酪氨酸蛋白激酶受体课件

细胞信号转导异常与疾病井冈山大学基础医学与药学院黄玉珊pathophyiology细胞信号转导异常与疾病井冈山大学基础医学与药学院黄玉珊p细胞信号转导概述井冈山大学医学院黄玉珊pathophyiology细胞信号转导概述井冈山大学医学院黄玉珊pathophyi细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：

√细胞间隙连接

√膜表面分子接触通讯

√化学通讯细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞细胞间隙连接膜表面分子接触通讯非直接接触型—化学通讯直接接触型释放出化学物质（信号分子），信号分子通过血液、体液的帮助到达相应的靶细胞，传递各种各样的信息。细胞间隙连接膜表面分子接触通讯非直接接触型—化学通讯直接接触旁分泌突触连接内分泌自分泌旁分泌突触连接内分泌自分泌基本概念细胞信号转导

指细胞通过胞膜或胞内受体，接受胞外信息刺激，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而影响细胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。

细胞信号转导系统

由细胞信号、能接受信号的受体或其他类似成分（如离子通道和细胞粘附分子、细胞内的信号转导通路以及细胞内效应器组成。上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器基本概念细胞信号转导细胞信号转导过程的组成上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器7细胞信号转导过程的组成上游成分（受体识别）：受体或能接受信号细胞间的通讯与信号转导的作用：①调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；②控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；③调节代谢,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；④实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；⑤影响细胞的存活。

异常与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病密切相关细胞间的通讯与信号转导的作用：细胞信号种类：

1.物理信号

射线、紫外线、光、热、电流、机械信号

2.化学信号（配体）

（1）可溶性化学分子：内分泌激素、神经递质、生长因子、化学介质、细胞代谢产物、药物、毒物

（2）气味分子

（3）细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞

粘附分子）受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白

核受体膜受体细胞信号种类：（一）细胞信号的种类1.按信号的性质分（1）化学信号：通过受体起作用，又称配体A可溶性体液因子（激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子、细胞因子、细胞代谢产物、药物和毒物）B气体分子C细胞外基质成分和质膜结合的部分（如细胞粘附因子）作用方式包括内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等细胞信号转导的过程受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白膜受体（绝大多数）、核受体、浆受体（一）细胞信号的种类细胞信号转导的过程受体：能接受化学信号的（一）细胞信号的种类1.按信号的性质分（2）物理信号：各种射线、光信号、电信号、机械信号可激活细胞内的信号通路如：视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起相应的细胞信号系统激活。11细胞信号转导的过程（一）细胞信号的种类11细胞信号转导的过程（一）细胞信号的种类2.按信号引起的细胞生物效应分（1）调节细胞增殖的信号（2）促进细胞分化的信号（3）促进细胞凋亡的信号（4）调节细胞代谢、功能的信号（5）诱发细胞应激反应的信号细胞信号转导的过程（一）细胞信号的种类细胞信号转导的过程细胞信号转导的典型过程配体与细胞膜受体的识别与结合；跨膜信号传递；细胞内蛋白级联的信号转导；细胞反应；信号终止。细胞信号转导的过程（二）信号的接受和转导细胞信号转导的典型过程配体与细胞膜受体的识别与结合；跨膜信（一）信号的接受与转导：1、受体：细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质），能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。分为膜受体、浆受体和核受体三类膜受体（占大多数）G蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、离子通道型受体以及粘附分子等。（一）信号的接受与转导：G蛋白偶联受体酪氨酸蛋白激酶G蛋白偶联受体酪氨酸蛋白激酶细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现。细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活，使受体型离子通道开放IP3可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放cAMP和DAG能分别激活蛋白激酶A和蛋白激酶C信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。控制信号转导蛋白活性的方式：信号转导蛋白通常具有活性和非活性2、膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路为例其配体包括多种激素（如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放素等）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。功能：调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并可介导多种药物（肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等）的作用。2、膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路(1)G蛋白耦联受体七次跨膜受体Gs激活ACGi抑制ACGq激活PLCβG12激活小G蛋白

