2022光子外放射技术在肝细胞癌局部治疗中的作用(全文)

2022光子外放射技术在肝细胞癌局部治疗中的作用（全文）放射治疗（简称放疗）是利用放射线对肿瘤细胞的DNA进行破坏，达到治疗恶性肿瘤的目的。它是恶性肿瘤三大治疗手段之一，即手术、放疗和药物治疗。放疗分为外放疗和内放疗，外放疗则是利用射线的穿透作用，从体外射入体内的肿瘤组织。外放疗分为光子和粒子线两种模式的治疗，《国际肝病》特邀复旦大学附属中山医院放疗科曾昭冲教授介绍光子的外放疗在肝细胞癌局部治疗中的作用。一、小肝癌或早期肝癌：立体定向放疗2010年以来，小肝癌立体定向放疗的报道不断增多。不同病期的小肝癌（包括复发或残存），其3年生存率54%～70%，对于早期肝癌患者（首诊首治），其5年生存率达到70%～80%，和外科手术切除相似。目前已经有多项多中心回顾性临床研究报道了这方面的内容。由亚太原发性肝癌专家委员会（APPLE）肝癌放疗协作组联合研究的课题“亚洲地区肝细胞癌立体定向放疗与射频消融比较”，收集了亚洲7家大型医院2064例肝细胞癌，其中1568例患者接受射频消融，496例患者接受立体定向放疗，采用倾向性评分匹配法（PSM），筛选出313对进行比较。结果显示立体定向放疗较射频消融的肿瘤局部控制率更好，3年局部复发率分别为21%和28%（P＜0.001）。分层分析显示肿瘤最大径＞3cm、肿瘤位于膈肌下方、介入栓塞后复发者，接受立体定向放疗局部控制率更佳。目前认为，立体定向放疗最佳适应证是小于5cm的小肝癌。对于邻近消化道的肿瘤病灶，进行立体定向放疗，存在肠穿孔、出血、溃疡等风险，对这些患者实施该技术须谨慎。二、大肝癌：巩固肝内肿瘤的介入治疗效果或转化为可手术切除对局限于肝内不能手术切除的肝细胞癌，首选肝动脉栓塞化疗（TACE，介入），但是介入栓塞很难达到肿瘤完全缺血坏死。20世纪90年代，三维适形放疗普及，放疗科医生可以根据CT上肿瘤的位置，设计针对肝内肿瘤的局部放疗。临床放射生物学理论认为，介入治疗使肝内肿瘤部分缺血缩小，降低了肿瘤负荷，使同样的放疗剂量可以达到更高的肿瘤控制率。Huo和Eslick收集25项临床研究进行Meta分析，共纳入2577例不能手术切除的肝细胞癌，比较单纯介入与介入结合放疗的临床治疗效果。结果显示，接受介入结合放疗的患者，其长期生存期获益更大，2、3、4、5年的合并优势比（pooledoddsratios）分别是1.55、1.91、3.01、3.98。该研究结论是对于中晚期肝细胞癌，相比于单纯介入治疗，介入联合外放疗可以明显提高总体生存率，尤其是长期生存率。三、合并门静脉和（或）下腔静脉癌栓接受外放疗：围手术期放疗或姑息放疗1、术前新辅助放疗临床研究结果显示，肝细胞癌患者伴有门静脉和（或）下腔静脉癌栓，其肝内原发灶和癌栓对放疗都比较敏感，但是，由于正常肝脏对放射的耐受量低，放疗往往未能达到根治目的。此外，门静脉癌栓常混有血栓，癌栓受到照射即使完全坏死，血栓尚存于静脉内，门静脉仍然受阻，影响肝脏的血液供应。2019年，我国东方肝胆外科医院程树群教授领衔的团队在JournalofClinicalOncology杂志发表了一项多中心随机对照研究，研究中可切除的伴门脉癌栓的肝细胞癌患者被随机分为术前新辅助放疗组（82例）和单纯手术切除组（82例）两组，术前放疗剂量为肿瘤及门脉癌栓18Gy/6Fx，放疗后4周左右手术。结果发现：1、2年总体生存率方面，术前新辅助放疗组分别为75.2%和27.4%，单纯手术组分别为43.1%和9.4%，接受新辅助放疗的患者生存率显著提高（P＜0.001）。2、术后辅助放疗东方肝胆外科医院2019年报道，52例肝细胞癌伴门静脉癌栓患者随机分为手术组（对照组）和术后辅助放疗组（各26例）。放疗组的放射野范围包括门静脉主干、肿瘤所在的门静脉分支以及肝内原发肿瘤的切缘，放疗剂量为预防剂量。结果显示术后辅助放疗组和对照组的1、2、3年生存期分别为76.9%比26.9%，19.2%比11.5%，11.5%比0%（P=0.005）。术后辅助放疗明显优于不放疗的对照组。3、放疗与靶免药物NRG-RTOG1112试验是一项随机、前瞻、多中心的临床研究。比较了单独索拉非尼和在索拉非尼的基础上加入立体定向放疗（SBRT），对晚期肝细胞癌患者生存的改善情况。研究自2013年至2021年于全美23家中心入组177位患者，BCLCC期占82%（74%为肉眼可见的血管癌栓）。服用索拉非尼的有92例，服用索拉非尼结合SBRT的有85例。中位生存期，索拉非尼组为12.3个月，索拉非尼+SBRT组为15.8个月，两组差异有统计学意义（P=0.042）。