项目107期第1次协调会-shr

脯氨酸恒格列净片在2型糖尿病患者中的安全性、耐受性和疗效探索研究多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验江苏恒瑞医药股份有限公司

2014-11-18目

录1

研究背景介绍1试验方案介绍2风险控制介绍3执行注意事项4研究背景2一、传统抗糖尿病药物的主要不良反应种类代表药物主要作用机制主要不良反应磺酰脲类格列美脲格列吡嗪促进胰岛素分泌低血糖，体重增加双胍类二甲双胍抑制肝脏葡萄糖异生；增加外周组织对葡萄糖的利用，改善胰岛素敏感性。乳酸血症，胃肠道反应噻唑烷二酮类罗格列酮吡格列酮增加外周组织对胰岛素的敏感性水肿，贫血，心脏衰竭，体重增加-糖苷酶抑制剂阿卡波糖延迟胃肠道对碳水化合物的吸收腹胀，腹痛，腹泻胰岛素－抑制肝脏葡萄糖异生；促进外周组织对葡萄糖的摄入和利用。体重增加，低血糖3二、2型糖尿病的治疗现状虽然市场上的降糖药物品种很多，但是传统降糖药均不能使葡萄糖代谢回归正常，不能控制胰岛β细胞功能进行性衰竭和长期心血管并发症的发生。低血糖、体重增加等不良反应限制了常规治疗方法的应用。具有全新作用机制的降糖药上市将给临床医生提供了更多选择和灵活性。4三、SGLT2的生理学作用人体在正常情况下经肾小球滤过的葡萄糖几乎全部通过钠-葡萄糖共转运体（sodium-glucoselinkedtransporter，SGLT）在肾小球近曲小管被重吸收回血液。SGLT2位于近曲小管的S1段，近曲小管内90%左右的葡萄糖通过SGLT2被重吸收。2023/1/45四、SGLT2抑制剂作用机制及优势SGLT2抑制剂的作用机制通过抑制SGLT2活性，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖的排泄，从而降低血糖。血糖降低则有利于外周组织胰岛素敏感性增加、胰岛素分泌增加和肝糖输出减少。SGLT2的临床优势1.SGLT2增加尿糖排泄，尿糖的流失增加了机体的能量消耗，可能减轻患者体重。2.SGLT2降糖作用是通过尿糖的排泄达到的，而对胰岛素的分泌无明显影响，是一种非胰岛素依赖性的降血糖药物。6五、同类药物进行情况通用名商品名开发公司研究代号状态CanagliflozinINVOKANA™强生TA-72842013年3月美国批准上市DapagliflozinFORXIGA™BMS-AZBMS-5121482012年11月澳大利亚和EMEA批准上市2014年1月美国批准上市Empagliflozin-Lilly\勃林格殷格翰BI107732014年8月美国批准上市IpragliflozinSUGLATTM安斯泰来ASP19412014年1月日本批准上市Ertugflozin-PfizerPF-04971729临床3期Tofogliflozin-罗氏\ChugaiCSG452临床3期7国内首个SGLT2抑制剂1.1类创新药，具有自主知识产权，已获发明专利授权。临床前药效试验显示SHR3824对2型糖尿病动物均有明显的治疗作用，其起效剂量低，疗效显著。临床前毒理试验显示SHR3824在大鼠以及犬的安全剂量以及临床剂量倍数满足临床申报需求。临床前总结果表明，SHR3824犬单次给药半衰期与辉瑞的PF-04971729相当，动物体内药效与PF-04971729相当，但SHR3824对SGLT-1的选择性优于PF-04971729。已经完成的临床研究结果表明，健康受试者单剂量2.5-200mg剂量范围内以及多剂量1.25-100mg剂量范围内，受试者耐受好，不良事件少，并无需治疗均在一周内恢复。PK在上述剂量范围内成线性。六、脯氨酸恒格列净（SHR3824）的优势8风险控制92023/1/4已上市同类药dapagliflozin鼻咽炎、背痛、腹泻、上呼吸道感染、生殖器感染、尿路感染、血脂异常、恶心、高血压、流行性感冒、频尿和排尿困难。脯氨酸恒格列净头痛、头晕、腹泻、便秘、尿N-乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶增高、尿白蛋白/尿肌酐比值增高、血白细胞计数降低等。一、可能发生的不良事件10二、安慰剂对照设计目的、依据

