GM与质量保证工作讲义

GMP与质量保证工作吴军2012.4主要内容：第一部分：GMP与质量保证第二部分：质量保证部门工作第三部分：如何有效的开展QA工作？第四部分：总结第一部分：GMP与质量保证目前药品监管遇到的问题？硬件：围绕盖厂房、翻新车间软件：推翻原有文件系统、做风险管理文件

口号：我们符合XXGMP！其实质只是符合认证检查什么是质量控制？质量保证？质量管理？软实力管理人理文化，意识，价值观管理质量MQ驾驶技经验，素质关系理事法律，制度，规章质量保证QA交通法规，罚款，扣分硬实力技术物理功能，外观，合格率质量检验QC汽车表盘，速度表，油表摘自美国克劳士比中国质量学院培训材料药品GMP重点一：产品实现生产工艺的实现

工艺技术转移控制

生产工艺、工艺验证、批生产记录与生产过程控制污染与交叉污染的控制

设备清洗、存放与使用的方法与清洁验证

环境控制与监测质量控制结果的一致性和重要性

质量标准的建立与方法学验证实验室控制药品GMP重点二：生产与质量管理的实现生产管理的实现

内部供应链的建立与运行

厂房与设施、公用系统的可靠运行

生产工艺设备稳定、可靠的运行

有序的生产计划体系持续管理的质量保证机制的建立与有效运行

管理职责与管理层作用

有效的员工质量教育体系的建立

质量保证参与的质量体系运作模式

生产运作系统的绩效持续改进第二部分：质量保证部门工作GMP管理的现状分析各种质量管理的模式层出不穷，但为什么没有感觉任何成效？整天抓“质量第一”，其结果为什么总是出质量问题？质量体系建立后，为什么没有建立有效的、系统的预防质量管理？投入来大量的人力、物力和财力进行GMP实施，为什么投入与产出严重失调？我们工作的很努力，我们做错了什么？为什么天天讲执行力，到头来还是没有执行力？为什么越加强管理，员工离职率就越高，产品越做越低档？为什么同样做企业，同样的产品我们的利润就是比别人低？为什么目标管理、绩效考核做到最后，效果并不像期望的那样？为什么天天讲质量，质量还是没有突破，浪费依然严重？为什么投资了大量金钱和时间，参加各种热门培训，结果都是兴奋一阵子，到头来还是原地打转？为什么我们的生产效率只有美国的1/25，日本的1/26，差距到底在哪里？为什么同样用30年时间，日本产生了太多世界品牌，而我们不能？GMP实施的的困境境教条主主义？？管理上上脱离离实际际；执行中中脱离离实际际。形式主主义？？技术工工作中中的形形式主主义质量管管理工工作的的形式式主义义机会主主义？？短视的的实用用主义义追求时时髦GMP管理的的实质质减少因因过程程损失失造成成的污污染；；优化资资源配配置降降低产产品实实现的的成本本；提高生生产效效率持续改改进减减少过过程控控制的的费用用GMP实施与与效益益预防质质量管管理的的提高高效益益一次成成功创创造效效益质量信信誉左左右效效益资源优优化带带来的的效益益持续改改进催催生效效益树立良良好的的企业业文化化氛围围！新的GMP是未来来制药药企业业发展展的新新的转转折点点GMP是药品品生产产的一一部分分，不不是药药品生生产的的全部部；GMP的目的的是保保证药药品生生产的的工艺艺实现现和管管理实实现；；GMP的目标标是降降低生生产风风险，，提高高生产产效率率，降降低生生产成成本；；GMP的有效效实施施是基基于明明确的的质量量战略略与良良好的的质量量文化化氛围围。QBD的三个个层次次运用用产品设设计药品的的剂型型、剂剂量与与适应应症的的设计计包装形形式与与包装装材料料设计计质量标标准与与临床床安全全、治治疗效效果的的设计计工艺设设计工业生生产批批量与与工艺艺路线线优化化工艺生生产可可靠性性与产产品质质量稳稳定性性设计计工业生生产条条件与与生产产效率率优化化设计计规模化化生产产系统统设计计产品污污染、、交叉叉污染染、混混淆与与人为为差错错的防防范设设计作业流流程与与生产产效率率的设设计管理流程与与管理效率率的设计质量管理部部门总的工工作任务负责保持企企业的质量量体系的有有效性并对对其进行相相关控制；；保证质量体体系的完整整性、统一一性，满足足GMP及相关法规规标准的适适宜性、有有效性；并且持续改改进质量部门的的工作职种种（1）质量保证证：为了管管理从开发发到商业化化生产和销销售的与生生产领域相相联系的质质量行动。。