两组的≥3级不良事件无差别，为42%比48%（P=0.52）。作者的结论是索拉非尼+SBRT较单纯的索拉非尼可改善生存情况，且毒副作用无增加。4、与介入联合2018年，JAMAOncology杂志发表的一项来自韩国Asan医院Yoon及其团队开展的随机前瞻、多中心临床研究结果。该研究随机入组90例影像学检查可见的门静脉癌栓：一组给予介入结合外放疗，介入处理肝内病灶、放疗处理癌栓及邻近2cm肝内病灶，放疗剂量为45Gy，2.5~3Gy/Fx；另一组给予口服索拉非尼，一天两次，每次400mg。每组各45例。结果显示，介入结合外放疗组的中位生存期12.8个月，索拉非尼组的中位生存期为10.0个月，两组差异有统计学意义（P=0.04）。作者的结论是癌栓患者接受介入结合局部放疗，其疗效较单纯索拉非尼治疗的效果好。5、图像引导下的调强放疗肝细胞癌患者伴门静脉癌栓，往往需要同时考虑肝内原发灶和门静脉癌栓病灶的治疗，癌栓患者肝内病灶往往是多发，如果用三维适形放疗，不规则病灶或多发病灶的放疗剂量难以达到均匀分布。如果有图像引导下的调强放疗，不仅提高放疗的精确性，还改善了肿瘤及肝脏的剂量分布。复旦大学附属中山医院于2016报道了118例肝细胞癌伴门静脉或下腔静脉癌栓患者的回顾性资料。54例接受TOMO-IGRT（基于TOMO的图像引导下放疗），64例接受三维适形放疗，两组患者的临床基线指标无明显差别。TOMO-IGRT组采用低分割放疗，平均放疗次数19.4次，等效生物剂量（BED10）为72.3Gy；三维适形放疗组患者采用常规分割放疗，平均放疗次数25.5次，BED1061.5Gy。两组放疗剂量有显著差别（P＜0.001），两组患者全肝平均剂量无显著差别。放疗结果显示，TOMO-IGRT显著延长癌栓患者的总体生存期，从10.5个月提高到15.5个月（P=0.005）。四、外放疗成为肝外转移灶的优势治疗手段，图像引导下的放疗提高肝外转移的生存期有了前瞻性或回顾性证据1、图像引导下的放疗可以提高肝癌淋巴结转移患者的短期生存期复旦大学附属中山医院回顾性分析了采用不同放疗技术的肝癌伴腹腔淋巴结转移患者，43例接受TOMO-IGRT，42例接受三维适形放疗。TOMO-IGRT组的肿瘤平均放疗剂量56Gy/21Fx，BED1067.2Gy；三维适形放疗组肿瘤平均放疗剂量52Gy/26Fx，BED1063.4Gy。两组1年生存率为69.1%比38.1%（P=0.006），2年生存率为19.3%比14.5%（P=0.066）。2、与历史资料对比，TOMO-IGRT提高了肝细胞癌肺转移的生存期复旦大学附属中山医院总结45例（195个肺转移灶）肝癌肺转移患者接TOMO-IGRT治疗的资料。13个病灶（6.7%）完全缓解，137个病灶（70.3%）部分缓解。中位生存期26.4个月，2年生存率46.7%。其中23例接受TOMO-IGRT结合索拉非尼，中位生存期29.6个月，22例接受单纯TOMO-IGRT，中位生存期23个月（P=0.031）；同时期18例接受单纯索拉非尼治疗，中位生存期25.0个月（P=0.018）。由此可见，TOMO-IGRT对肺转移病灶有剂量学优势，结合靶向药物疗效更好。3、与常规放疗比较，图像引导下放疗缩短了肝癌骨转移的放疗次数，放疗效果相似复旦大学附属中山医院开展一项随机前瞻的临床研究（注册号：ChiCTR-TRC-10000967），比较常规分割放疗与大分割放疗肝癌骨转移的效果。92例接受常规分割放疗，91例接受大分割放疗。两组疼痛缓解率分别为96.7%和91.2%，差异无统计学意义（P=0.116），但TOMO-IGRT时间减半。4、图像引导下的放疗可以提高肝癌肾上腺转移的生存期复旦大学附属中山医院回顾性分析了81例肝癌伴肾上腺转移患者，63例常规放疗的中位生存期14.3个月，18例TOMO-IGRT的中位生存期42个月（P＝0.047）。五、原发性肝癌放疗的多学科团队建设：提高肝癌治疗效果的有效武器随着肿瘤放射治疗技术的进步，放射治疗在肝癌的治疗领域越来越受到重视，在CSCO肝癌诊疗指南中，放射治疗作为I级专家推荐，是肝癌治疗的多学科团队成员，多学科团队包括肝胆外科（普外科）、肿瘤内科、介入治疗科、影像科、放疗科、感染科（肝病科）。其实，这属于医院层面的肝癌诊治的多学科团队。假如确诊肝癌并经医院层面的多学科团队会诊后，患者需要接受放疗，则自然进入了放疗科层面的多学科团队。为此，在肝癌放疗的多学科团队建设中，应该有两支平行管理的团队，