(1)G蛋白耦联受体七次跨膜受体Gs激活AC激素（第一信使）G蛋白腺苷酸环化酶（第二信使）依赖于cAMP的蛋白激酶蛋白质磷酸化效应激素（第一信使）G蛋白腺苷酸环化酶（第二信使）依赖于cAMPL型Ca2+通道磷酸化促进心肌钙转运心肌收缩性增强磷酸化酶激酶磷酸化增加肝脏糖原分解cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化激活靶基因转录1)通过Gs,激活腺苷酸环化酶(AC),引发cAMP-PKA途径核内腺苷酸环化酶信号转导通路2)通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应L型Ca2+通道磷酸化磷酸化酶激酶磷酸化cAMP反应元件结合3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，产生双信使DAG和IP3DAG激活蛋白激酶C（PKC）3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，产生双信使DAG和IP3D6)离子通道途径直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能5)PI-3K-PKB通路调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动4)G蛋白-其他磷脂酶途径磷脂酶A2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2磷脂酶D：产生磷脂酸和胆碱6)离子通道途径5)PI-3K-PKB通路4)G蛋白-其他磷（2）酪氨酸蛋白激型受体（3）与PTN连接的受体（4）丝/苏氨酸蛋白激酶型受体（5）肿瘤坏死因子（TNF）受体家族（6）离子通道型受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。2、膜受体介导的信号转导通路3、核受体介导的信号转导通道（2）酪氨酸蛋白激型受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体（二）信号对靶蛋白的调节

1.信号调节：（1）配体与信号蛋白结合改变信号蛋白活性（2）配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导2.受体的调节：（1）受体数量的调节：上调和下调（2）受体亲和力的调节：I、磷酸化和非磷酸化是最重要方式II、增敏与减敏3.受体后调节（1）通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性（2）通过调控基因产生较为缓慢的生物效应（二）信号对靶蛋白的调节1.信号调节：丝裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应1.通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白活性2.通过调控基因表达产生缓慢生物效应丝裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活机制都通过磷酸化的信号转导异常的原因和机制井冈山大学医学院黄玉珊pathophyiology信号转导异常的原因和机制井冈山大学医学院黄玉珊patho二、信号转导异常的发生环节

无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。

以尿崩症为例

ADHV2

受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时激活GsAC活性PKA使微丝微管磷酸化促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制尿量减少二、信号转导异常的发生环节无论是配体、受体或受体后

ADH分泌减少中枢性尿崩症

ADH-V2受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常集合管上皮细胞对ADH的反应性降低家族性尿崩症不同受体介导的信号转导通路存在交互通话，

并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：集合管上皮细胞对ADH的反应性降低家族性尿崩症不同受体介导的一、信号转导异常的原因（一）细胞外信号发放异常配体过少

胰岛素不足——糖尿病

生长激素不足——侏儒症配体过多

甲状腺激素过多——甲亢

兴奋性神经递质过多——神经兴奋性毒性作用病理性或损伤性刺激一、信号转导异常的原因受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征（二）受体异常特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征（二）受体异常1、遗传性受体病

（1）受体缺陷导致的疾病

雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：男性假两性畸形性分化发育障碍（睾丸女性化综合征，尿道下裂，阴茎短小）特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓和脊髓性的肌无力及肌萎缩1、遗传性受体病

（1）受体缺陷导致的疾病

雄激素受体缺陷与（2）受体转导过度激活导致的疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体的生长。（2）受体转导过度激活导致的疾病某些信号转导蛋白过度表达信号垂体腺瘤Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活肢端肥大（成人）身材高大（儿童）分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。垂体腺瘤Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活肢端肥大（酪氨酸蛋白激酶受体课件2、自身免疫性受体病受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。抗受体抗体的类型：刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病（毒性甲状腺肿）阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。2、自身免疫性受体病受体抗体产生的原因和机制刺激型抗体：可模3、继发性受体异常受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变化）

向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多机制：受体合成速度和/或分解速度变化

膜受体介导的内吞与受体的再循环

受体的位移或活性部位的暴露

配体与受体之间还存在异源性调节甲状腺激素可使肾上腺素受体明显增多甲亢患者易出现心悸症状3、继发性受体异常受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变