及风险控制目的：1）明确研究药物的绝对疗效，消除受试者和临床研究人员由于期望疾病改善形成的偏倚；2）了解研究药物的真实不良反应：消除非试验药物引起的不良反应。依据：CFDA、FDA和EMA关于治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则均接受6个月及以内的安慰剂对照试验。风险控制：研究过程中受试者如因缺乏有效治疗出现血糖控制不佳，本试验设计了严格的补救治疗及退出标准，给每个随机受试者发放了血糖仪随时监测，并对受试者进行低血糖急救以及血糖仪使用的相关培训。最大程度减少了血糖恶化风险。2023/1/411三、低血糖风险控制SGLT-2抑制剂的作用机制为抑制肾小管上的SGLT-2从而抑制尿中葡萄糖的重吸收。只有当血糖高于肾糖阈时才起到排尿糖降血糖的作用，并且降低的肾糖域终点仍高于低血糖标准，因此低血糖风险低。但是在试验过程中依然需要注意观察受试者低血糖症状，具体如下：设计了严格的低血糖退出标准。明确了低血糖事件严重程度分级说明设计了低血糖急救SOP。给每个随机受试者发放了血糖仪随时监测，并对受试者进行低血糖急救以及血糖仪使用的相关培训。2023/1/412方案简介13一、总体设计研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照。剂量组：安慰组、5mg、10mg、20mg。例数：168例。中心数：22个。研究周期：3周筛选期、2周导入期、12周双盲治疗期、1周电话随访期。研究人群：筛选前接受了至少10周的单纯饮食控制和体育锻炼或筛选前10周内未接受任何降糖药物治疗，且血糖控制不佳的2型糖尿病患者。研究目的：评价脯氨酸恒格列净片在2型糖尿病患者中给药12周的安全性、耐受性和疗效，探索脯氨酸恒格列净的安全有效剂量。2023/1/414二、试验步骤SHR3824-107期试验简要流程图15三、评价指标安全性指标：生命体征（心率、体温、呼吸、血压）、体格检查、12导联心电图、血妊娠、血常规、血生化、尿常规、促甲状腺激素、血肌酸激酶、尿白蛋白/肌酐比、肾小管标志物和其他任何不良事件。PK/PD相关性：SHR3824的稳态峰浓度（Css,max）和稳态谷浓度（Css,min）与HbA1c、空腹血浆葡萄糖（FPG）、餐后2h的血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖AUC0-2h等疗效指标相对基线变化的相关性。主要疗效指标：给药12周后SHR3824给药组与安慰剂组相比HbA1c相对基线的变化。次要疗效指标：给药12周后SHR3824给药组与安慰剂组相比空腹血浆葡萄糖（FPG）、餐后2h的血浆葡萄糖（MTT试验的2h点）、餐后血浆葡萄糖AUC0-2h（由MTT试验计算）、空腹体重、HbA1c<7%比例、空腹血脂（TC、TG、LDL、HDL）、血压、HOMA-β（计算公式为：20×空腹胰岛素水平（FINS，mIU/L）/（空腹血糖水平（FPG，mmol/L）-3.5）（%））以及餐后胰岛素AUC0-2h（由MTT试验计算）等指标相对基线的变化。2023/1/416四、入选标准（6条均需符合）根据1999年WHO标准确诊2型糖尿病；筛选前接受了至少10周的单纯饮食控制和体育锻炼或筛选前10周内未接受任何降糖药物治疗，且血糖控制不佳的2型糖尿病患者；筛选期7.5%≤HbA1c≤11%，（当地检测），随机入组时7.5%≤HbA1c≤10.5%（中心化检测）；18-75岁（包括两端），男女不限；BMI：20-45kg/m2（包括两端）；能够理解本研究的程序和方法，愿意严格遵守临床试验方案完成本试验，并自愿签署知情同意书。2023/1/417五、排除标准（符合其中1条即排除）研究者怀疑患者可能对研究药物过敏；患者有严重的糖尿病并发症（肾、视网膜、神经、血管病变等），研究者认为不适合参加本试验；筛选前使用了以下任何一种药物或治疗：1)筛选前6个月内使用过胰岛素（接受短期胰岛素治疗（10天以内），如住院