（2）质量和法法规符合性性事物：提提供法律解解释、顾问问、培训和和组织评估估，确保公公司质量体体系及行为为符合现在在法律要求求、标准和和行业规定定，为了支支持企业生生产运作以以确保其运运作符合相相关的质量量规范。（3）质量检验验：负责原原料、中间间体、成员员、关键生生产介质和和生产环境境的各项检检验工作。。主要的实实验包括理理化、微生生物、生物物实验。（4）质量工程程：通过利利用统计技技术和多种种解决问题题的工具以以支持相关关生产、工工程等技术术改进和决决策。（5）质量体系系：为了设设计、开发发、完成、、保持和持持续改进质质量体系以以支持业务务和对上市市产品的放放行、满足足要求、、法规和客客户需求（6）供应商质质量管理：：管理包括括原料、成成品、包材材、委托生生产合同商商、委托检检验实验室室等供应商商或合同服服务商的相相关质量活活动。（7）验证管理理：为具体体生产过程程将持续生生产和满足足现有质量量规范提供供高水平的的保证。QA部门的工作作目标必须负责保保持及发展展组织的质质量体系及及相关控制制，使其在在确保全面面质量体系系的完整性性，统一性性，满足GMP及ISO9000标准的要求求的适用性性、有效性性，且能够够持续改进进。QA的职责QA应组织完成成以下职责责产品的处理理物理检验、、化学实验验原料中间体成品生物检验微生物监测测及检验稳定性检验验QA的职责工艺可靠性性复查及审审批无菌灌装验验证工艺验证设备验证清洁验证试制质量保保证客户投诉处处理内审及供应应商审计产品年度回回顾变更控制QA的日常工作作定期及在特特殊情况下下与管理层层就质量体体系的更新新和改进进进行沟通安装预先制制订的计划划实施内部部质量审核核，以确认认各方对GMP的执行情况况管理客户投投诉系统，，负责所有有客户投诉诉的确认、、调查、跟跟踪和趋势势分析工作作对取样计划划进行合理理的、统计计的改进，，以对原料料、成分及及成品的检检验和分析析提供可靠靠的支持QA的日常工作作负责生产系系统的质量量管理，包包括确认生生产过程控控制及生产产流程各阶阶段的产品品质量管理理依据批生产产记录、检检验记录的的复查结果果控制产品品释放，确确认产品符符合相关质质量标准管理并实施施中间体、、半成品、、成品的稳稳定性/可靠性检验验计划，包包括产品开开发阶段检检验计划及及上市产品品的检验计计划对正在进行行中的生产产操作进行行监控，以以确认其符符合相关要要求制药企业的的质量管理理活动（1）事务性活活动：现场管理、、质量检验验、ADR监测等，对对生产质量量运作战略略影响较低低。（2）专业性活活动：验证管理、、质量培训训、实验室室控制、质质量标准制制定等，对对确保生产产质量运作作战略的贯贯彻执行具具有保障作作用，具有有中等的战战略价值；；（3）变革性活活动：质量体系建建立、维护护和改进、、新产品管管理、供应应商管理、、药事法规规事务等，，创造企业业的长期竞竞争力与适适应性，具具有最高的的生产质量量运作战略略价值。QA的日常工作作在生产的持持续改进，，提高客户户满意度和和遵守相关关法规要求求等方面为为整个组织织提供支持持和指导对经销商、、合同方及及供应商进进行有计划划的可形成成文件的质质量审计，，以确认其其符合GMP/ISO9000和公司的合合同要求对变更进行行系统管理理，包括不不符合项调调查，制订订适合的改改进措施及及改进结果果评价QA日常工作现场控制与与产品放行行批记录起草草的审核批记录的审审核与成品品放行工程控制巡巡查过程人员培培训与评价价不合格品、、返回产品品处理不合格产品品控制销毁处理近效期产品品控制返回产品处处理控制返工处理与与复验结果果控制QA专业管理工工作：文件体系文件控制程程序记录管理程程序批记录管理理流程文件受控方方法物料管理物料编码控控制供应商清单单管理供应商评估估与审计QA专业管理：：预防维修体体系预防维修计计划与执行行校验计划与与执行预防维护程程序审核校验程序审审核生产与检测测设备的预预防维护程程序审核