、软脑膜、周围神经等组织；不同性别和种族人群黑素细胞数量无差异。在人类表皮中，一个黑素细胞约与周围36个角质形成细胞相连并向它们提供黑素，形成一个“表皮黑素单位”。黑素体在形成阶段可分四期：第一期仅为空泡，内有酪氨酸酶存在；第二期具有特征性的节段性细丝；第三期黑素体结构模糊，有黑素沉着；第四期为均匀一致的黑素颗粒，可见于许多树突上，后者可延伸到表皮细胞之间，在黑素转运中起主要作用。黑素细胞主要功能为产生黑素，黑素是引起皮肤颜色改变的主要因素，已知有三种不同黑素，即真黑素（eumelanin）、褐黑素（phaeomelanin）和神经黑素（neuromelanin）。通常所说的黑素即为真黑素，为一种分子结构明确的高分子量聚合物，含有多个吲哚核，又称吲哚黑素，由酪氨酸、多巴、多巴胺和酪胺等物质合成，呈褐色或黑色；褐黑素为一种红黄色含硫黑素，是真黑素合成的中间产物；神经黑素是一种棕色黑素，存在于中枢神经系统轴突中。黑素形成的生物学过程详见图3-1。图图3-1黑素生物合成途径及酶调控位点黑素细胞在生长和产生黑素过程中可受其他细胞调节，角质形成细胞产生的碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）和内皮素1（ET-1）等可刺激黑素细胞的增殖及黑素合成，在黑素细胞的纯培养中可取代12－0－十四酰佛泊醇13－乙酸酯（TPA）的促分裂作用；促黑素细胞激素（MSH）可促进黑素细胞的树突生长；促肾上腺皮质激素（ACTH）具有刺激黑素细胞增殖和黑素合成的作用，在生理状态下，ACTH对黑素系统影响可能比α-MSH重要；雌激素对黑素合成也有一定的刺激作用；紫外线能激活黑素细胞，表现为单位面积黑素细胞增多，黑素体生成旺盛、移动加快，其中波长为290nm～380nm的紫外线激活酪氨酸酶活性的能力最强，个体肤色深浅不一的原因之一即为酪氨酸酶活性的差异，该差异可使生成的黑素在量与质上出现差异；此外，黑素细胞活性尚包括黑素体从黑素细胞向邻近角质形成细胞移行的过程，炎症后色素脱失就是由于表皮细胞受损后，黑素体不能通过表皮通畅排泄，而致黑素体阻滞，继发黑素细胞功能减退之故。与黑素细胞相关的皮肤病有各种色素痣、恶性黑素瘤、白化病、斑驳病、白癜风和晕痣等。三、朗格汉斯细胞朗格汉斯细胞可见于表皮和中胚层组织如真皮、胸腺髓质和淋巴结皮质，属于单核－吞噬细胞系统，表达CD1a抗原，其主要功能为递呈抗原。在未摄取抗原前处于不活化状态，外源抗原（如异体蛋白、半抗原物质、致病微生物等）进入表皮后被朗格汉斯细胞摄取和加工，朗格汉斯细胞随即被活化，开始从表皮迁移至局部引流淋巴结；在淋巴结的T细胞区，朗格汉斯细胞将已经处理的抗原多肽递呈给T细胞并使其激活。在此抗原递呈过程中，朗格汉斯细胞经历了快速而彻底的发育成熟过程。皮肤经常是过敏反应的靶器官，朗格汉斯细胞在接触性超敏反应的诱导期即初期反应中起着重要作用，其表面存在IgE分子，且具有很强的刺激T细胞激活能力。在一些病理情况下，朗格汉斯细胞可发生明显变化，如在接触性皮炎和特应性皮炎中，朗格汉斯细胞数量可增加，而在基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤的瘤体部位以及附近皮肤中，朗格汉斯细胞数量有明显下降，胞浆树突变短，抗原递呈功能也明显减弱。朗格汉斯细胞还可促进宿主对移植物的排斥反应和在移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHD）中发挥重要作用。