通腑泻肺方对肺系脓毒症患者的临床疗效与作用机制,急诊医学论文

通腑泻肺方对肺系脓毒症患者的临床疗效与作用机制,急诊医学论文脓毒症(Sepsis)是临床常见的危急重症之一,防治脓毒症措施的研究是当前临床亟待解决的重要课题.上海中医药大学附属曙光医院急诊科熊旭东教授通过长期临床观察、总结近当代中医各家对脓毒症病因病机的认识,根据中医藏象学讲中肺与大肠相表里理论,提出以肺肠同治法治疗肺炎脓毒症和脓毒症急性肺损伤,并自拟中药通腑泻肺方应用于临床,获得较好的疗效.本研究拟通过观察通腑泻肺方对肺系脓毒症患者的临床疗效和对NLRP3炎性体、caspase-1、IL-1、IL-18的影响,探寻求索通腑泻肺方治疗肺系脓毒症的作用机制.现报告如下.1资料与方式方法1.1临床资料研究对象选择2020年6月至2020年3月曙光医院急诊科及ICU、感染科住院患者中符合肺系脓毒症、中医辨证符合痰热壅肺证的患者.西医诊断标准参照文献[1]标准.中医证候诊断标准参照国家中医药管理局(中医病证诊断疗效标准〕(2020版).中医病情程度断定标准参照(中药新药临床指导研究原则〕制定[2].纳入标准:年龄18~80岁;肺为原发感染灶;符合脓毒症诊断标准;符合中医辨证属于痰热壅肺证;急性发作病程在3d之内.排除标准:精神病者;急性呼衰需要有创机械通气者;伴有严重肝肾功能损害者;过敏体质或对本药已经知道成分过敏者;妊娠期或哺乳期妇女.剔除和脱落标准:凡不符合纳入标准而被误纳入的病例;符合纳入标准但纳入后未用药的病例;试验期间发生对试验相关药物过敏的病例,应予以剔除;受试者依从性差、发生严重不良事件、发生严重并发症或特殊生理变化不宜继续接受试验,未按规定用药的病例等;剔除和脱落率应10%.共纳入统计病例60例,随机分为治疗组和对照组各30例.治疗组中男性15例,女性15例;平均年龄(72.7011.30)岁;对照组中男性13例,女性17例;平均年龄(76.6017.70)岁.两组病例的主要诊断包括:肺炎、慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD).两组病例的基础疾病包括:冠心病、高血压病、脑梗塞、糖尿病;上述疾病以外的疾病则归入其他疾病中.两组病例在性别、年龄、主要诊断、直接和间接基础疾病、其他疾病等方面差异无统计学意义(P0.05),见表1.1.2治疗方式方法本研究采用随机、双盲、对照的研究方式方法.治疗组在西医常规治疗基础上加用通腑泻肺方免煎颗粒;对照组在西医常规治疗基础上加用安心抚慰剂.服用方式方法:免煎颗粒或安心抚慰剂每次1包,每日2次,辽程为10d.通腑泻肺方中药组成:生大黄粉3g(后下),葶苈子15g,川芎9g,黄芩15g.安心抚慰剂药物组成与通腑泻肺方一样,药物剂量为通腑泻肺方的1/10.由江阴天江药业有限公司制成免煎颗粒.1.3观察指标中医临床证候记分法分为主症(发热、咳嗽、痰量、气短或呼吸困难、腹胀满、大便难),次症(小便黄、口渴欲饮、胸中闷胀、心烦),两种记分方式方法.分轻、中、重、无4级.记分权重:主症0、2、4、6分;次症0、1、2、3分.分别于治疗前、治疗后1d、3d、5d、7d、10d进行评分.分别于治疗前、治疗后10d抽取血样并检测:(1)外周血单个核细胞中NLRP3、ASC的mRNA(RT-PCR法)表达水平的变化;(2)外周血中(ELISA法)Caspase-1水平的变化.1.4疗效标准参照(中药新药临床指导研究原则〕制定的中医证候疗效断定标准[2].临床控制:临床异常感觉和状态、阳性体征消失或基本消失,证候积分减少95%.显效:临床异常感觉和状态、阳性体征显着减轻,但未恢复到急性发作前水平,症候积分减少70%.有效:临床异常感觉和状态、阳性体征有减轻,但程度缺乏显效者,症候积分减少30%.无效:临床异常感觉和状态、阳性体征无改变或加重,异常感觉和状态积分减少30%.NLRP3引物序列如下.扩增长度:160bp.Sense:5GGTGAACAGCCACCTCACTT3.Antisense:5CCGAATGTTACAGCCAGGAT3.Probe:5FAM-CCCAGGGATGAGAGTGTTGTTAMRA3.ASC引物序列如下.扩增长度:128bp.Sense:5ACAAACGTTGAGTGGCTGCT3.Antisense:5CAGGCTGGTGT-GAAACTGAA3.Probe:5FAM-TGACGGATGAGCAGTACCAG-TAMRA3.GAPDH引物序列.扩增长度:128bp.Sense:5CAATGACCCCTTCATTGACC3.Antisense:5GACAAGCTTCCCGTTCTCAG3.Probe:5FAM-AATATGATTCCACCCATGGC-TAMRA3.1.5统计学处理应用EXCEL进行数据管理,SPSS21.0统计软件进行统计分析.研究中符合正态分布的数值变量由(xs)表示,两组之间比拟用独立样本t检验,同组治疗前后比拟用配对t检验.偏态分布由中位数(四分位间距)表示,非参数检验用Wilcoxon秩和检验.P0.05为差异有统计学意义.2结果2.1两组中医证候评分比拟见表2.