质量保证体体系变更控制偏差处理产品年度回回顾质量调查QA专业管理工工作：质量教育GMP培训程序年度GMP培训计划审审核关键人员的的培训与评评价培训效果的的评估验证管理验证程序审审核年度验证计计划验证文件审审核验证偏差处处理QA体系管理工工作：质量信息管管理生产与质量量信息原辅料检验验环境监测变更控制偏差处理客户投诉返回产品召回稳定性考察察持续管理改改进质量调查GMP巡查GMP自检CAPA管理管理评审QA体系管理工工作：质量职责分分配与体系系建立质量职责质量手册编编制质量战略与与质量文化化法规分析内外环境分分析质量方针制制定质量管理目目标生产绩效管管理HR激励与培训训第三部分：：如何有效效的开展QA工作？目前制药质质量管理的的现状现场管理混混乱（标识识、记录老老大难问题题）产品事故不不断出现质量管理与与企业管理理目标没有有明确的联联系管理层（包包括中层管管理人员））贡献度不不够没有目的的的培训缺少成本和和利益分析析组织结构不不适宜质量管理形形成了自己己的官僚机机构，仅仅仅是为了GMP缺少度量和和错误的度度量报酬和承认认度不够会计制度不不完善制药企业为为什么会出出现质量风风险问题产品技术的的复杂性验证有效性性差，且与与工艺管理理脱节注册资料有有缺陷现场管理水水平不高，，GMP执行有效性性差管理流程的的混乱质量责任不不明确，工工作绩效没没有相关质质量KPI质量控制系系统不完善善，对偏差差、客户投投诉、自检检等缺陷跟跟踪力度不不足，纠正正、预防措措施不够有有效人员能力的的不足，工工作主动性性差生产不均衡衡人员流动量量大设备维修质质量不能满满足生产要要求为什么会出出现这样的的困惑？大环境国家宏观政政策SFDA在执行GMP上的宽松中国目前整整体的工业业水平小环境企业资源不不足管理层系统统管理意识识不强持续改进的的企业文化化氛围的树树立生产、质量量管理人员员的意识、、能力质量风险意意识的识别别、分析、、评价和控控制能力工作技巧人员心态与与工作主动动性制药企业质质量工作者者的困难工作压力大大时间不够突发事情多多工作处理难难度大QA工作要求高高自己缺乏实实践经验人际关系紧紧张自己缺乏经经验相关知知识文字工作量量大负责的工作作范围经常常变动其他困难的原因因？企业工作环环境不理想想管理层缺乏乏质量意识识员工素质低低质量职责不不清楚企业培训有有效性差企业缺乏必必要的资金金投入质量管理人人员数量不不足质量工作人人员缺乏经经验质量工作人人员缺乏相相关部门的的配合质量工作人人员工作技技巧差其他困惑的原因因：大环境小环境从事质量管管理的人员员自身问题质量工工作者？裁判型打杀型电离型溺爱型裁判型质量量工作者坐在一边无无动于衷只对其他部部门提出的的问题进行行裁决只会说是或或不没有自己的的见解或信信念打杀型质量量工作者是一个有能能力的员工工，显示出出其他同事事无能大脑的运行行速度和同同事不一致致喜欢自己风风风火火干干不使用同事事的大脑，，只使用同同事的手脚脚电离型质量量工作者属于无能人人员自我防御能能力较强没有主见和和判断力，，不想承担担任何责任任爱说：领导导就是这样样，我们的的干部真不不行把其他人的的意见全部部推上去，，和上面也也没有沟通通溺爱型质量量工作者胆小谨慎大事小事同同管任其发展为什么会出出现这么多多的问题质质量工作者者？意识态度责任能力方法课堂实践：：案例分析析刘力原是某某一制药公公司的一名名工艺工程程师，工作作已有两年年多业绩突突出，刘力力性情比较较内向，和和同事关系系很好。随着公司的的迅速发展展，刘力被被委任为QA主管，上任任刚三个月月就面临一一大堆问题题：以前关系不错错的同事，突突然有意与他他疏远，似乎乎有很多想法法不愿与刘力力沟通下属缺乏团队队精神，各自自为战，很难难把大家有效效地集中起来来刘力逐渐有了了失落感，他他很担心质量量工作是一个个附属部门，，二导致自己己被埋没，因因此对质量管管理工作有了了厌倦感，经经常想还是做做个工艺工程程师好事情太多，忙忙得不可开交交，即使老加加班，工作总总也做不完问题分析：分析刘力所遇遇问题产生的的原因？如何解决此类类问题？