当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓脱敏

霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。（三）受体后信号转导异常霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性（三）受体三、与信号转导异常有关的疾病举例（一）肿瘤早期：细胞呈现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常晚期：肿瘤细胞获得转移性

控制细胞粘附和运动性的基因发生变化肿瘤过度增殖的信号转导1、促细胞增殖的信号转导过强2、抑制细胞增殖的信号转导过弱三、与信号转导异常有关的疾病举例（一）肿瘤（一）肿瘤1.促细胞增殖的信号转导过强（1）生长因子产生增多（自分泌机制）多种肿瘤组织能分泌生长因子（转化生长因子α,血小板衍生性生长因子，成纤维细胞生长因子等），且细胞上具有相关受体。（2）受体的改变某些生长因子受体表达异常增多（表达量与生长速度相关）如酪氨酸蛋白激酶受体,表皮、神经及血管生长因子受体等突变使受体组成型激活

如多种肿瘤组织中证实有RTK及EGFR的组成型激活突变细胞内信号转导蛋白的改变（一）肿瘤细胞内信号转导蛋白的改变如小G蛋白Ras的基因突变使Ras自身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失2.抑制细胞增殖的信号转导过弱细胞内信号转导蛋白的改变生长抑制因子受体减少、丧失细胞的生长Smad2

SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜ⅡⅠⅡⅠGSBetalycnEndoglin（TGF-β）2TGF-β途径（—）具有抑制增殖及激活凋亡的作用细胞周期素依赖性激酶（CDK4）↓,CDK抑制因子↑,细胞阻于G1期Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad（二）高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中的作用高血压血管的改变：血管收缩血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞肥大结缔组织含量增加血管阻力增加左心负荷增加细胞外基质成分变化心肌细胞肥大血管结构改变心肌重塑（二）高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中的作用高血压血管（二）高血压心肌肥厚机制

牵拉刺激直接导致信号转导、基因表达改变

促进分泌血管活性物质、生长因子、细胞因子激素信号CA、AngⅡ、ET-1↑GPCR细胞增殖局部体液因子TGF-α，FGF2.激活的信号转导通路1.促心肌肥厚的信号：（二）高血压心肌肥厚机制2.激活的信号转导通路1.促心肌肥厚细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化H+外流增加、Na+内流增加心肌细胞被拉长、膜变形Na+内流↑PI-3KJAK-STAT⑴⑵⑶⑴激活PLC-PKC通路自发性高血压大鼠、牵拉心肌细胞刺激细胞增殖改变基因表达模式,呈现胚胎期特点

β-肌球蛋白基因表达增加8倍(2)激活MAPK家族信号通路(3)细胞内钠、钙增加RNA、蛋白质合成增加细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化H+外流增加、心肌细胞被拉长刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性>男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼刺激性抗体刺激性抗体模拟TSH的作用桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液性水肿桥本病(Hashimoto’sthyroditis)阻断

因存在抗n-Ach受体的抗

体而引起的自身免疫性疾病。重症肌无力因存在抗n-Ach受体的抗

体而引起的自身免疫性Ach运动神经末梢

Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-Ach受体抗体受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。Ach运动神经末梢Na+内流肌纤维收缩Ach受体抗n-A细胞信号转导异常与疾病井冈山大学基础医学与药学院黄玉珊pathophyiology细胞信号转导异常与疾病井冈山大学基础医学与药学院黄玉珊p细胞信号转导概述井冈山大学医学院黄玉珊pathophyiology细胞信号转导概述井冈山大学医学院黄玉珊pathophyi细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：

√细胞间隙连接

√膜表面分子接触通讯

√化学通讯细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞细胞间隙连接膜表面分子接触通讯非直接接触型—化学通讯直接接触型释放出化学物质（信号分子），信号分子通过血液、体液的帮助到达相应的靶细胞，传递各种各样的信息。细胞间隙连接膜表面分子接触通讯非直接接触型—化学通讯直接接触旁分泌突触连接内分泌自分泌旁分泌突触连接内分泌自分泌基本概念细胞信号转导

指细胞通过胞膜或胞内受体，接受胞外信息刺激，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而影响细胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。

