辅助内泌治疗时长的探讨课件

5年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要1ER+与ER-乳腺癌复发风险的时间趋势不同/seerstatER+与ER-乳腺癌复发风险的时间趋势不同http://se2TAM辅助治疗5年后，

患者仍存在复发和死亡风险EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet2011;378:771–84疾病复发乳腺癌死亡TAMAfterTAMTAMAfterTAM12%13%3%9%TAM辅助治疗5年后，

患者仍存在复发和死亡风险Early3后续强化内分泌治疗的策略与证据0-5年5年TAMTAM→AI共5年5年AI5-10年5年TAM5年AITAMAITAMTAMAIATLAS,aTTomMA.17,NASBPB33,ABCSG6a0y5y10y可行策略现有证据后续强化内分泌治疗的策略与证据0-5年5年TAMTAM→AI45年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3年TAM→3-2年AI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要5NSABPB-14：淋巴结阴性患者，

5年TAM辅助治疗结束后延长TAM治疗无益Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.无病生存（DFS）：TAM组劣于对照组（p=0.03）无复发生存（RFS）:两组间不存在差异（p=0.13）1061009080706050Year%#atrisk569583531527491472229209531527491472229209554560529528257239P=0.03PlacTam569583137#Pts.#Evenis47#EvenisP=0.13P=0.07Disease-FreeSurvivalRelapse-FreeSurvivalSurvival3457#Deaths39012345670123456701234567ER+LN-中位随访81个月NSABPB-14：淋巴结阴性患者，

5年TAM辅助治疗结6NSABPB-14：安全性评价延长使用TAM可导致其他疾病风险增加子宫内膜癌缺血性心脏病脑血管事件等Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.NSABPB-14：安全性评价延长使用TAM可导致其他疾病710年TAMvs5年TAM新证据接受辅助TAM治疗5年他莫昔芬20mgpoQD*5年终止内分泌治疗乳腺癌特异死亡率(10yvs5y)ATLASaTTom联合分析5-9y0.92（0.77-1.09）1.08（0.85-1.38）0.97（0.84-1.15）10+y0.75（0.63-0.90）0.75（0.63-0.90）0.75（0.65-0.86）所有年份0.83（0.73-0.94）0.88（0.74-1.03）0.85（0.77-0.94）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.ATLAS(N=12894；ER+N=6846）aTTom(N=6934)子宫内膜癌（10yvs5y）ATLAS：3.1%vs1.6%aTTom：2.9%vs1.3%10年TAMvs5年TAM新证据接受辅助TAM他莫昔810年TAMvs5年TAMMETA分析Al-MubarakM,etal.2014PLoSONE9(2):e88238.亚组人群HR（95%CI）ER+0.85（0.72-1.00）LN-0.93（0.76-1.14）LN+0.76（0.63-0.92）10年TAMvs5年TAMMETA分析Al-Mub910年TAM治疗小结延长术后辅助TAM治疗至10年，随访5年无明显获益，延长随访10年后产生RFS获益长期应用可能导致子宫内膜癌发生率升高他莫昔芬10年辅助治疗明显降低复发率及乳腺癌相关死亡率，但在治疗过程中应严密监测，避免子宫内膜癌及血栓相关并发症的发生10年TAM治疗小结延长术后辅助TAM治疗至10年，随访10MA.17研究设计主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量

亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱随机分组a他莫昔芬安慰剂qdb来曲唑2.5mgqda近5年的辅助治疗5年后续辅助治疗0-3

个月n=2575n=2582an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性)Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.确诊乳腺癌(N=5157)绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOGPS：0-2在随机分组时无复发MA.17研究设计主要终点：DFS随机分组a他莫昔芬安慰剂11MA.17早期和最终分析早期分析1中位随访：27.5个月DFS：HR:0.61;P<0.001OS：HR:0.76;P=0.25最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.MA.17早期和最终分析早期分析1最终分析21.Gosse12他莫昔芬N=51875年中位随访时间(月)30月ITT分析64月ITT分析来曲唑n=25932003年10月，MA17试验中期分析公布，文章公开发表在NEnglJMed上由于来曲唑的卓越疗效，试验提前揭盲，随后2/3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗0-3个月RGossetal.JClinOncol.2008;26:1948.安慰剂n=2594MA17研究提前揭盲，2/3的安慰剂组患者换来曲唑治疗

