GZPL-28C高速旋转压片机清洗再验证方案

..GZPL-28C高速旋转压片机清洗再验证方案验证编号：验证类型：生效日期：验证方案审批验证方案名称GZPL-28C高速旋转压片机清洗再验证方案文件编号内容程序部门签名日期备注起草审核部门负责人签名日期备注生产部质量部设备部批准验证领导小组组长备注：验证方案会签单有关部门人员已同意本验证方案组织类别签名所在部门职务/职称日期验证领导小组年月日年月日年月日年月日验证小组年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日年月日目录1．验证机构成员及工作职责1．1验证领导小组1．2验证小组2．引言2．1概述2．2验证目的2．3验证范围2．4验证前的确认3.验证内容3．1相关条件的确认3.2验证步骤3．3验证合格标准4．验证过程异常情况及偏差处理5.SOP的修订6．验证总结7．拟定再验证周期8．评价与建议9．验证领导小组审核批准1．验证机构成员及工作职责1.1验证领导小组成员及职责验证领导小组成员职务职责组长副组长组员1.2验证小组成员及职责验证小组成员职务职责组长组员2．引言2．1概述压片机上残留的药粉、清洁剂等在药品生产中会造成污染及交叉污染,其清洁度即清洗效果直接影响产品质量,设备与药品直接接触的部位依次用饮用水、纯化水清洁后用75℅乙醇溶液进行消毒。目前使用本设备的品种为盐酸吡格列酮片。2．2验证目的验证GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序的可行性,评价水溶性成分在整个设备内表面〔或与物料所接触部位的潜在残留量和微生物污染情况,以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险,从而给患者提供安全、纯净、有效的药品。2．3验证范围：GZPL-28C型高速旋转压片机清洁程序的再验证。2.4验证前的确认2．4．1人员资格审查与方案培训的确认固体制剂车间、设备部、QA、QC相关人员的职工健康档案、职工培训确认,并对本验证方案进行培训。2.4．1.1审查项目、审查方法、存放地点审查项目审查方法存放地点人员培训档案检查职工培训记录验证方案的培训记录检查培训记录2．4．1.2将审核结果记录下表：人员资格审查与方案培训审核表〔检查结果用"√"表示部门人员培训档案验证方案的培训记录检查人检查日期固体制剂车间[是][否][是][否]年月日设备部[是][否][是][否]年月日中心化验室[是][否][是][否]年月日质量保证室[是][否][是][否]年月日审核人：审核日期：年月日2．4．2验证所需文件的确认2．4．2.1审查项目、审查方法、接受标准审查项目审查方法接受标准文件的审批检查文件文件经由有资格的人起草、审核和批准文件的执行检查文件文件是否是现行文件2．4．2．2将审核结果记录下表：相关文件的确认表文件名称文件编号审批确认执行确认检查人检查日期高速旋转压片机标准操作及清洁、消毒规程[是][否][是][否]年月日药品生产验证指南-2003版[是][否][是][否]年月日审核人审核日期年月日3．验证内容3．1相关条件的确认固体制剂车间进行生产后,实施本次验证。验证实施前对相关的条件进行检查、确认,并根据检查情况填写下表。类别项目生产确认验证时间年月日年月日年月日清洁验证前生产品种清洁验证前生产批号清洁是否符合操作规程设备完好性确认压片机运转情况结论检查人/日期复核人/日期3．2验证步骤3．2．1标志药物的选择压片机主要品种生产情况产品主要成分〔1000片计活性成分清洗剂目前,该设备只生产盐酸吡格列酮片,因此选择盐酸吡格列酮作为此次清洁验证的标志药物。3．2．2残留量最大限度标准计算依据：按照前一品种最小日剂量的1/1000〔也是下一品种最大日剂量中允许上一品种残存的量对人体不产生药理反应为原则,以盐酸吡格列酮片换产盐酸吡格列酮片进行残留量限度计算。因接触药品的部位表面积是定值,下一品种的批量值应取最小批量,以取得最差情况下的表面残留物限度。3.2.3产品与设备接触内表面积SA<cm2>＝加料桶内表面积+料斗内表面积+冲盘内表面积+强迫加料器内表面积+整套冲模内表面积+出片挡板及出片机构内表面积3.2.4限度计算〔1擦拭样的残留物限度R最大浓度Ld=MTDD×1×1×11000UwDd10×10-6==比较Ld﹥10×10-6此时以10×10-6计算。R=Ld×B/SA=10mg/Kg×107.7Kg/17052cm2=0.063mg/cm2MTDD—盐酸吡格列酮片最小日剂量〔0.015g/日〔以盐酸吡格列酮计B—盐酸吡格列酮片的最小批量〔107.7KgUw—盐酸吡格列酮片的单位制剂质量〔0.107g/片Dd—盐酸吡格列酮片最大日剂量〔3片SA—产品与设备接触内表面积〔〔2棉签残留量最大限度M：棉签残留量最大限度M=R×D×F==D—棉签取样面积〔；F—棉签擦拭回收率〔%备注：QC进行了棉签擦拭回收率〔F的试验,确定棉签擦拭回收率F=63.0%,因设备均为316L不锈钢材质、擦拭方法均未发生改变,本次验证不再进行棉签擦拭回收率的测试。3.2.5验证项目3．2．5．1高速旋转压片机清洁、消毒效果的验证；3．2．5．2高速旋转压片机清洁后最长的保存时限的验证。3．2.6验证地点固体制剂车间压片室〔三十万级洁净区。3.2.7清洁方法按操作规程进行3.2.8清洁记录产品批号压片机运转是否正常清洁日期清洁是否符合操作规程清洁操作人QA检查员是□否□年月日是□否□是□否□年月日是□否□是□否□年月日是□否□3.2.9压片机从生产结束至清洁前的最长时限及清洁、消毒效果的验证生产结束后,拆下下料斗、强迫加料器、上下冲头及中模等,至2小时的时候,依据清洁消毒规程依次用饮用水、纯化水清洁后用75%乙醇溶液进行消毒,然后进行下述各项检查。