细胞信号转导系统

由细胞信号、能接受信号的受体或其他类似成分（如离子通道和细胞粘附分子、细胞内的信号转导通路以及细胞内效应器组成。上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器基本概念细胞信号转导细胞信号转导过程的组成上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器57细胞信号转导过程的组成上游成分（受体识别）：受体或能接受信号细胞间的通讯与信号转导的作用：①调节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；②控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；③调节代谢,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；④实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；⑤影响细胞的存活。

异常与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病密切相关细胞间的通讯与信号转导的作用：细胞信号种类：

1.物理信号

射线、紫外线、光、热、电流、机械信号

2.化学信号（配体）

（1）可溶性化学分子：内分泌激素、神经递质、生长因子、化学介质、细胞代谢产物、药物、毒物

（2）气味分子

（3）细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞

粘附分子）受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白

核受体膜受体细胞信号种类：（一）细胞信号的种类1.按信号的性质分（1）化学信号：通过受体起作用，又称配体A可溶性体液因子（激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子、细胞因子、细胞代谢产物、药物和毒物）B气体分子C细胞外基质成分和质膜结合的部分（如细胞粘附因子）作用方式包括内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等细胞信号转导的过程受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白膜受体（绝大多数）、核受体、浆受体（一）细胞信号的种类细胞信号转导的过程受体：能接受化学信号的（一）细胞信号的种类1.按信号的性质分（2）物理信号：各种射线、光信号、电信号、机械信号可激活细胞内的信号通路如：视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起相应的细胞信号系统激活。61细胞信号转导的过程（一）细胞信号的种类11细胞信号转导的过程（一）细胞信号的种类2.按信号引起的细胞生物效应分（1）调节细胞增殖的信号（2）促进细胞分化的信号（3）促进细胞凋亡的信号（4）调节细胞代谢、功能的信号（5）诱发细胞应激反应的信号细胞信号转导的过程（一）细胞信号的种类细胞信号转导的过程细胞信号转导的典型过程配体与细胞膜受体的识别与结合；跨膜信号传递；细胞内蛋白级联的信号转导；细胞反应；信号终止。细胞信号转导的过程（二）信号的接受和转导细胞信号转导的典型过程配体与细胞膜受体的识别与结合；跨膜信（一）信号的接受与转导：1、受体：细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质），能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。分为膜受体、浆受体和核受体三类膜受体（占大多数）G蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、离子通道型受体以及粘附分子等。（一）信号的接受与转导：G蛋白偶联受体酪氨酸蛋白激酶G蛋白偶联受体酪氨酸蛋白激酶细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现。细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功控制信号转导蛋白活性的方式：1.通过配体调节细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活，使受体型离子通道开放IP3可激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放cAMP和DAG能分别激活蛋白激酶A和蛋白激酶C信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。控制信号转导蛋白活性的方式：信号转导蛋白通常具有活性和非活性2、膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路为例其配体包括多种激素（如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放素等）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。功能：调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并可介导多种药物（肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等）的作用。2、膜受体介导的信号转导通路举例以GPCR介导的信号转导通路(1)G蛋白耦联受体七次跨膜受体Gs激活ACGi抑制ACGq激活PLCβG12激活小G蛋白

(1)G蛋白耦联受体七次跨膜受体Gs激活AC激素（第一信使）G蛋白腺苷酸环化酶（第二信使）依赖于cAMP的蛋白激酶蛋白质磷酸化效应激素（第一信使）G蛋白腺苷酸环化酶（第二信使）依赖于cAMPL型Ca2+通道磷酸化促进心肌钙转运心肌收缩性增强磷酸化酶激酶磷酸化增加肝脏糖原分解cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化激活靶基因转录1)通过Gs,激活腺苷酸环化酶(AC),引发cAMP-PKA途径核内腺苷酸环化酶信号转导通路2)通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应L型Ca2+通道磷酸化磷酸化酶激酶磷酸化cAMP反应元件结合3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，产生双信使DAG和IP3DAG激活蛋白激酶C（PKC）3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ，产生双信使DAG和IP3D6)离子通道途径直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能5)PI-3K-PKB通路调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动4)G蛋白-其他磷脂酶途径磷脂酶A2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXA2磷脂酶D：产生磷脂酸和胆碱6)离子通道途径5)PI-3K-PKB通路4)G蛋白-其他磷（2）酪氨酸蛋白激型受体（3）与PTN连接的受体（4）丝/苏氨酸蛋白激酶型受体（5）肿瘤坏死因子（TNF）受体家族（6）离子通道型受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。2、膜受体介导的信号转导通路3、核受体介导的信号转导通道（2）酪氨酸蛋白激型受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体（二）信号对靶蛋白的调节