期间少数几天，

且不再需要胰岛素治疗的受试者可参与研究）、生长激素、噻嗪类利尿剂或β-受体阻断剂；2)筛选前6个月内有药物或酒精滥用史（女性一天内饮酒的酒精量超过15g，男性超过25g（15g酒精相当于450mL啤酒、150mL葡萄酒或50mL低度白酒），每周超过两次）；3)筛选前3个月内参加过任何药物或医疗器械的临床试验；4)筛选前2个月内接受过皮质类固醇激素的长期（连续7天以上）静脉给药、口服给药、关节内给药；5)筛选前2个月内使用过具有控制体重作用的药物或进行了可导致体重不稳定的手术；6)经研究者判断，筛选前使用过任何一种可能对疗效和安全性数据解释产生干扰的药物，或使用过任何已知对主要器官有常见毒性反应的药物或中草药。2023/1/418五、排除标准（符合其中1条即排除）筛选前有以下任何一种疾病的病史或证据：1)1型糖尿病、单基因突变糖尿病、胰腺损伤所致的糖尿病或继发性糖

尿病，如库欣综合征或肢端肥大症引起的糖尿病；2)有高血压病史，且应用稳定剂量（至少4周）的降压药物治疗后收缩压（SBP）>160mmHg和/或舒张压（DBP）>100mmHg；3)有重度低血糖发作病史（如低血糖引起嗜睡、意识障碍、胡言乱语、甚至昏迷者），或严重的无意识性低血糖病史；4)有明显血液系统疾病（如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征）或任何引起溶血或红细胞不稳定的疾病（如疟疾、溶血性贫血）；5)筛选前6个月内治疗剂量未稳定的甲状腺功能异常者；6)有尿路感染或/和生殖器感染者；2023/1/419五、排除标准（符合其中1条即排除）筛选前有以下任何一种疾病的病史或证据：7)筛选前5年内发生过已进行治疗或未进行治疗的恶性肿瘤，无论是否有局部复发或转移的证据，但局部皮肤基底细胞癌除外；有甲状腺髓样癌史或有该病家族史的患者，有多发性内分泌瘤的患者；8)筛选前6个月内出现过失代偿性心力衰竭（NYHA分级为III和IV）、不稳定性心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作、心肌梗死、持续性且有临床意义的心律失常、进行过冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入术；9)筛选前6个月内出现过急性代谢并发症（酮症酸中毒、乳酸性酸中毒或高渗性昏迷状态等）；10)筛选前4周内受到过可能影响血糖控制的严重外伤或急性感染；11)严重慢性胃肠道疾病或曾经接受过可能影响药物吸收的治疗方式，如胃肠道手术；12)筛选前患有精神或神经系统疾病，不愿意沟通或有语言障碍，不能充分理解和合作者。2023/1/420五、排除标准（符合其中1条即排除）筛选前有任何一项实验室检查指标符合下列标准（符合者均须在一周内复查确认）：1)谷丙转氨酶>2.0倍UNL和/或谷草转氨酶>2.0倍UNL和/或总胆红素>2.5倍UNL；2)空腹甘油三酯>9.3mmol/L（800mg/dl）；3)促甲状腺激素超出正常值范围，并具有临床意义；4)尿白蛋白/肌酐比>300mg/g（33.9mg/mmol）；5)肾脏检查中男性受试者的血清肌酐（Scr）≥1.5mg/dL（133μmol/L）；女性受试者的Scr≥1.4mg/dL（124μmol/L）；6)血肌酸激酶（CK）>3倍ULN；7)血清钙<1.9mmol/L或>2.75mmol/L（<7.6mg/dL或>11.0mg/dL）；8)血清磷<0.65mmol/L或>1.8mmol/L（<2.0mg/dL或>5.6mg/dL）；9)研究者认为可能对本研究的疗效和/或安全性数据评价产生干扰的任何有临床意义的实验室异常值。2023/1/421五、排除标准（符合其中1条即排除）筛选时在未安装心脏起搏器的情况下，12导联心电图出现II度或III度房室传导阻滞、长QT综合征或QTc>500ms；筛选前8周内接受过输血，或献血≥400mL或严重失血且失血量≥400mL；妊娠或哺乳期女性，具有生育能力的男性或女性不愿意在试验期间避孕；导入期的依从性<80%或>120%；研究者认为患者具有任何可能影响本研究疗效或安全性评价的其他因素存在。2023/1/422