来曲唑(PLAC-LET)n=1579

来曲唑n=2457

安慰剂(PLAC)

n=80454月ITT分析27.5月ITT分析揭盲他莫昔芬5年中位随访时间(月)30月64月来曲唑n=13MA.17揭盲后ITT分析中位随访54个月中位随访64个月HR(95%CI)

来曲唑vs安慰剂

P值*HR(95%CI)

来曲唑vs安慰剂

P值*DFSDDFSOSCBC0.64(0.52-0.79)0.76(0.58-0.99)1.00(0.78-1.27)0.61(0.38-0.98)0.000030.0450.97

0.0370.68 (0.56-0.83)0.81 (0.63-1.03)0.98 (0.78-1.22)0.61 (0.39-0.97)0.00010.0890.8280.033bUpdateofIngleetal.JClinOncol.2006;24(18S):15s.Abstract549.HR=风险比；CI=可信区间;DFS=无病生存；DDFS=无远处转移生存；OS=总生存

；CBC=对侧乳腺癌尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势a多变量分析；包括所有因素的分层Cox回归分析b包括试验分层因素（受体状态、淋巴结状态、之前接受的辅助化疗）的分层时序检验 Ingleetal.AnnOncol.2008;19:877.MA.17揭盲后ITT分析中位随访54个月中位随访64个月H14结论:来曲唑后续强化显著改善DFS，DDFS对揭盲后安慰剂组2/3患者转用来曲唑进行IPCW、SCC校正还原后显示OS获益MA.17长期随访：校正交叉换药的分析结果N=样本量;E=分析时的事件数JinH,Tu,ZhaoN,ShepherdL,GossPJClinOncol30:718-721ShaoJ,etal.StatMed.2005Jun30;24(12):1783-90.ITT:意向治疗分析结果IPCW：逆删失概率加权法SCC,由Shao,Chang,和Chow提出的统计方法结论:MA.17长期随访：校正交叉换药的分析结果N=样本量15后续强化内分泌治疗阿那曲唑同样有效改善DFS依西美坦疗效尚不确切EXETAMPLA5年5年RNSABPB-33ANATAMNoTreatmentABCSG-6aTAM+AGR研究对比N中位随访（月）DFSTTDR/DDFSOSABCSG-6aANAvs不治疗85662.3HR0.62P=0.031HR0.53P=0.034HR0.89P=0.57NSABPB-33EXEvsPLA159830RR0.68P=0.07RR0.69P=0.13P=NS1.JakeszR,etal,JNatlCancerInst2007;99:1845–1853.2.MamounasEP,etal,JClinOncol2008;26:1965–1971.后续强化内分泌治疗阿那曲唑同样有效改善DFS依西美坦疗效尚不165年TAM后，延长TAM与5年AI比较ATLASaTTomMA17DFS开始获益时间≥10年7~9年约7年LetrozolePlaceboAI的效果相对更明显5年后就可以看到两组差异两组的DFS曲线随时间分离Ingleetal.BreastCancerResTreat.2006;99:295.5年TAM后，延长TAM与5年AI比较ATLASaTTom175年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3年TAM→3-2年AI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要182-3年TAM→3-2年AI，延长AI满5年指南观点TAM2-3年→5年AI（证据级别2B）TAM2-3年后接受5年的AI治疗,辅助内分泌治疗时长共7-8年(类别:循证依据,证据质量:高,推荐级别:强)1.NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:BreastCancer.V.1.20162.JClinOncol32:2255-22692-3年TAM→3-2年AI，延长AI满5年指南观点TAM2195年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3yTAM→3-2yAI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要202015ASCO：LATERtrial研究设计：开放，随机对照III期研究首要研究终点：浸润性乳腺癌事件（invasivebreastcancerevent）：包括原发，或局部、区域、远处复发转移，及对侧乳癌入组患者绝经后ER+&/orPR+早期乳腺癌辅助内分泌治疗至少4年辅助内分泌治疗结束超过12个月无复发新发乳腺癌ITT人群：N=360中位随访事件:3yrs随机分层淋巴结状态:N+/N-/未知辅助内分泌:SERM/AI/Other来曲唑5years观察5years入组时间:2007年5月-2012年3月AI:aromataseinhibitorSERM:selectiveoestrogenreceptormodulatorAET:adjuvantendocrinetherapyLET:letrùzùle2.5nigdailypoOther:ovarianfunctionsuppressionorsequential/combinationAlandSERMRANDOMISATIONN=181N=179Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial研究设计：开放，随212015ASCO：LATERtrial基线条件辅助内分泌治疗结束到入组（无治疗间期）的中位时长为2.7年观察组来曲唑组全部(N=179)(N=181)(N=360)中位年龄64y65y64.3y肿瘤大小>2cm35.2%26.5%30.9%肿瘤级别1级27.9%