入组时和第1日,两组评分相当(P0.05);第3日、第5日、第7日和第10日时,两组差异均有高度显着统计学意义(P0.001).2.2两组病情程度分级和临床疗效的比拟见表3~表5.对病情程度分级和临床疗效根据Wilcoxon方式方法,以=0.05的水准进行两组之间差异的比拟.结果显示:以入组时,两组病情程度分级差异无统计学意义;第1日,两组病情程度分级差异有显着统计学意义;第3日、第5日、第7日和第10日时,两组病情程度分级差异均有高度显着统计学意义(P0.05);两组结局疗效差异具有高度显着统计学意义.2.3两组外周血单个核细胞中NLRP3、ASC的mRNA表示出水平比拟见表6.治疗后治疗组、对照组的NLRP3mRNA%和ASCmRNA%水平均比治疗前显着下降;治疗组治疗后的NLRP3mRNA%和ASCmRNA%水平显着低于对照组(P0.001).2.4两组血清Caspase-1、IL-1、IL-18水平的比拟见表7.治疗组治疗后Caspase-1、IL-1、IL-18水平较治疗前显着下降;对照组治疗后IL-18较治疗前显着下降;治疗组治疗后血清Caspase-1水平显着低于对照组(P0.001).2.5不良事件两组病例在治疗期间均未发生严重不良事件.2.6剔除与脱落试验期间治疗组和对照组各有2例患者因依从性差,未根据试验要求服用药物,故属于脱落病例,因其仅服药1~2次,故未纳入疗效统计.无剔除病例.3讨论肺与大肠相表里理论是中医藏象学讲的重要组成部分,历代医家根据这一理论,创立肺病治肠、肠病治肺、肺肠同治等治疗大法应用于临床,获得了良好的疗效.有研究表示清楚,在肺系疾病中痰热壅肺证是最常见的中医临床证型[3],而脓毒症患者也多伴有不同程度的腹胀、大便不通等肠功能障碍的表现.因而采用肺肠同治的策略,应用通腑泻肺化痰法治疗肺系脓毒症痰热壅肺证是符合临床实际的.自拟通腑泻肺方以肺肠同治法治疗肺炎脓毒症和脓毒症急性肺损伤,在临床上获得了较好的疗效.全方以生大黄为君,以其苦寒之性,通腑泻热,釜底抽薪.葶苈子苦降辛散,性寒清热,泻肺中水饮及痰火而平喘;黄芩上行泻肺火,下行泻膀胱之火,清热解毒、宣肺化痰;两药共为臣药.佐以川芎有行气活血、调畅气机之成效.之前的研究显示通腑泻肺方能够降低AECOPD患者白介素8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF-)的水平[4].本研究通过对治疗组和对照组在试验期间不同时间点的患者中医证候变化进行评分,发如今入组时和入组后第1日,两组的中医证候评分并无明显差异,而自第3日起,治疗组的中医证候评分明显低于对照组;同样,在病情程度分级上,入组时两组间并无明显差异,而自入组后第1日起,治疗组的病情程度分级就明显较对照组为轻;最终疗效,治疗组也明显优于对照组.这一结果讲明通腑泻肺方联合西医治疗肺系脓毒症(痰热壅肺证)的疗效要优于单纯西医治疗.本研究发现NLRP3和ASC的mRNA表示出水平在治疗前后具有显着差异,治疗后的NLRP3和ASC的mRNA表示出水平较治疗前明显下降.这一结果讲明NLRP3炎性体水平在脓毒症发病时出现明显升高,提示其在脓毒症的病理机制中具有重要作用.同时,治疗后的治疗组NLRP3、ASC的mRNA表示出水平明显低于对照组.这一结果讲明通腑泻肺方能够使NLRP3、ASC的表示出下调,进而调控NLRP3炎性体的合成.与治疗前相比,治疗后治疗组的血清Caspase-1水平有明显下降,而对照组血清Caspase-1水平在治疗后也有所下降,但幅度不明显;治疗组治疗后的血清Caspase-1水平较之对照组明显下降.这一结果提示通腑泻肺方具有下调Caspase-1水平的作用,这与其对NLRP3、ASC的调控作用是相一致的.两组血清IL-1、IL-18水平在治疗后均较治疗前有所下降,治疗组血清IL-1、IL-18水平的下降幅度具有显着性,对照组血清IL-18水平的下降也具有显着性,IL-1水平的下降则不明显;治疗组与对照组相比,血清IL-18水平在治疗前后均没有显着差异,IL-1水平在治疗前两组间没有差异,而治疗后治疗组的IL-1水平固然较对照组为低,但这种差异仍缺乏显着性.这一结果表示清楚在脓毒症发生初期,IL-1、IL-18等促炎因子的水平明显升高,随着病情的缓解,其水平也随之降低.但通腑泻肺方对IL-1、IL-18的作用则并不明显,其原因可能是由于IL-1、IL-18作为炎性信号通路的下游产物,能够影响其水平的因素较多,而不仅仅受Caspase-1的调控影响所致.同时研究样本量较小可以能使其水平变化还缺乏以显现出差异性,故尚有待进一步研究.本研究发现通腑泻肺方治疗肺系脓毒症(痰热壅肺证)具有较好的疗效.通腑泻肺方具有下调NLRP3、ASC、Caspase-1水平的作用,这可能是其治疗肺系脓毒症(痰热壅肺证)优效作用的机制所在.参考文献[1]中华医学会急诊医学分会危重病专家委员会,中国中西医结合学会急救医学专业委员会.脓毒症的定义、诊断标准、中医证候诊断重点及讲明(草案)[J].中华急