受试者出现严重血糖控制不佳，即无任何并发疾病或可能导致血糖控制恶化的其他情况，空腹血糖值（一周内经当地医院复测空腹血浆葡萄糖）>13.9mmol/L时，可由研究者根据受试者病情需要在原有治疗基础上选择合适的降糖药物（首选二甲双胍）为其进行补救治疗，直至试验结束或受试者退出试验。补救治疗期间研究者可根据受试者的血糖控制情况调整补救治疗药物剂量。须告知受试者，如在家自测空腹血糖值达上述标准时，需在一周内空腹前往研究中心复测血浆葡萄糖，以确认是否符合补救治疗标准。六、补救治疗标准23发生严重不良事件且不适宜继续参加试验的受试者；如研究期间血糖控制不佳，即导入期受试者空腹血糖>13.9mmol/L（一周内经当地医院复测空腹血浆葡萄糖）或双盲治疗期间受试者接受补救治疗后空腹血糖值>13.9mmol/L（一周内经当地医院复测空腹血浆葡萄糖）；出现有临床意义的实验室异常检查结果；低血糖严重发作或反复的非严重发作；出现重大的心血管事件；受试者依从性差，在未完成全部试验之前不再接受用药或检测，不能坚持按计划完成试验者（包括不能做好饮食控制、不按规定用药等）或有其它可能影响疗效和/或安全性评价的因素者；试验过程中使用了其他影响血糖水平的药物，可能影响研究药物的疗效和安全性评估；在试验期间又参加了其他临床试验；怀孕或准备怀孕；受试者撤回知情同意，要求退出。根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确退出试验，但不再接受用药及检测而失访（也属于退出，或称脱落）。应尽可能了解其退出的原因（如对某些不良事件感到难以耐受等），并加以记录。研究者认为其他有必要退出研究的其他情况。七、退出标准24八、终止标准