32.6%30.3%2级57.5%47.5%52.5%3级13.4%16.6%15.0%腋窝淋巴结阳性35.8%32.0%33.9%肿瘤大于2cm和/或腋窝淋巴结阳性54.2%42.5%48.3%辅助内分泌治疗仅用AI11.7%10.5%11.1%仅用SERM51.4%49.7%50.6%其他a36.9%39.8%38.3%既往化疗48.6%41.4%45.0%辅助内分泌结束到随机入组时间>5年24.6%19.9%22.3%辅助内分泌结束到随机入组中位时间（范围）2.9y2.6y2.7y(1-13.4)(1-16.1)(1-16.1)中位辅助内分泌治疗时长(范围)5.0y5.0y5.0y(3.4-16.2)(4.0-12.8)(3.4-12.8)Table1.Baselinecharacteristics.aovarianfunctionsuppression,combinationorsequentialSERM/aromataseinhibitor部分患者5年辅助内分泌治疗含有芳香化酶抑制剂2015ASCO：LATERtrial基线条件辅助内分泌222015ASCO：LATERtrial结果LET明显降低了浸润性乳腺癌事件及无病生存事件的发生率观察(N=179)来曲唑(N=181)全部(N=360)Diff,p-value(95%Cl)a(N)%(N)%(N)%浸润性乳腺癌事件15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)7.3%,0.001(2.9%,11.6%)局部复发2(1.1%)US2(0.6%)-区域复发1(0.6%)-1(0.3%)-远处复发S(4.5%)1(0.6%)9(2.5%)-区域及远处复发1(0.6%)-1(0.3%)-对侧原发乳腺癌3(1.7%)1(0.6%)4(1.1%)-无病生存（DFS）事件21(11.7%)11(6.1%)32(8,9%)5.6%,0.06(-0.2%,11.5%)新发乳腺癌15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)-其他原发癌6(3.4%)8(4.4%)14(3.9%)-无复发或其他原发癌的死亡-1(0.6%)1(0.3%)-死亡4(2.2%)3(1.7%)7(1.9%)0.5%,0.70(-2.3%,3.4%)乳腺癌2(1.1%)-2(0.6%)-非乳腺恶性肿瘤-3(1.6%)2(0.S%)-脑卒中1(0.6%)-1(0.3%)-其他1(0.6%)-1(0.3%)-Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial结果LET明显降低232015ASCO：LATERtrial不良反应LET较无治疗的对照组，不良反应发生率并没有明显升高骨痛及高血压，骨折等发生率，还略低于观察组Observation(N=181)Letrozole(N=176)终点观察不良反应Grade1Grade≥2Grade1Grade≥2潮热33.7%8.3%38.6%15.9%关节痛37.0%26.5%40.3%133.0%关节僵硬25.4%12.1%30.7%18.1%肌痛12.2%6.6%23.9%9.1%骨痛9.4%6.7%7.4%6.8%骨质疏松54,7%9.6%59.1%11.7%其他不良反应（≥3级）高血压-23.8%-17.0%肥胖-33.7%-33.0%骨折-1.7%-0.0%Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial不良反应LET较无242015ASCO：LATERtrial结论部分入组患者接受过含有芳香化酶抑制剂的辅助内分泌治疗，提示延长AI辅助治疗时间超过5年可进一步获益LET较观察组，在辅助内分泌结束将近3年后，再次开始用药，仍然有效降低了浸润性乳腺癌相关事件的发生期待后续强化辅助治疗的研究结果MA-17R、NSABP-B42Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial结论部分入组患者接25AI治疗时长超过5年是否可带来更大获益多个研究正在进行AI治疗时长超过5年是否可带来更大获益多个研究正在进行265年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3yTAM→3-2yAI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要27如何确定后续强化内分泌治疗的目标人群具有较高的远期（5-10y）复发风险简单的临床指标Age,LN,Size,Grade整合多个临床病理数据的测评系统Adjuvant！OnlinePREDICT分子表达谱工具PAM50risk‐of‐recurrence(ROR)scoreBCI（breastcancerIndex）EndoPredict保证较充分的内分泌治疗敏感性ER/PR表达的影响如何确定后续强化内分泌治疗的目标人群具有较高的远期（5-1028远期复发风险-临床病理指标LN+及T2-3期肿瘤具有较高的远期复发风险FromATACN=940JNatlCancerInst;2013;105:1504–1511远期复发风险-临床病理指标LN+及T2-3期肿瘤具有较高的远29淋巴结阳性患者HR0.61*(95%CI,0.45-0.84)HR0.53*(95%CI,0.36-0.78)HR0.61*(95%CI,0.38-0.98)所有患者DFS*HR0.58;P<0.001DistantDFS*HR0.60;P<0.002OSHR0.82;P=0.3淋巴结阴性患者HR0.45*(95%CI,0.27-0.75)HR0.63(95%CI,0.31-1.27)HR1.52(95%CI,0.76-3.06)MA17试验：淋巴结阳性患者获益更明显*来曲唑的临床获益具有统计学意义.UpdateofGossetal.JClinOncol.2004;22(suppl):847.

Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.Dodwell.CancerTreatmentReviews(2008)34,137–144OS：淋巴结阴性并未转换为OS获益，可能与这组人群预后较好，死亡事件少有关淋巴结阳性患者HR0.61*HR0.53*HR0.6130MA.17：绝经前、后患者后续强化均获益，

绝经前妇女获益更多HR=0.25P<0.0001

HR=0.69P=0.0008424465215721207580859095100绝经前绝经后%无事件发生率(4年)DFSN=绝经前vs绝经后HR=0.39

P=0.0210.1%3.3%来曲唑安慰剂GossPE,etal.Presentedat:32ndAnnualSABCS,2009.Abstract12.MA.17：绝经前、后患者后续强化均获益，

绝经前妇女获益更31远期复发风险-分子表达谱工具BreastCancerIndex（fromATACN=665)评价LN阴性患者的0-5年与5-10年转移风险预测准确性优于21-geneRS和IHC41.LancetOncol2013;14:1067–762.JNatlCancerInst;2013;105:1504–1511PAM50RiskOfRecurrence（fromATACN=940)评价混合人群（30%LN+）的0-5与5-10年转移风险预测准确性优于21-geneRS和IHC4远期复发风险-分子表达谱工具BreastCancerIn32保证治疗敏感性：ER/PR状态IHCNPAM50分子分型LuminalBaselER1-10%+31from46516%42%ERPR+HER2-53from111830%59%1.JCO2012;30:729-7342.BMCMed2015;13:2543.ClinCancerRes;21(12)June15,20152763-2770ER+按mRNA表达强度的年复发率（ATACN=1009)保证治疗敏感性：ER/PR状态IHCNPAM50分子分型L33TAM治疗延长至10年可能获益，但疗效未能在后续强化治疗期间体现长期应用TAM存在一定安全风险来曲唑后续强化治疗疗效确凿，为唯一批准用于后续强化治疗的AI远期复发风险高，内分泌治疗敏感的患者将从后续强化内分泌治疗中获益更多总结TAM治疗延长至10年可能获益，但疗效未能在后续强化治疗期间34谢谢“MCC批号FEM1601156有效期2017-01-19，过期资料，视同作废”谢谢“MCC批号FEM1601156有效期2017-355年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要36ER+与ER-乳腺癌复发风险的时间趋势不同/seerstatER+与ER-乳腺癌复发风险的时间趋势不同http://se37TAM辅助治疗5年后，

患者仍存在复发和死亡风险EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet2011;378:771–84疾病复发乳腺癌死亡TAMAfterTAMTAMAfterTAM12%13%3%9%TAM辅助治疗5年后，

患者仍存在复发和死亡风险Early38后续强化内分泌治疗的策略与证据0-5年5年TAMTAM→AI共5年5年AI5-10年5年TAM5年AITAMAITAMTAMAIATLAS,aTTomMA.17,NASBPB33,ABCSG6a0y5y10y可行策略现有证据后续强化内分泌治疗的策略与证据0-5年5年TAMTAM→AI395年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3年TAM→3-2年AI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要40NSABPB-14：淋巴结阴性患者，

