医学课件-呼出气一氧化氮测定与气道炎症课件

呼出气一氧化氮测定

与气道炎症

呼出气一氧化氮测定

与气道炎症

病例--病史患者：女性，32岁就诊原因：反复咳嗽三年余，再发1月病史患者3年前出现咳嗽症状，多于春秋季出现，以阵发性干咳为主要表现，多以着凉感冒为诱因，闻刺激气味或雾霾天可加重，用消炎、止咳药物治疗。近一个月来又有咳嗽，干咳或少痰，伴有咽部及气管发痒，无明显诱因，夜间时有轻喘，影响睡眠。间断服用消炎止咳药物效欠佳。既往无病史，否家族遗传病史，无药物过敏史病例--病史患者：女性，32岁体征与实验室检查体征：神志清楚，咽部轻度充血，扁桃体不大，颈软，胸廓无畸形，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音实验室检查：血常规：WBC7.8*109/L，N62%，E8%胸片：未见异常肺功能：FEV1%69.5%，气道可逆实验：阳性FeNO：107ppb体征与实验室检查体征：神志清楚，咽部轻度充血，扁桃体不大，颈诊断与治疗诊断：支气管哮喘治疗：布地奈德福莫特罗（160+4.5）1吸BID孟鲁斯特10mgQN复方可待因糖浆10mlTID诊断与治疗诊断：支气管哮喘医学课件-呼出气一氧化氮测定与气道炎症课件气道炎症的检测气道炎症性疾病在临床十分常

见，通常表现为发烧、咳嗽和

气喘等；其特点呈急、慢性、反

复、不易治愈气道炎症指标对其早期诊断和指导用药有重要参考价值长期以来，一直缺乏理想的气道炎症常规检测指标。气道炎症的检测气道炎症性疾病在临床十分常

见，通常表现为发烧气道炎症的监测方法有创技术：1、支纤镜镜下粘膜活检2、支气管肺泡灌洗(BALF)无创技术：1、支气管激发试验-气道高反应性测定(BHR)2、诱导痰检测(SI)3、呼出气冷凝物检测(EBC)4、呼出气一氧化氮测定（FeNO）气道炎症的监测方法有创技术：气道炎症的监测方法-有创技术支纤镜镜下粘膜活检支气管肺泡灌洗(BALF)

优点：可直接检测气道炎症,是气道

炎症的“金标准”缺点：属于侵入性检测,可引起气道高反应。可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术开展

气道炎症的监测方法-有创技术支纤镜镜下粘膜活检

气道炎症的监测方法-无创技术支气管激发试验-气道高反应性测定(BHR)优点：

a.诊断气道炎症性疾病的依据之一；

b.气道炎症疾病药物疗效的评价指标；

c.长期随访与预后判断的理想指标。缺点：

a.不能直接反映气道炎症；

b.对设备要求较高，操作复杂、费时；

c.有一定的危险性；

d.不适于肺功能较差以及急性发作的患者；

e.敏感性高而特异性相对较低，具有滞后性。《临床技术操作规范》-呼吸病学分册,p62-67,中华医学会编著,人民军医出版社,2008年。气道炎症的监测方法-无创技术支气管激发试验-气道高气道炎症的监测方法-无创技术诱导痰检测(SI)*–慢性咳嗽诊断常规测定项目#

a.影响因素较多；

b.个体差异大；

c.会出现一定副作用；

d.约40%患者诱导不出痰。

呼出气冷凝物检测(EBC)无统一方法和标准、无法质量控制；仅在极少数单位开展，尚处未普及。*《临床技术操作规范-呼吸病学分册》,p22-29,中华医学会编著,人民军医出版社,2008年。#《咳嗽诊断与治疗指南》，中华医学会呼吸分会，2007年7月。气道炎症的监测方法-无创技术

呼出气一氧化氮（FeNO）优点：直接、客观、精确、量化气道炎症

易操作、重复性更好

患者接受程度更高

气道炎症的监测方法-无创技术呼出气一氧化氮（FeNO）气道炎症的监测方法-无创技术FeNO的流速依赖性呼气流速较低，FeNO主要源于支气管呼气流速较高，FeNO主要源于肺泡TsoukiasN.M.,GeorgeS.C.JApplPhysiol.1998,85(2):653–666FeNO的流速依赖性呼气流速较低，FeNO主要源于支气管呼气