3.2.9.1清洗后设备表面洁净度检查QA检查员首先检查清洗后的强迫加料器、上下冲及中模等不易清洁部位,要求洁净光亮,无可见的析出物等脏污,然后用纯化水浸润的灭菌棉签4个,分别对料斗内壁、强迫加料器、整套冲模、冲盘进行擦拭,每个棉签擦拭面积为100cm2。QA检查员检查棉球擦拭后的表面,要求棉签表面洁净,无可见的污迹。如果达不到以上要求,操作人员必须继续进行清洗,直到符合要求。棉签擦拭取样示意图：样品编号设备表面洁净度检查结果汇总：产品批号目测法检查到的情况QA检查员检查日期年月日年月日年月日附表1设备表面洁净度检查记录小结：评价人/日期：3.2.9.2清洗后设备表面微生物限度检QA检查员用灭菌棉签分别擦拭料斗内壁、强迫加料器、整套冲模、冲盘〔编号：A、B、C、D擦拭面积各为100cm2,然后将棉签头用灭菌后的剪刀剪下放入盛有10ml0.9%无菌氯化钠溶液的具塞试管中,擦拭方法同"清洗后设备表面洁净度检查",将取样后的样品按《微生物限度检验标准操作规程》中薄膜过滤法过滤,分别将过滤膜贴于营养琼脂平板和玫瑰红钠琼脂平板上,分别置30—35℃和23-28℃恒温培养箱中,细菌培养48h同时取2个营养琼脂平皿,1个平板贴有过滤10—100cfu/ml的金黄色葡萄球菌1ml的薄膜做为该批实验用培养基的阳性对照,1个平板贴有过滤0.9%无菌氯化钠溶液的薄膜做为空白对照。注意：阳性未长菌和阴性长菌整个实验无效。标准：空白对照未长菌,阳性对照全部长菌。设备表面微生物检查结果汇总：产品批号取样日期微生物限度检查结果检验员年月日年月日年月日附表2设备表面微生物限度检验记录小结：评价人/日期：3.2.9.3清洗后设备表面残留量的检测3.2.9.3.1取样原则：取样部位均选择在设备不易清洁的部位,如强迫加料器、上下冲及冲模等。3.2.9.3.2取样方法：〔1QA检查员戴上乳胶手套,用棉签对每个取样点进行擦拭取样,每个棉签擦拭面积为100cm2,具体取样位置见下表。样品编号棉签擦拭部位使用棉签数量取样面积残留物限度标准12注意：将棉签头按在取样表面上,用力使其稍弯曲,平稳而缓慢地擦拭取样表面,在向前蹭动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签,让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动的方向垂直,如下图。棉签擦拭取样示意图：QA检查员用棉签擦拭过程中,仔细检查棉签表面,不得有肉眼可见的脏物等现象,否则认定清洗不合格,应重新清洗后再进行取样。〔2样品溶液的制备:化验室接到样品后,每个样品准备10ml甲醇备用,将每组样品的擦拭后棉签分别放入盛有10ml甲醇溶液的试管中浸泡10分钟,将棉签充分振摇,将棉签上的残留物尽量溶解在甲醇溶液中,过滤,将液体转移至事先已准备好的10ml溶量瓶中。用甲醇稀释至刻度,做为样品溶液;〔3对照溶液的制备：精密称取棉签残留最大限度7.938g盐酸吡格列酮对照品,置10ml容量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,做为对照溶液。3.2.9.3.3残留量限度检查：.3.3.1仪器与试药：仪器：SPD-10Avp高效液相色谱仪〔采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱、BP211D型十万分之一天平。试药：将样品与对照品用高效液相色谱法归一化法进行测试,同时做甲醇的空白溶液。.3.3.3结果判定:样品峰面积小于对照峰面积则所测残留物小于残留限,判定为合格。样品峰面积大于对照峰面积则所测残留物大于残留限,判定为不合格。残留量限度检查结果汇总：产品批号取样日期QA检查员化学残留限度检查结果年月日年月日年月日附表3残留量限度检测记录〔后附图谱小结：评价人/日期：3.2.10已清洁的压片机最长保存时限的在压片机清洁、消毒结束之后48小时、72小时、84小时的时侯,QA检查员分别进行以下取样:用灭菌棉签分别平稳而缓慢地擦拭料斗内壁、强迫加料器、整套冲模、冲盘,擦拭面积各为100cm2,擦拭完毕后将棉签放入盛有10ml无菌生理盐水的已灭菌的具塞玻璃瓶,用于微生物限度检查设备表面微生物限度检查结果汇总：产品批号微生物限度检查结果48小时72小时84小时附表4清洗后设备表面微生物限度检查记录小结：评价人/日期：3.3验证合格标准3.3.1设备清洗后表面光洁,无可见残留物。3.3.2微生物应≤1CFU/25cm2。3.3.3残留物限度检查不得超过。4．验证过程异常情况处理及偏差调查在清洁验证过程中,严格按照批准的验证方案中的SOP、检验方法、可接受标准进行操作和判定。验证名称偏差编号偏差描述：偏差分类：严重；微小验证组长/日期：部门主管/日期：原因调查及处理措施：验证组长/日期：部门主管/日期：QA经理/日期：批准人/日期：备注：5.SOP的修订根据本方案实施过程中所发现的问题,对相应的SOP进行补充和完善,需补充及完善的内容列入下表中。文件编号文件名称修订内容检查人：日期：审核人：日期：6．验证总结根据每一阶段的验证项目及其验证结果,总结本次验证,结论。评价人/日期：7．拟定再验证周期7．1在发生下列情况之一时,须进行再验证7．1．1清洁的方法发生了重大变化〔如改变消毒剂、清洁方法等；7．1．2生产工艺发生了重大变化,会导致引入新的杂质；7．1．3设备发生了变化。7．2正常情况下,再验证周期为三年。8．评价与建议评价人/日期：9．