试验终止是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。试验终止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。提前终止临床试验应及时通知研究各方。在试验期间发现研究药物存在重大风险获益变化；申办者要求终止；国家食品药品监督管理总局或伦理委员会因某种原因勒令终止试验。25执行中需要注意的问题26一、入排、补救治疗、退出标准27注意入排、补救和退出标准的异常值均可在一周内复测；HbA1c筛选期为7.5-11%，入组时为7.5-10.5%（中心化检测）；注意血糖不作为排除标准，但为退出和补救治疗标准；补救治疗：导入期或双盲治疗期血糖>13.9mmol/L退出标准：导入期血糖>13.9mmol/L；双盲治疗期经补救治疗后血糖仍>13.9mmol/L按照筛选表中项目做。二、研究药物包装：每人两个大盒：导入期大盒+双盲治疗期大盒用法用量：每日早餐前口服，一次4片，一日一次。导入期（大盒）访视2（小盒）：13袋访视3（小盒）：7袋双盲治疗期（大盒）访视4（小盒）：33袋访视5（小盒）：33袋访视6（小盒）：35袋28三、试验过程导入期后面的4天送检糖化血红蛋白、寄药，有3天的时间窗。计算时间窗都以-1天为标准，V2、V3、V4、V5和V6的访视窗为3天，V7的访视窗为5天。研究者如认为有必要，可随时加测各项检查。研究期间任何一个访视如发现异常且有临床意义时的处理。V2，V3，V4，V5,V6发药，并于下次访视回收所有使用/未使用药物及包装。在V3、V5、V6和V7计算依从性，V4不计算依从性。V2发放患者日记，需患者每次访视随身携带，每次访视审核并撕下已完成访视页，V7收回。V4（双盲治疗期给药前一天）发放血糖仪。MTT试验的操作为给药后立即吃方便面餐。空腹血糖作为MTT的0h血糖。29四、评价指标安全性指标评价指南：注意严格按照SOP来操作。注意肾小管标志物及尿白蛋白/肌酐比。关注泌尿生殖系统感染相关的AE。不良事件的分级和判定：体重、血压、血脂的降低不作为AE。疗效指标HbA1c、胰岛素、血糖不作为AE。低血糖的处理。低血糖严重程度分级。注意合并用药和AE/合并疾病一致。30四、评价指标疗效指标评价指南：HbA1c（全血）血糖（血浆葡萄糖）空腹体重（要非常注意季节的差别）血压（要注意坐位血压，重复测量2次）胰岛素（血清胰岛素）血脂（血清血脂）PK（血浆药物浓度）31V1、V5、V6：所有实验室检测及PK血采集均空腹、给药前。访视完成后自行服药（空腹）。V2、V4：自行服药（空腹）。V3、V7（即基线采集及12周最后一次访视时）：实验室检测及PK血采集（空腹、给药前）、给药（空腹）、MTT试验（给药后0h给餐、给餐后1h、2h采血检测葡萄糖和胰岛素）、PK血采集（MTT餐后2h）。访视前一天提醒受试者一定服药且时间最好一致；访视当日各检测及血样采集时间在访视间尽量一致。五、检测及给药32六、血标本采集采集时间采集频次体积（mL）用途筛选期1次≤20HbA1c，FPG，实验室检查。基线期3次（空腹，餐后1h，2h）≤20HbA1c，FPG，MTT，胰岛素，血脂，实验室检查，PK。第4周1次≤20HbA1c，FPG，血脂，实验室检查，PK。第8周1次≤20HbA1c，FPG，血脂，实验室检查，PK。第12周3次（空腹，餐后1h，2h）≤20HbA1c，FPG，MTT，胰岛素，血脂，胰岛素，PK检测用标本类型：HbA1c（全血）；葡萄糖和PK(血浆)；胰岛素、血脂及实验室检查（血清）。33七、受试者准备受试者应于早上6点到10点之间到达研究中心；受试者接受所有常规安排的临床访视时应为空腹状态（至少禁食8h）

（V2和V4除外）；受试者在研究访视开始前的10h内应禁用烟酒和咖啡因（V2和V4除外）；受试者在当日应暂缓服用研究药物（V4除外，可在家中服药）。341.关于低血糖的相关教育，包括以下几个方面：解释低血糖的可能诱因（如：剧烈运动、进餐时间延迟、饮食结构变化、疾病等）。辨识低血糖症状（如：心动过速、心悸、颤抖等肾上腺素能症状，出汗等胆碱症状，头晕、饥饿、视力模糊、运动功能受损、意识模糊或行为不当等中枢症状）。简述低血糖事件的适当治疗方法（摄入碳水化合物）。2.血糖自我监测指导：血糖仪使用指导；如患者常规血糖测定≤3.9mmol/L，则视情况自行处理或到研究中心复测空腹血浆葡萄糖；如患者常规血糖测定>13.9mmol/L，则需要到研究中心复测空腹血浆葡萄糖。3.患者日记填写指导：应告知患者：不管何时，只要他/