1.信号调节：（1）配体与信号蛋白结合改变信号蛋白活性（2）配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导2.受体的调节：（1）受体数量的调节：上调和下调（2）受体亲和力的调节：I、磷酸化和非磷酸化是最重要方式II、增敏与减敏3.受体后调节（1）通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性（2）通过调控基因产生较为缓慢的生物效应（二）信号对靶蛋白的调节1.信号调节：丝裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应1.通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白活性2.通过调控基因表达产生缓慢生物效应丝裂原激活的蛋白激酶家族（MAPK）的激活机制都通过磷酸化的信号转导异常的原因和机制井冈山大学医学院黄玉珊pathophyiology信号转导异常的原因和机制井冈山大学医学院黄玉珊patho二、信号转导异常的发生环节

无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。

以尿崩症为例

ADHV2

受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时激活GsAC活性PKA使微丝微管磷酸化促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制尿量减少二、信号转导异常的发生环节无论是配体、受体或受体后

ADH分泌减少中枢性尿崩症

ADH-V2受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常集合管上皮细胞对ADH的反应性降低家族性尿崩症不同受体介导的信号转导通路存在交互通话，

并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致：集合管上皮细胞对ADH的反应性降低家族性尿崩症不同受体介导的一、信号转导异常的原因（一）细胞外信号发放异常配体过少

胰岛素不足——糖尿病

生长激素不足——侏儒症配体过多

甲状腺激素过多——甲亢

兴奋性神经递质过多——神经兴奋性毒性作用病理性或损伤性刺激一、信号转导异常的原因受体数量减少受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征（二）受体异常特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征（二）受体异常1、遗传性受体病

（1）受体缺陷导致的疾病

雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：AR减少和失活性突变AIS可分为：男性假两性畸形性分化发育障碍（睾丸女性化综合征，尿道下裂，阴茎短小）特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓和脊髓性的肌无力及肌萎缩1、遗传性受体病

（1）受体缺陷导致的疾病

雄激素受体缺陷与（2）受体转导过度激活导致的疾病某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体信号转导通路过度激活如肢端肥大症和巨人症生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体的生长。（2）受体转导过度激活导致的疾病某些信号转导蛋白过度表达信号垂体腺瘤Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活肢端肥大（成人）身材高大（儿童）分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。垂体腺瘤Gsα基因突变GTP酶活性↓Gsα持续激活肢端肥大（酪氨酸蛋白激酶受体课件2、自身免疫性受体病受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。抗受体抗体的类型：刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。如Graves病（毒性甲状腺肿）阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。如桥本病、重症肌无力。2、自身免疫性受体病受体抗体产生的原因和机制刺激型抗体：可模3、继发性受体异常受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变化）

向下调节：受体数量减少向上调节：受体数量增多机制：受体合成速度和/或分解速度变化

膜受体介导的内吞与受体的再循环

受体的位移或活性部位的暴露

配体与受体之间还存在异源性调节甲状腺激素可使肾上腺素受体明显增多甲亢患者易出现心悸症状3、继发性受体异常受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变

当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱。高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强。当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓脱敏

霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重腹泻和脱水。（三）受体后信号转导异常霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性（三）受体三、与信号转导异常有关的疾病举例（一）肿瘤早期：细胞呈现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常晚期：肿瘤细胞获得转移性

控制细胞粘附和运动性的基因发生变化肿瘤过度增殖的信号转导1、促细胞增殖的信号转导过强2、抑制细胞增殖的信号转导过弱三、与信号转导异常有关的疾病举例（一）肿瘤（一）肿瘤1.促细胞增殖的