FeNO的临床应用FeNO是嗜酸性气道炎症标志物，可用来区分炎症的嗜酸性病理，结合肺功能测定鉴别诊断非特异性呼吸系统疾病。嗜酸性气道炎症适于糖皮质激素药物治疗，FeNO测定可用来识别与监测糖皮质激素治疗，指导气道疾病诊断与管理并确定糖皮质激素剂量。FeNO测定技术可用于常检。FeNO的临床应用FeNO是嗜酸性气道炎症标志物，可用来区FeNO在呼吸系统疾病的应用支气管哮喘COPD慢性咳嗽支气管扩张非囊性纤维化（CF）原发性纤毛功能障碍（PCD）鼻炎间质性肺疾病：系统性硬化症、

IPF、结节病肺癌急性呼吸窘迫综合征（ARDS）大气污染FeNO在呼吸系统疾病的应用支气管哮喘哮喘的定义一种慢性气道炎症性疾患由多种细胞及细胞组分参与反复发作的喘息、咳嗽和呼吸困难为主要表现以气道高反应性及可逆的气流受限为特征哮喘的定义一种慢性气道炎症性疾患哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO)

含量显著升高，并与气道炎症严重程度呈高度正相关哮喘时气道炎症细胞

产生大量NO(高出正常人2-10倍)正常人气道上皮细胞

产生少量NO(一般低于25ppb)哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO)

含量显著升高，并与气道FeNO在哮喘诊断中的价值作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的工具

1、怀疑为哮喘的初诊患者；2、初步诊断为哮喘但肺功能正常者；3、需做支气管激发试验但无法开展者

4、慢性咳嗽FeNO哮喘诊断的灵敏性与特异性均为80%-90%，远优于肺功能测定方法。FeNO结合肺功能测定，按照FeNO>33ppb与FEV1<80%的判断标准，可以使哮喘诊断的灵敏性与特异性分别提高到94%与93%。注：对非过敏性病人FeNO测定正常，FeNO正常并不能排除哮喘，可能需要AHR测定。

病毒感染等其它引起FeNO升高导致假阳性结果FeNO在哮喘诊断中的价值作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的哮喘气道炎症的标志物出现顺序年月日周呼出一氧化氮升高

(FENO)肺功能异常

(气道阻塞)出现症状气道高反应性阳性

(支气管激发试验)(Piacentiniet.al.JACI1999)FENO→症状→肺功能检查→气道激发试验哮喘气道炎症的标志物出现顺序年月日周呼出一氧化氮升高

(FEFeNO在哮喘管理中的价值FeNO是否有预后价值？FeNO能否用于指导抗炎性药物治疗？FeNO在哮喘管理中的价值FeNO是否有预后价值？哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序BatesAC.Exhalednetricoxideinasthma:frombenchtobedside.JAllergyClinImmunol,2003,111:256-262.BatesAC.Exhalednetricoxideinasthma:frombenchtobedside.JAllergyClinImmunol,2003,111:256-262.FENO↓症状