质量管理活动动的特点管理=科学+艺术多（量大）、、要（目标））、乱（临时时）、快（节节奏）、断（（打断）参与大量的人人际沟通、人人际交往卷入众多的冲冲突管理是反应性性的活动（权权变）质量工作者的的三大能力专业能力决策能力沟通能力专业能力解决问题能力力，实现最终终结果的保障障是以顾客为目目标，注重实实施流程决策能力综合运用信息息和知识做出出正确决策和和规划是企业取得突突破性进展把企业带入良良性循环的能能力沟通能力建立具有安全全感和信任感感关系的能力力善于沟通的管管理人员首先先必须善于倾倾听，善于理理解他人并能能把单位任务务串联起来，，形成整体效效益，导致最最终结果——创造经济、社社会价值。制药企业质量量工作人员管管理现状对人力资源管管理认识上存存在一定的误误区质量部门员工工队伍的不稳稳定质量部门员工工内在满意度度低质量工作人员员缺乏发展空空间质量工作人员员人力资源结结构不合理质量工作者的的任职资格（1）具有较强的的专业的能力力：具有较强强的独立的工工作的能力，，注重专业领领域的技术发发展，能够面面对较复杂的的工作情况履履行工作职责责。（2）团队协作能能力：具有良良好的沟通能能力，合作与与协调能力，，妥善处理同同上级、同级级和下级之间间的人际关系系，疏通、协协调关键环节节。（3）关注客户。。（4）创新能力。。（5）良好的个人人与组织发展展能力：主要要包括学习、、领会新的法法规、政策、、新的知识、、获取信息的的探索能力，，以及在实践践工作中自我我检查、自我我改进，提高高自省的能力力。核心能力和一一般技能矩阵阵之间的关系系：核心能力精通专业创新关注顾客团队合作组织和个人发发展一般技能自我管理管理复杂情况况/技术职责持续学习/风险管理持续改进以客户为中心心/客户价值团队思想沟通技能发展眼光创造环境我们所期望的的质量工作者者真正理解企业业的目的，有有为生产服务务之经营观念念为基础，为为了企业的发发展，应该经经常保持管理理人员应有的的热忱与士气气。要能推动相关关部门发挥能能力，而且能能综合大家的的力量，发挥挥最高效率，，这种管理能能力是必须的的。具有远大的眼眼光与高深的的教养，高尚尚人格，能获获得其它部门门的信任与支支持。对于工作能进进行预测，冷冷静处理事态态变化，以最最佳方法解决决问题，如此此分析与实行行的能力，是是不可少的。。富于研究进取取精神，时常常吸收新知识识，不仅自己己有创造性的的工作，也要要能指导启发发别人。能利用和节省省一些容易被被浪费的时间间。案例分析：某制药公司在在2010年3月里，XX混悬液连续出出现三批生产产，成品微生生物学检验检检查出现不合合格的现象，，产品经报废废处理。在该三批产品品偏差处理调调查时，经多多方调查发现现：生产设备、生生产过程控制制没有发现异异常情况；发现产品中有有一种辅料中中有微生物污污染的可能，，但对库存的的剩余的辅料料进行取样，，并没有发现现有污染的迹迹象，向厂家家询问，答复复为：从没有有发生过污染染的问题。问题：目前公司该产产品库存为零零，市场急需需发货，现急急需生产，满满足市场需要要，但目前污污染的原因还还没有彻底调调查清楚。这这时，你作为为质量经理和和QA应该怎么处理理？第四部分：总总结有效质量管理理的评价改进效果明显显总结和知识管管理富有成效效方法为执行人人所接受和可可复制总结：忽视技术基础础建设，重视视文件版本更更新：忽视GMP条款本身的内内涵的理解和和认识，重视视条款的文字字理解；忽视药品生产产系统的完善善与提升，重重视条款符合合性要求；忽视GMP实现的最终控控制目标，重重视条款形式式化的符合。。变更控制主要内容：主题1：什么是变更更控制？主题2：变更控制的的目的主题3：GMP对变更控制的的要求变更的的级别主题4：变更控制方方法主题5：案例分析案例实践：水水系统增加用用水点用水的目的的与水质标标准的符合合性增加用水点点对风险评评估对原有系统统的影响对环境区域域的影响GMP法规的评估估项目实施方方案的评审审验证的实施施SOP的修订监测运行操作培训采购生产的影响响的评估主题1：什么是变变更控制？？什么是变更更控制？