验证领导小组审核批准质量受权人：日期附表1设备表面洁净度检查记录批号编号检查结果设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□设备表面是否有可见污迹是□否□擦拭后棉签上是否有课可见污迹是□否□附表2设备表面微生物限度检验记录产品批号：样品编号检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________；天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱______________________霉菌培养箱_____________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨_____________方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：样品编号检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________；天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱______________________霉菌培养箱_____________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨_____________方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：样品编号检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________；天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱______________________霉菌培养箱_____________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨_____________方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：附表3残留量限度检测记录〔后附图谱产品批号：样品编号样品主峰面积结果〔与对照峰相比对照品〔盐酸吡格列酮空白对照〔甲醇测试人/测试日期：复核人/复核日期：残留量限度检测记录〔后附图谱产品批号：样品编号样品主峰面积结果〔与对照峰相比对照品〔盐酸吡格列酮空白对照〔甲醇测试人/测试日期：复核人/复核日期：残留量限度检测记录〔后附图谱产品批号：样品编号样品主峰面积结果〔与对照峰相比对照品〔盐酸吡格列酮空白对照〔甲醇测试人/测试日期：复核人/复核日期：附表4设备表面微生物限度检验记录产品批号：存放时间：检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱_______________________霉菌培养箱_______________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：存放时间：检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱_______________________霉菌培养箱_______________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：存放时间：检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱_______________________霉菌培养箱_______________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：存放时间：检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱_______________________霉菌培养箱_______________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：存放时间：检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱_______________________霉菌培养箱_______________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：存放时间：检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱_______________________霉菌培养箱_______________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：复核人/复核日期：结论：审核人/审核日期：设备表面微生物限度检验记录产品批号：存放时间：检验依据《微生物限度检验标准操作规程》QO-C4-002室温相对湿度仪器型号/编号手提式压力蒸汽消毒器_________________________天平_________________________超净工作台_________________________电热恒温鼓风干燥箱_________________________生化培养箱_______________________霉菌培养箱_______________________传递窗____________________试药与培养基批号磷酸二氢钾______________磷酸氢二钠______________氯化钠_________________营养琼脂培养基______________玫瑰红钠培琼脂养基______________蛋白胨方法：采用薄膜过滤法,每张膜过滤样品_______ml〔2ml,细菌于30～35℃培养______h〔48h,霉菌〔酵母菌于23～28℃培养______h〔72h,计数。样品编号细菌数霉菌、酵母菌总数细菌、霉菌、酵母菌总数〔cfu/25cm2标准规定结论细菌、霉菌和酵母菌总数不得过1cfu/25cm2。检验人/检验日期：