↓肺功能检查

↓气道激发试验哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序BatesAC.Ex指导哮喘激素治疗

1、首次使用激素前，测定FeNO升高，提示对激敏感，FeNO不高，提示可能对激素不敏感2、使用激素治疗后4-5周测定FeNO，下降说明治疗有效，不降甚至升高说明治疗无效，提示对激素不敏感、或用量不够，或用药技术不佳3、作为量化指标，在激素治疗调整剂量前(特别是经过治疗虽症状消失或改善，但肺功能检查正常者)，此时测定FENO有重要参考价值；4、需确定患者对激素治疗的依从性者；5、指导难治性哮喘的治疗管理。指导哮喘激素治疗1、首次使用激素前，测定FeNO升高，提FeNO监测气道炎症指导哮喘治疗1、可减少激素用药量40%*；2、可减少哮喘发作率46%*；3、和传统的肺功能检查和激发试验比较，患者所花总费用(门诊检查费+治疗费+住院费)降低#，患者治疗依从性增加。*Smithetal.NEJM,2005#Heishowetal.RespiratoryMedicine,2008FeNO监测气道炎症指导哮喘治疗1、可减少激素用药量40%*FeNO与COPDCOPD患者肺泡的FeNO随COPD严重程度而增加。肺泡FeNO可以作为COPD炎症的生物标志物。COPD发作早期诊断：COPD的发作通常是基于症状与痰液颜色，感冒通常可能引发COPD发作，同时伴随FeNO的升高。监测FeNO变化，可能起到预警的作用。区分气道与肺部炎症：COPD患者的发作与恢复目前依靠症状、痰液与肺功能检查来监测。发作后大部分患者不能完全恢复，表现为衰退的肺功能及健康状态。肺泡FeNO可以监测恢复的程度，可以作为COPD发作与恢复的“指示剂”。COPD小气道炎症监测：肺泡FeNO对COPD升高，表征的是肺结节气道炎症及其严重程度。肺泡FeNO测定结果重复性高，且不受吸烟、支气管舒张、ICS及昼夜等因素影响，适合COPD监测。COPD严重程度与发展：肺泡FeNO随COPD、但并非与肺气肿的严重程度增加。按全球COPD创议定义的II类COPD病人的肺泡FeNO与哮喘严重患者的FeNO几乎一致。这表明两者的病理或者气道/肺泡的炎症程度类似，可能可以采取同样的治疗方案。SergeAetal.CHEST.2006FeNO与COPDCOPD患者肺泡的FeNO随COPD严重程慢性咳嗽

临床上将咳嗽时间超过8周、以咳嗽为主要表现、胸部X线检查无明显病变者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽；不明原因慢性咳嗽是呼吸内科门诊最常见的病症，由于涉及呼吸和消化等多个系统，症状体征少，临床上存在着大量误诊误治现象。慢性咳嗽临床上将咳嗽时间超过8周、以咳嗽为主要表现、胸慢性咳嗽的病因明确慢性咳嗽的病因，是有效治疗的关键所在*明确区分对激素敏感的嗜酸细胞性气道疾病引起的咳嗽和对激素不敏感的非嗜酸细胞性咳嗽对临床治疗十分重要*

在中国，慢性咳嗽的前四个病因依次是：

1、嗜酸粒细胞性支气管炎；

2、鼻后滴流综合征；

3、咳嗽变异型哮喘；

4、胃食管反流性咳嗽。中华医学会《咳嗽的诊断与治疗指南》已将诱导痰列为常规检查项目。

*PavordID,etal.Lancet2008;371(9621):1375-1384.#马洪明,朱礼星，赖克方等.不明原因慢性咳嗽的诊断探讨。《中华结核和呼吸杂志》.2003;26(11):675-678.

慢性咳嗽的病因明确慢性咳嗽的病因，是有效治疗的关键所在*

FeNO与慢性咳嗽

大量基础研究和临床观察证实：一氧化氮呼气测定试验(FeNO)可以替代诱导痰检查。慢性咳嗽最常见的四大病因FENO测定

嗜酸粒细胞性支气管炎↑鼻后滴流综合征正常咳嗽变异型哮喘↑胃食管反流性咳嗽正常FeNO与慢性咳嗽

大量基础研究和临床观察证实：一FeNO与其它呼吸道疾病囊性纤维化(CF)的FeNO低于正常值原发性运动纤毛障碍（PCD）

PCD患者FeNO比正常值低很多，而且FnNO(鼻呼出)则更低，FnNO测定极有可能成为PCD筛查的首选（现已被ATS/ERS正式推荐）。FnNO对PCD诊断的灵敏性与特异性分别达到89%-100%与97%-100%。

接近PCDFeNO上限的测定值也可能表明支气管扩张症或鼻窦炎等。肺移植

肺移植后如果肺功能不好或不稳定通常表现为升高的FeNO数值。FeNO与其它呼吸道疾病囊性纤维化(CF)的FeNO低于正常医学课件-呼出气一氧化氮测定与气道炎症课件一氧化氮呼气测定试验*(FENO)指标测定值(ppb)偏低正常偏高升高儿童(＜12岁)＜55～1920～34≥35成人＜55～2425～49≥50气道炎症