四、成纤维细胞皮肤成纤维细胞（fibroblasts）呈梭形，主要存在于真皮，其基本生物学功能为合成胶原、弹性蛋白、纤维粘连蛋白、板层素、糖胺聚糖等细胞外基质，后者可支持表皮及其他真皮内结构，保持皮肤柔韧性和弹性并防护机械性损伤。正常情况下真皮中成纤维细胞数目较少，而在皮肤创伤修复等生理过程或纤维增生性疾病中，可见大量成纤维细胞增生（胶原和弹性蛋白的生物合成详见第五节有关内容）。五、血管内皮细胞血管内皮细胞（endothelialcell）为衬贴在心血管内皮腔面的单层扁平细胞，大小较一致，为多边形，细胞及其长轴沿血管长轴排列，其细胞器不太发达。内皮细胞更新较慢，细胞很少发生分裂，内皮损伤或丧失时，内皮细胞可能经成纤维细胞、平滑肌细胞、邻近的内皮细胞等再生。其一般特性有选择性通透性、抗血栓性、参与血管紧张性调节和毛细血管形成及产生细胞粘附分子等。血管内皮细胞通过控制血液中可溶性物质、各种血浆大分子、血细胞成分进入周围组织，起选择性通透屏障作用，当内皮细胞受到炎症因子刺激后，毛细血管和小静脉的内皮细胞收缩，其间隙扩张，使血浆中的高分子物质渗透至血管外，结果引起组织水肿；血管内皮细胞还可通过抗血栓形成、纤溶、抑制血小板聚集来维持血液的流体状态；血管内皮细胞产生的一系列活性因子参与调节血管平滑肌张力，舒张因子有前列腺环素（PGI2）、一氧化氮，收缩因子有ET，其中ET-1是迄今为止发现的最强的血管收缩剂。血管发生（angiogenesis）是指从已经存在的微血管床上形成新的毛细血管。血管发生是一个复杂的过程，首先在血管生长因子的作用下，内皮细胞激活产生蛋白酶，在局部分解基底膜和细胞外基质，内皮细胞迁移增生，血管出芽延伸，然后形成中空的管样结构并相互吻合，形成毛细血管网，同时合成新的基底膜和外膜细胞。血管发生是内皮细胞在各种血管发生刺激因子（包括多种生长因子、细胞外基质、细胞间相互作用等）作用下完成的一个高度精细的过程。在组织进行创伤修复、炎症和（或）免疫反应中，血管内皮细胞都发挥着重要作用，一方面可刺激血管形成，另一方面可表达一系列表面活性分子（特别是粘附分子和趋化分子）吸引各种炎症白细胞到达局部。六、肥大细胞肥大细胞（mastcell）普遍存在于结缔组织中，呈圆形或梭形，直径5μm～15μm，主要分布在真皮血管、毛囊、神经和皮脂腺周围。细胞表面表达IgE受体，主要为高亲和性IgE受体FcεRI，该受体为IgE依赖性超敏反应所必须，此外肥大细胞表达还有补体受体和细胞因子受体等多种受体。肥大细胞的激活途径主要有免疫性激活和非免疫性激活两种，前者为IgE分子与多价抗原结合后通过其Fc段与细胞膜上受体FcεR结合激活肥大细胞，后者为由某些物质如P物质（SP）、细菌产物、某些物理性刺激和药物等所致。肥大细胞被激活后，主要生物学反应为释放各种炎症介质如组胺、前列腺素（PG）、白三烯（LT）、血小板活化因子和嗜酸性细胞趋化因子等，其中急性相介质主要为组胺，组胺受体主要有H1和H2受体两种，H1受体介导的作用有增加微血管通透性、支气管和小肠平滑肌收缩、诱导肺血管收缩、增强中性粒细胞和嗜酸性细胞的运动和增加细胞内cGMP水平，H2介导的作用有增加微静脉通透性、增加胃酸分泌、增加气道分泌、增加cAMP水平、抑制淋巴细胞毒性作用和增加心率和心肌收缩力，人体皮肤血管两种组胺受体均存在。花生四烯酸及其代谢产物PG和LT也是肥大细胞的重要介质，其中LTC4，LTD4和LTE4是慢反应物质的活性成份，具有血管扩张、平滑肌痉挛等作用。肥大细胞及其产生的变态反应与某些临床疾病（如荨麻疹和皮炎湿疹性皮肤病）的发病有密切关系。