5年TAM辅助治疗结束后延长TAM治疗无益Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.无病生存（DFS）：TAM组劣于对照组（p=0.03）无复发生存（RFS）:两组间不存在差异（p=0.13）1061009080706050Year%#atrisk569583531527491472229209531527491472229209554560529528257239P=0.03PlacTam569583137#Pts.#Evenis47#EvenisP=0.13P=0.07Disease-FreeSurvivalRelapse-FreeSurvivalSurvival3457#Deaths39012345670123456701234567ER+LN-中位随访81个月NSABPB-14：淋巴结阴性患者，

5年TAM辅助治疗结41NSABPB-14：安全性评价延长使用TAM可导致其他疾病风险增加子宫内膜癌缺血性心脏病脑血管事件等Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684-690.NSABPB-14：安全性评价延长使用TAM可导致其他疾病4210年TAMvs5年TAM新证据接受辅助TAM治疗5年他莫昔芬20mgpoQD*5年终止内分泌治疗乳腺癌特异死亡率(10yvs5y)ATLASaTTom联合分析5-9y0.92（0.77-1.09）1.08（0.85-1.38）0.97（0.84-1.15）10+y0.75（0.63-0.90）0.75（0.63-0.90）0.75（0.65-0.86）所有年份0.83（0.73-0.94）0.88（0.74-1.03）0.85（0.77-0.94）GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.ATLAS(N=12894；ER+N=6846）aTTom(N=6934)子宫内膜癌（10yvs5y）ATLAS：3.1%vs1.6%aTTom：2.9%vs1.3%10年TAMvs5年TAM新证据接受辅助TAM他莫昔4310年TAMvs5年TAMMETA分析Al-MubarakM,etal.2014PLoSONE9(2):e88238.亚组人群HR（95%CI）ER+0.85（0.72-1.00）LN-0.93（0.76-1.14）LN+0.76（0.63-0.92）10年TAMvs5年TAMMETA分析Al-Mub4410年TAM治疗小结延长术后辅助TAM治疗至10年，随访5年无明显获益，延长随访10年后产生RFS获益长期应用可能导致子宫内膜癌发生率升高他莫昔芬10年辅助治疗明显降低复发率及乳腺癌相关死亡率，但在治疗过程中应严密监测，避免子宫内膜癌及血栓相关并发症的发生10年TAM治疗小结延长术后辅助TAM治疗至10年，随访45MA.17研究设计主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量

亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱随机分组a他莫昔芬安慰剂qdb来曲唑2.5mgqda近5年的辅助治疗5年后续辅助治疗0-3

个月n=2575n=2582an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性)Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.确诊乳腺癌(N=5157)绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOGPS：0-2在随机分组时无复发MA.17研究设计主要终点：DFS随机分组a他莫昔芬安慰剂46MA.17早期和最终分析早期分析1中位随访：27.5个月DFS：HR:0.61;P<0.001OS：HR:0.76;P=0.25最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0.58；P<0.001DDFS：HR=0.60；P<0.002OS:HR=0.82；P=0.31.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.MA.17早期和最终分析早期分析1最终分析21.Gosse47他莫昔芬N=51875年中位随访时间(月)30月ITT分析64月ITT分析来曲唑n=25932003年10月，MA17试验中期分析公布，文章公开发表在NEnglJMed上由于来曲唑的卓越疗效，试验提前揭盲，随后2/3的安慰剂组患者换药来曲唑治疗0-3个月RGossetal.JClinOncol.2008;26:1948.安慰剂n=2594MA17研究提前揭盲，2/3的安慰剂组患者换来曲唑治疗

来曲唑(PLAC-LET)n=1579

来曲唑n=2457

安慰剂(PLAC)

n=80454月ITT分析27.5月ITT分析揭盲他莫昔芬5年中位随访时间(月)30月64月来曲唑n=48MA.17揭盲后ITT分析中位随访54个月中位随访64个月HR(95%CI)

来曲唑vs安慰剂

P值*HR(95%CI)