(嗜酸粒性)无无可疑(结合症状和sIgE等判断)阳性(或比基线值升高60%以上)哮喘协助诊断：1、怀疑为哮喘(特别是以咳嗽为主诉)的初诊患者；2、初步诊断为哮喘但肺功能正常者；3、需做支气管激发试验但无法开展者。指导治疗：1、首次使用激素前：测定FENO升高，提示对激素敏感，FENO不高，提示可能对激素敏感；2、作为量化指标：在调整激素剂量前或停药前，测定FENO；3、使用激素治疗后4-5周测定FENO，下降说明治疗有效，不降甚至升高说明治疗无效或恶化，提示对激素不敏感，或用量不够，或用药技术不佳；4、经过治疗虽症状消失或改善，但肺功能检查正常者：此时测定FENO有重要参考价值；5、确定患者对激素治疗的依从性者；6、预测哮喘恶化或发作；7、作为难治性哮喘管理的有效手段。慢性咳嗽鉴别诊断、明确病因；尤其适用无法进行诱导痰检测者。原发性纤毛运动障FENO＜5ppb(儿童在排除吸烟后)。囊性纤维化FENO＜5ppb(儿童在排除吸烟后)。一氧化氮呼气测定试验*(FENO)指标测定值(ppb)偏谢谢！谢谢！

呼出气一氧化氮测定

与气道炎症

呼出气一氧化氮测定

与气道炎症

病例--病史患者：女性，32岁就诊原因：反复咳嗽三年余，再发1月病史患者3年前出现咳嗽症状，多于春秋季出现，以阵发性干咳为主要表现，多以着凉感冒为诱因，闻刺激气味或雾霾天可加重，用消炎、止咳药物治疗。近一个月来又有咳嗽，干咳或少痰，伴有咽部及气管发痒，无明显诱因，夜间时有轻喘，影响睡眠。间断服用消炎止咳药物效欠佳。既往无病史，否家族遗传病史，无药物过敏史病例--病史患者：女性，32岁体征与实验室检查体征：神志清楚，咽部轻度充血，扁桃体不大，颈软，胸廓无畸形，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音实验室检查：血常规：WBC7.8*109/L，N62%，E8%胸片：未见异常肺功能：FEV1%69.5%，气道可逆实验：阳性FeNO：107ppb体征与实验室检查体征：神志清楚，咽部轻度充血，扁桃体不大，颈诊断与治疗诊断：支气管哮喘治疗：布地奈德福莫特罗（160+4.5）1吸BID孟鲁斯特10mgQN复方可待因糖浆10mlTID诊断与治疗诊断：支气管哮喘医学课件-呼出气一氧化氮测定与气道炎症课件气道炎症的检测气道炎症性疾病在临床十分常

见，通常表现为发烧、咳嗽和

气喘等；其特点呈急、慢性、反

复、不易治愈气道炎症指标对其早期诊断和指导用药有重要参考价值长期以来，一直缺乏理想的气道炎症常规检测指标。气道炎症的检测气道炎症性疾病在临床十分常

见，通常表现为发烧气道炎症的监测方法有创技术：1、支纤镜镜下粘膜活检2、支气管肺泡灌洗(BALF)无创技术：1、支气管激发试验-气道高反应性测定(BHR)2、诱导痰检测(SI)3、呼出气冷凝物检测(EBC)4、呼出气一氧化氮测定（FeNO）气道炎症的监测方法有创技术：气道炎症的监测方法-有创技术支纤镜镜下粘膜活检支气管肺泡灌洗(BALF)

优点：可直接检测气道炎症,是气道

炎症的“金标准”缺点：属于侵入性检测,可引起气道高反应。可作为研究工具，但不可能作为临床常规技术开展

气道炎症的监测方法-有创技术支纤镜镜下粘膜活检

气道炎症的监测方法-无创技术支气管激发试验-气道高反应性测定(BHR)优点：

a.诊断气道炎症性疾病的依据之一；

b.气道炎症疾病药物疗效的评价指标；

c.长期随访与预后判断的理想指标。缺点：

a.不能直接反映气道炎症；

b.对设备要求较高，操作复杂、费时；

c.有一定的危险性；

d.不适于肺功能较差以及急性发作的患者；

e.敏感性高而特异性相对较低，具有滞后性。《临床技术操作规范》-呼吸病学分册,p62-67,中华医学会编著,人民军医出版社,2008年。气道炎症的监测方法-无创技术支气管激发试验-气道高气道炎症的监测方法-无创技术诱导痰检测(SI)*–慢性咳嗽诊断常规测定项目#