对于产品质质量有潜在在影响的改改变（鉴别别、含量、、纯度、生生物利用度度、法规符符合性等））或过程的的可重复性性（如验证证、流程））均要求根根据已规定定的程序进进行评价、、文件记录录的修订、、审核、批批准和跟踪踪确认的管管理活动。。对产品有潜潜在的变化化（鉴别、、含量、纯纯度、生物物利用度、、法规符合合性等）对制造可重重复性有影影响的活动动控制。主题2：变更控制制的目的为什么要进进行变更控控制？确保标准的的权威性，，防止随意意变化。确保持续改改进得到了了及时有效效的执行，，并高度保保证变更不不会引发不不期望的后后果。从法规角度度需要进行行必要的变变更审批程程序。变更管理体体系强调QA的质量参与与力度，履履行必要的的调查。便于质量追追溯，进行行质量跟踪踪。为质量信息息系统提供供基础信息息。主题3：GMP对变更控制制的要求《药品生产管管理规范》第二百四十十条企企业应当建建立变更控控制系统，，对所有影影响产品质质量的变更更进行评估估和管理。。需要经药药品监督管管理部门批批准的变更更应当在得得到批准后后方可实施施。第二百四十十一条应应当建立立操作规程程，规定原原辅料、包包装材料、、质量标准准、检验方方法、操作作规程、厂厂房、设施施、设备、、仪器、生生产工艺和和计算机软软件变更的的申请、评评估、审核核、批准和和实施。质质量管理部部门应当指指定专人负负责变更控控制第二百四十十二条变变更都应应评估其对对产品质量量的潜在影影响。企业业可以根据据变更的性性质、范围围、对产品品质量潜在在影响的程程度将变更更分类（如如主要、次次要变更））判断变更更所需的验验证、额外外的检验以以及稳定性性考察应有有科学依据据。第二百四十十三条与与产品质质量有关的的变更由申申请部门提提出后，应应当经评估估、制定实实施计划并并明确实施施职责，最最终由质量量管理部门门审核批准准。变更实实施应当有有相应的完完整记录。。第二百四十十四条改改变原辅辅料、与药药品直接接接触的包装装材料、生生产工艺、、主要生产产设备以及及其他影响响药品质量量的主要因因素时，还还应当对变变更实施后后最初至少少三个批次次的药品质质量进行评评估。如果果变更可能能影响药品品的有效期期，则质量量评估还应应当包括对对变更上市市后生产的的药品进行行稳定性考考察。第二百四十十五条变变更实施施时，应当当确保与变变更相关的的文件均已已修订。第二百四十十六条质质量管理理部门应当当保存所有有变更的文文件和记录录。对GMP要求的理解解变更系统建建立变更控制具具体要求范围管理责任部部门变更评估变更重要程程度变更范围的的评估实施措施控控制文件记录控控制主题3：变更控制制方法变更控制的的范围注册批产品品生产过程程关键因素素的任一变变化制药企业与与药品生产产、质量相相关活动的的日常管理理活动的变变化制药过程控控制的对象象规格标准和和方法生产设备公用系统材料（标签签）供应商工艺流程变更控制的的原则应进行风险险管理的手手段来评估估变更的风风险；评估法规的的符合性；；变更应由开开发、生产产、质量、、法规、医医学等专家家进行评估估，预先设设定接受标标准；变更实施后后，应评估估效果，避避免对药品品质量的不不良影响。。变更控制的的步骤1变更发起2变更评估3变更审批4变更执行5变更执行确确认步骤1：变更发起起变更的发起起原因研发纠正与预防防措施过程控制审计结果风险管理创新变更控制的的范围产品的上市市和撤市厂房设施、、布局公用系统，，如水系统统工艺设备原辅料、包包装材料及及其供应商商标准和分析析方法工艺及关键键参数清洁规程与产品接触触的介质，，如润滑剂剂、清洁剂剂等计算机软硬硬件影响法规注注册、备案案文件的变变更步骤1：变更发起起变更申请的的内容：变更申请部部门变更申请日日期变更计划实实施日期变更的内容容变更申请的的性质（永永久、临时时）变更项目的的描述现状变更理由变更实施方方案介绍风险评估报报告、财务务评估报告告（必要时时）附件：变更项目的的详细方案案必要的技术术报告步骤1：变更发起起变更的类型型计划性与非非计划性变变更永久性临时时性变更临时性变更更仅对一段时时间或若干干批次有效效按计划变更更执行一般性变更更与紧急性性变更备注：非计计划性变更更的不同处处理方法按偏差处理理属永久性变变更按计划划性变更执执行步骤1：变更发起起变更的级别别一般变更：：与注册法法规无关且且无需验证证或仅需确确认的微小小变更。