第二节细胞间连接及其细胞间粘附分子细胞连接是由相邻细胞的细胞膜、膜下细胞质和细胞间隙共同组成，主要有三种形式：①紧密连接：主要为上皮细胞之间的连接，使细胞间隙封闭；②锚着连接：为一个细胞的骨架系统与另一个细胞的骨架的连接，或为细胞与基质之间的连接方式，角质形成细胞的中间丝结构桥粒和半桥粒连接即属于这种连接；③信号连接：包括间隙连接和化学突触。细胞的正常连接对于维持组织或器官的正常功能具有重要作用，如天疱疮和类天疱疮就是由于机体产生针对桥粒和半桥粒成分的自身抗体从而破坏了角质形成细胞之间的正常连接而致病。除了细胞与细胞之间连接外，细胞与基质之间也存在特定的连接方式，介导这些连接的一组特殊分子称为细胞间粘附分子（CAMs），CAMs不仅在细胞连接方面发挥作用，而且也作用于细胞生长和分化、创伤修复、正常组织结构的维持、免疫应答等生物学过程和炎症、肿瘤发生和转移等病理过程中。目前已经发现50多种CAMs，根据其结构可分为7类：①整合素家族：是一类有α、β亚单位组成的异二聚体跨膜蛋白，目前已经发现了20多种，属于此类的有白细胞功能相关抗原1、血小板和血管内皮细胞的粘附分子等，整合素在表皮细胞之间、表皮细胞与真皮之间的粘连发挥重要作用；②免疫球蛋白超家族：因与免疫球蛋白很大同源性而得名，主要包括CAMs、CD2、T细胞受体和癌胚抗原等；③选择素家族：为单链蛋白，主要接到白细胞与内皮细胞之间的粘附，包括E－选择素（白细胞内皮细胞粘附分子）、L－选择素（淋巴细胞归巢受体）、P－选择素（颗粒外膜分子）；④钙粘素：为钙依赖细胞粘附分子，有E－钙粘素、N－钙粘素和P－钙粘素等三个亚型，其中E－钙粘素参与桥粒核心蛋白及桥粒糖蛋白的组成，是角质形成细胞的带状连接和桥粒连接的主要参与分子；⑤软骨连接蛋白；⑥涎粘素；⑦其他类型粘附分子。第三节细胞增生、凋亡与肿瘤转化正常情况下，皮肤各种细胞都按各自的方式和速度生长、分化、衰老死亡；但在异常状态下，细胞会发生过度增生、凋亡或肿瘤转化等病理过程。一、细胞增生细胞增生（proliferation）为细胞的生长速度超过正常，可以为短暂性，也可以为持续性，前者往往为生理性（如创伤愈合过程），后者往往为病理性（如各种增生性疾病）。各种生长因子、原癌基因以及许多小分子物质对细胞增殖都有调节作用，如参与角质形成细胞增生的有表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、BFGF等；参与成纤维细胞增生的因子有TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）等；参与黑素细胞生长的有ET-1、BFGF等；参与血管内皮细胞增生的有血管内皮细胞生长因子、BFGF、PDGF等；有些感染因子如EB病毒感染可导致淋巴细胞增生。银屑病为典型的表皮增生性疾病，瘢痕疙瘩为典型的成纤维细胞增生性疾病。二、凋亡凋亡（apoptosis）即细胞程序性死亡，是指部分细胞在生理或病理情况下的细胞死亡方式，与细胞坏死存在本质上的区别（表3-2）。生理情况下角质形成细胞以终末分化形式完成凋亡，组织病理中所见的“胶样小体”、“谷粒”和“原体”等角化不良细胞均被认为是凋亡细胞。表3-2细胞凋亡和坏死的区别细胞坏死细胞凋亡受累方式成群，灶状散在，单个发生方式被动，意外主动，有调控死亡形式崩解出泡（出芽）细胞体积早期肿胀早期即缩小细胞膜溶解不溶解线粒体破坏完整溶酶体破坏，酶释放完整，酶不释放核形态固缩沿核膜凝缩成块ATP消耗－＋合成RNA／蛋白－＋DNA裂解无规律有规律，190bp基因调控－＋免疫因素补体溶解CTL，NK，K，抗体介导，细胞介导引起炎症反应＋－存在状态病理情况下生理性或病理性凋亡的调节相当复杂，许多理化因素、细胞因子和癌基因均参与此过程。