来曲唑vs安慰剂

P值*DFSDDFSOSCBC0.64(0.52-0.79)0.76(0.58-0.99)1.00(0.78-1.27)0.61(0.38-0.98)0.000030.0450.97

0.0370.68 (0.56-0.83)0.81 (0.63-1.03)0.98 (0.78-1.22)0.61 (0.39-0.97)0.00010.0890.8280.033bUpdateofIngleetal.JClinOncol.2006;24(18S):15s.Abstract549.HR=风险比；CI=可信区间;DFS=无病生存；DDFS=无远处转移生存；OS=总生存

；CBC=对侧乳腺癌尽管2/3的安慰剂组的患者转为来曲唑治疗，仍然可以看到初始来曲唑组的疗效优势a多变量分析；包括所有因素的分层Cox回归分析b包括试验分层因素（受体状态、淋巴结状态、之前接受的辅助化疗）的分层时序检验 Ingleetal.AnnOncol.2008;19:877.MA.17揭盲后ITT分析中位随访54个月中位随访64个月H49结论:来曲唑后续强化显著改善DFS，DDFS对揭盲后安慰剂组2/3患者转用来曲唑进行IPCW、SCC校正还原后显示OS获益MA.17长期随访：校正交叉换药的分析结果N=样本量;E=分析时的事件数JinH,Tu,ZhaoN,ShepherdL,GossPJClinOncol30:718-721ShaoJ,etal.StatMed.2005Jun30;24(12):1783-90.ITT:意向治疗分析结果IPCW：逆删失概率加权法SCC,由Shao,Chang,和Chow提出的统计方法结论:MA.17长期随访：校正交叉换药的分析结果N=样本量50后续强化内分泌治疗阿那曲唑同样有效改善DFS依西美坦疗效尚不确切EXETAMPLA5年5年RNSABPB-33ANATAMNoTreatmentABCSG-6aTAM+AGR研究对比N中位随访（月）DFSTTDR/DDFSOSABCSG-6aANAvs不治疗85662.3HR0.62P=0.031HR0.53P=0.034HR0.89P=0.57NSABPB-33EXEvsPLA159830RR0.68P=0.07RR0.69P=0.13P=NS1.JakeszR,etal,JNatlCancerInst2007;99:1845–1853.2.MamounasEP,etal,JClinOncol2008;26:1965–1971.后续强化内分泌治疗阿那曲唑同样有效改善DFS依西美坦疗效尚不515年TAM后，延长TAM与5年AI比较ATLASaTTomMA17DFS开始获益时间≥10年7~9年约7年LetrozolePlaceboAI的效果相对更明显5年后就可以看到两组差异两组的DFS曲线随时间分离Ingleetal.BreastCancerResTreat.2006;99:295.5年TAM后，延长TAM与5年AI比较ATLASaTTom525年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3年TAM→3-2年AI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要532-3年TAM→3-2年AI，延长AI满5年指南观点TAM2-3年→5年AI（证据级别2B）TAM2-3年后接受5年的AI治疗,辅助内分泌治疗时长共7-8年(类别:循证依据,证据质量:高,推荐级别:强)1.NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:BreastCancer.V.1.20162.JClinOncol32:2255-22692-3年TAM→3-2年AI，延长AI满5年指南观点TAM2545年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3yTAM→3-2yAI后治疗策略5年AI后治疗策略谁更需要后续强化内分泌治疗内容概要5年辅助内分泌治疗是否足够？内容概要552015ASCO：LATERtrial研究设计：开放，随机对照III期研究首要研究终点：浸润性乳腺癌事件（invasivebreastcancerevent）：包括原发，或局部、区域、远处复发转移，及对侧乳癌入组患者绝经后ER+&/orPR+早期乳腺癌辅助内分泌治疗至少4年辅助内分泌治疗结束超过12个月无复发新发乳腺癌ITT人群：N=360中位随访事件:3yrs随机分层淋巴结状态:N+/N-/未知辅助内分泌:SERM/AI/Other来曲唑5years观察5years入组时间:2007年5月-2012年3月AI:aromataseinhibitorSERM:selectiveoestrogenreceptormodulatorAET:adjuvantendocrinetherapyLET:letrùzùle2.5nigdailypoOther