a.影响因素较多；

b.个体差异大；

c.会出现一定副作用；

d.约40%患者诱导不出痰。

呼出气冷凝物检测(EBC)无统一方法和标准、无法质量控制；仅在极少数单位开展，尚处未普及。*《临床技术操作规范-呼吸病学分册》,p22-29,中华医学会编著,人民军医出版社,2008年。#《咳嗽诊断与治疗指南》，中华医学会呼吸分会，2007年7月。气道炎症的监测方法-无创技术

呼出气一氧化氮（FeNO）优点：直接、客观、精确、量化气道炎症

易操作、重复性更好

患者接受程度更高

气道炎症的监测方法-无创技术呼出气一氧化氮（FeNO）气道炎症的监测方法-无创技术FeNO的流速依赖性呼气流速较低，FeNO主要源于支气管呼气流速较高，FeNO主要源于肺泡TsoukiasN.M.,GeorgeS.C.JApplPhysiol.1998,85(2):653–666FeNO的流速依赖性呼气流速较低，FeNO主要源于支气管呼气

FeNO的临床应用FeNO是嗜酸性气道炎症标志物，可用来区分炎症的嗜酸性病理，结合肺功能测定鉴别诊断非特异性呼吸系统疾病。嗜酸性气道炎症适于糖皮质激素药物治疗，FeNO测定可用来识别与监测糖皮质激素治疗，指导气道疾病诊断与管理并确定糖皮质激素剂量。FeNO测定技术可用于常检。FeNO的临床应用FeNO是嗜酸性气道炎症标志物，可用来区FeNO在呼吸系统疾病的应用支气管哮喘COPD慢性咳嗽支气管扩张非囊性纤维化（CF）原发性纤毛功能障碍（PCD）鼻炎间质性肺疾病：系统性硬化症、

IPF、结节病肺癌急性呼吸窘迫综合征（ARDS）大气污染FeNO在呼吸系统疾病的应用支气管哮喘哮喘的定义一种慢性气道炎症性疾患由多种细胞及细胞组分参与反复发作的喘息、咳嗽和呼吸困难为主要表现以气道高反应性及可逆的气流受限为特征哮喘的定义一种慢性气道炎症性疾患哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO)

含量显著升高，并与气道炎症严重程度呈高度正相关哮喘时气道炎症细胞

产生大量NO(高出正常人2-10倍)正常人气道上皮细胞

产生少量NO(一般低于25ppb)哮喘患者呼出气一氧化氮(FENO)

含量显著升高，并与气道FeNO在哮喘诊断中的价值作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的工具

1、怀疑为哮喘的初诊患者；2、初步诊断为哮喘但肺功能正常者；3、需做支气管激发试验但无法开展者

4、慢性咳嗽FeNO哮喘诊断的灵敏性与特异性均为80%-90%，远优于肺功能测定方法。FeNO结合肺功能测定，按照FeNO>33ppb与FEV1<80%的判断标准，可以使哮喘诊断的灵敏性与特异性分别提高到94%与93%。注：对非过敏性病人FeNO测定正常，FeNO正常并不能排除哮喘，可能需要AHR测定。

病毒感染等其它引起FeNO升高导致假阳性结果FeNO在哮喘诊断中的价值作为哮喘筛选、早期诊断和鉴别诊断的哮喘气道炎症的标志物出现顺序年月日周呼出一氧化氮升高

(FENO)肺功能异常

(气道阻塞)出现症状气道高反应性阳性

(支气管激发试验)(Piacentiniet.al.JACI1999)FENO→症状→肺功能检查→气道激发试验哮喘气道炎症的标志物出现顺序年月日周呼出一氧化氮升高