紫外线、X线、砷剂为常见促凋亡因素；细胞因子中可促进细胞凋亡的有肿瘤坏死因子（TNF）、TGF、EGF和干扰素（IFN）等，而可抑制细胞凋亡的有神经生长因子（NGF）、粒细胞克隆刺激因子（G-CSF）和粒－巨细胞克隆刺激因子（GM-CSF）等；c-myc、bcl-2和p53等癌基因和抑癌基因对凋亡有重要调节作用，其中bcl-2是一种抗凋亡基因，野生型p53基因产物可引起细胞分化和凋亡，它的突变则往往引起细胞增生或癌变；Fas基因产物是一种与TNF受体结构相似的膜蛋白，与相应抗体结合后可致细胞凋亡。凋亡在生理情况下对维持组织和细胞的稳定和平衡有重要意义，胚胎时期的自身反应淋巴细胞的清除、指趾形成时软骨细胞的清除等都与细胞凋亡有关。病理情况下，细胞凋亡现象十分多见，日晒伤、假性斑秃、扁平苔藓、淀粉样变和银屑病等多种皮肤病中都存在角质形成细胞的凋亡现象。三、肿瘤转化肿瘤转化（carcinogenesis）是指正常细胞转变为肿瘤细胞的过程，往往是在一些诱变因素作用下发生的，如紫外线、X线、砷剂、病毒以及外用药物如氮芥等。波长为280nm～320nm的中波紫外线（UVB）具有致癌活性，长波紫外线（UVA）单纯照射时并不致癌，但和光敏物质共同使用时即可致癌，由UV引起的皮肤癌变有日光性角化、基底细胞癌、着色性干皮病癌变、恶性黑素瘤等；与人类乳头瘤病毒16、18型等亚型感染有关的皮肤肿瘤如鲍温样丘疹病、阴茎癌等，而作为一种典型的癌前期病变，疣状表皮发育不良皮损中也可检出多种人类乳头瘤病毒。肿瘤转化与癌基因（oncogene）的异常表达有密切关系，到目前为止，已发现100多种癌基因，表3-3列出了与角质形成细胞相关的常见癌基因。癌基因需表达为相应蛋白才能发挥作用，生理状态下癌基因不表达或有极少表达，但某些致癌因素可使癌基因异常表达或发生突变，有的为“功能获得”，有的则为“功能丧失”，后者主要指抑癌基因如p53和p16的变化。紫外线致角质形成细胞癌变以诱导p53基因的CC-TT双嘧啶突变和N-ras基因突变较常见；而化学致癌物则主要引起H-ras和K-ras的突变。p53基因在角质形成细胞来源的表皮肿瘤中突变率很高，基底细胞癌达92％，鳞状细胞癌达80％，日光性角化达74％。表3-3常见癌基因分类名称致癌机制癌蛋白特性及定位生长因子C-sis表达PDGF链，细胞浆int-2表达FGF相关受体／非受体C-src表达TPK，细胞膜内侧蛋白激酶C-raf-1表达TPK，细胞浆C-erbB-1过表达GF受体，细胞膜表面C-erbB-1过表达TPK，细胞膜表面G蛋白H-ras点突变GTP酶，细胞膜内侧N-ras点突变GTP酶，细胞膜内侧K-ras点突变GTP酶，细胞膜内侧转录因子C-fos表达DNA结合蛋白，核内C-jun表达DNA结合蛋白，核内p53缺失／点突变DNA／蛋白结合，细胞核／浆rb缺失／点突变DNA／蛋白结合，细胞核／浆C-myc过表达DNA结合，核内C-rel表达DNA结合，核内Bcl-3缺失DNA结合，核内N-myc过表达DNA结合，核内凋亡抑制物bcl-2过表达膜连接蛋白，核内／细胞器膜正常细胞在致癌因素刺激下转变为癌细胞是一个渐变过程，包括转化启动过程和肿瘤促进过程，至少需要2个以上癌基因活化分别启动上述2个过程才可使正常细胞发生癌变，例如单用V-ras或V-fos转染鼠角质形成细