:ovarianfunctionsuppressionorsequential/combinationAlandSERMRANDOMISATIONN=181N=179Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial研究设计：开放，随562015ASCO：LATERtrial基线条件辅助内分泌治疗结束到入组（无治疗间期）的中位时长为2.7年观察组来曲唑组全部(N=179)(N=181)(N=360)中位年龄64y65y64.3y肿瘤大小>2cm35.2%26.5%30.9%肿瘤级别1级27.9%32.6%30.3%2级57.5%47.5%52.5%3级13.4%16.6%15.0%腋窝淋巴结阳性35.8%32.0%33.9%肿瘤大于2cm和/或腋窝淋巴结阳性54.2%42.5%48.3%辅助内分泌治疗仅用AI11.7%10.5%11.1%仅用SERM51.4%49.7%50.6%其他a36.9%39.8%38.3%既往化疗48.6%41.4%45.0%辅助内分泌结束到随机入组时间>5年24.6%19.9%22.3%辅助内分泌结束到随机入组中位时间（范围）2.9y2.6y2.7y(1-13.4)(1-16.1)(1-16.1)中位辅助内分泌治疗时长(范围)5.0y5.0y5.0y(3.4-16.2)(4.0-12.8)(3.4-12.8)Table1.Baselinecharacteristics.aovarianfunctionsuppression,combinationorsequentialSERM/aromataseinhibitor部分患者5年辅助内分泌治疗含有芳香化酶抑制剂2015ASCO：LATERtrial基线条件辅助内分泌572015ASCO：LATERtrial结果LET明显降低了浸润性乳腺癌事件及无病生存事件的发生率观察(N=179)来曲唑(N=181)全部(N=360)Diff,p-value(95%Cl)a(N)%(N)%(N)%浸润性乳腺癌事件15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)7.3%,0.001(2.9%,11.6%)局部复发2(1.1%)US2(0.6%)-区域复发1(0.6%)-1(0.3%)-远处复发S(4.5%)1(0.6%)9(2.5%)-区域及远处复发1(0.6%)-1(0.3%)-对侧原发乳腺癌3(1.7%)1(0.6%)4(1.1%)-无病生存（DFS）事件21(11.7%)11(6.1%)32(8,9%)5.6%,0.06(-0.2%,11.5%)新发乳腺癌15(8.4%)2(1.1%)17(4.7%)-其他原发癌6(3.4%)8(4.4%)14(3.9%)-无复发或其他原发癌的死亡-1(0.6%)1(0.3%)-死亡4(2.2%)3(1.7%)7(1.9%)0.5%,0.70(-2.3%,3.4%)乳腺癌2(1.1%)-2(0.6%)-非乳腺恶性肿瘤-3(1.6%)2(0.S%)-脑卒中1(0.6%)-1(0.3%)-其他1(0.6%)-1(0.3%)-Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial结果LET明显降低582015ASCO：LATERtrial不良反应LET较无治疗的对照组，不良反应发生率并没有明显升高骨痛及高血压，骨折等发生率，还略低于观察组Observation(N=181)Letrozole(N=176)终点观察不良反应Grade1Grade≥2Grade1Grade≥2潮热33.7%8.3%38.6%15.9%关节痛37.0%26.5%40.3%133.0%关节僵硬25.4%12.1%30.7%18.1%肌痛12.2%6.6%23.9%9.1%骨痛9.4%6.7%7.4%6.8%骨质疏松54,7%9.6%59.1%11.7%其他不良反应（≥3级）高血压-23.8%-17.0%肥胖-33.7%-33.0%骨折-1.7%-0.0%Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial不良反应LET较无592015ASCO：LATERtrial结论部分入组患者接受过含有芳香化酶抑制剂的辅助内分泌治疗，提示延长AI辅助治疗时间超过5年可进一步获益LET较观察组，在辅助内分泌结束将近3年后，再次开始用药，仍然有效降低了浸润性乳腺癌相关事件的发生期待后续强化辅助治疗的研究结果MA-17R、NSABP-B42Zdenkowski,etal.2015ASCO2015ASCO：LATERtrial结论部分入组患者接60AI治疗时长超过5年是否可带来更大获益多个研究正在进行AI治疗时长超过5年是否可带来更大获益多个研究正在进行615年辅助内分泌治疗是否足够？后续强化内分泌治疗的策略与证据5年TAM后治疗策略2-3yTAM→3-2yAI后治疗策略5年