(FEFeNO在哮喘管理中的价值FeNO是否有预后价值？FeNO能否用于指导抗炎性药物治疗？FeNO在哮喘管理中的价值FeNO是否有预后价值？哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序BatesAC.Exhalednetricoxideinasthma:frombenchtobedside.JAllergyClinImmunol,2003,111:256-262.BatesAC.Exhalednetricoxideinasthma:frombenchtobedside.JAllergyClinImmunol,2003,111:256-262.FENO↓症状

↓肺功能检查

↓气道激发试验哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序BatesAC.Ex指导哮喘激素治疗

1、首次使用激素前，测定FeNO升高，提示对激敏感，FeNO不高，提示可能对激素不敏感2、使用激素治疗后4-5周测定FeNO，下降说明治疗有效，不降甚至升高说明治疗无效，提示对激素不敏感、或用量不够，或用药技术不佳3、作为量化指标，在激素治疗调整剂量前(特别是经过治疗虽症状消失或改善，但肺功能检查正常者)，此时测定FENO有重要参考价值；4、需确定患者对激素治疗的依从性者；5、指导难治性哮喘的治疗管理。指导哮喘激素治疗1、首次使用激素前，测定FeNO升高，提FeNO监测气道炎症指导哮喘治疗1、可减少激素用药量40%*；2、可减少哮喘发作率46%*；3、和传统的肺功能检查和激发试验比较，患者所花总费用(门诊检查费+治疗费+住院费)降低#，患者治疗依从性增加。*Smithetal.NEJM,2005#Heishowetal.RespiratoryMedicine,2008FeNO监测气道炎症指导哮喘治疗1、可减少激素用药量40%*FeNO与COPDCOPD患者肺泡的FeNO随COPD严重程度而增加。肺泡FeNO可以作为COPD炎症的生物标志物。COPD发作早期诊断：COPD的发作通常是基于症状与痰液颜色，感冒通常可能引发COPD发作，同时伴随FeNO的升高。监测FeNO变化，可能起到预警的作用。区分气道与肺部炎症：COPD患者的发作与恢复目前依靠症状、痰液与肺功能检查来监测。发作后大部分患者不能完全恢复，表现为衰退的肺功能及健康状态。肺泡FeNO可以监测恢复的程度，可以作为COPD发作与恢复的“指示剂”。COPD小气道炎症监测：肺泡FeNO对COPD升高，表征的是肺结节气道炎症及其严重程度。肺泡FeNO测定结果重复性高，且不受吸烟、支气管舒张、ICS及昼夜等因素影响，适合COPD监测。COPD严重程度与发展：肺泡FeNO随COPD、但并非与肺气肿的严重程度增加。按全球COPD创议定义的II类COPD病人的肺泡FeNO与哮喘严重患者的FeNO几乎一致。这表明两者的病理或者气道/肺泡的炎症程度类似，可能可以采取同样的治疗方案。SergeAetal.CHEST.2006FeNO与COPDCOPD患者肺泡的FeNO随COPD严重程慢性咳嗽

临床上将咳嗽时间超过8周、以咳嗽为主要表现、胸部X线检查无明显病变者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽；不明原因慢性咳嗽是呼吸内科门诊最常见的病症，由于涉及呼吸和消化等多个系统，症状体征少，临床上存在着大量误诊误治现象。慢性咳嗽临床上将咳嗽时间超过8周、以咳嗽为主要表现、胸慢性咳嗽的病因明确慢性咳嗽的病因，是有效治疗的关键所在*明确区分对激素敏感的嗜酸细胞性气道疾病引起的咳嗽和对激素不敏感的非嗜酸细胞性咳嗽对临床治疗十分重要*

在中国，慢性咳嗽的前四个病因依次是：

1、嗜酸粒细胞性支气管炎；

2、鼻后滴流综合征；

3、咳嗽变异型哮喘；

4、胃食管反流性咳嗽。中华医学会《咳嗽的诊断与治疗指南》已将诱导痰列为常规检查项目。

*PavordID,etal.Lancet2008;371(9621):1375-1384.#马洪明,朱礼星，赖克方等.不明原因慢性咳嗽的诊断探讨。《中华结核和呼吸杂志》.2003;26(11):675-678.

慢性咳嗽的病因明确慢性咳嗽的病因，是有效治