重大变更：：与注册法法规无关但但需验证/确认的变更更。法规规变变更更：：与与注注册册法法规规相相关关的的变变更更。。步骤骤1：变变更更评评估估变更更影影响响的的范范围围程序序文件件体系系供应应商商、、合合同同方方验证证培训训注册册/法规规步骤骤2：变变更更评评估估评估估的的人人员员：：生产产人人员员质量量保保证证研发发人人员员注册册人人员员法规规事事务务专业业技技术术人人员员/工程程师师安全全/环保保专专业业人人员员上一一级级部部门门其它它步骤骤2：变变更更评评估估评估估的的结结果果：：确定定变变更更的的内内容容和和措措施施制定定措措施施的的负负责责人人制定定具具体体的的实实施施措措施施要要求求变更更措措施施的的完完成成时时间间变更更评评估估项项目目（（以以工工艺艺为为例例））培训训文件件管理理/操作作程程序序BOM工艺艺路路线线数数据据表表处方方BPR制剂剂部部分分灌装装部部分分清洁洁部部分分包装装部部分分检查查部部分分PIC部分分物料料平平衡衡GMP工艺艺验验证证验证证草草案案验证证报报告告验证证批批数数再验验证证清洁洁验验证证验证证草草案案验证证报报告告验证证批批数数再验验证证稳定定性性研研究究加速速稳稳定定性性考考察察长期期稳稳定定性性考考察察变更更评评估估项项目目（（以以工工艺艺为为例例））ERP系统统数数据据库库更更新新库房房信信息息QC信息息物料料清清单单设备备清清单单物料料影响响到到相相关关产产品品涉及及到到委委托托加加工工方方涉及及到到委委托托实实验验室室升级级或或起起草草质质量量协协议议创建建新新的的物物料料编编码码影响响到到供供应应商商法规规相关关信信息息和和支支持持文文件件备备案案审批批后后的的执执行行变更更评评估估项项目目（（以以试试验验方方法法、、标标准准为为例例)人员员实施施培培训训文件件影响响的的程程序序质量量标标准准需新新标标准准的的说说明明需微微生生物物评评估估影响响剂剂量量的的准准确确性性影响响取取样样说说明明需要要供供应应商商批批准准实验验室室设设备备需新新的的设设备备设备备需需要要验验证证、、校校验验分析析影响响当当地地方方法法的的开开发发/验证证/确认认影响响批批次次整整体体考考察察影响响参参考考标标准准变更更评评估估项项目目（（以以试试验验方方法法、、标标准准变变更更为为例例））物流流影响响当当地地相相关关产产品品需告告知知购购买买、、运运送送需要要新新的的或或升升级级质质量量协协议议需要要更更改改已已处处理理的的订订单单影响响库库存存体系系需要要新新的的或或更更新新稳稳定定性性研研究究需要要在在实实验验室室管管理理系系统统更更新新数据据影响响合合同同实实验验室室的的资资格格状状况况及及服务务协协议议法规规与当当地地法法规规文文件件冲冲突突需要要在在当当地地政政府府机机关关备备案案等待待批批准准后后才才实实施施步骤骤3：变变更更审审批批审核核人人员员相关关部部门门注册册部部门门质量量授授权权人人变更更管管理理委委员员会会审批批的的结结论论批准准有条条件件批批准准不批批准准步骤骤4：变变更更执执行行原则则未经经批批准准严严禁禁对对已已经经批批准准的的各各种种标标准准、、规规定定、、条条件件等等进进行行变变更更执行行按照照变变更更方方案案执执行行变变更更措措施施变更措措施中中的临临时变变更对评估估预计计不足足，导导致变变更结结果的的失控控完成书书面的的执行行报告告确认措措施执执行结结果完成日日期必要的的书面面报告告记载载步骤5：变更更执行行确认认确认部部门QA部门确认内内容变更措措施执执行情情况变更措措施有有效性性的评评估变更正正式执执行日日期各项变变更措措施相相关文文件的的关闭闭变更处处理相相关部部门的的职责责变更申申请部部门提供详详细的的变更更方案案、依依据变更的的执行行变更前前的人人员培培训QA确认变变更内内容和和支持持的依依据对变更更执行行结果果进行行确认认变更处处理文文件的的归档档变更文文件的的管理理变更申申请的的使用用相关部部门工作现现场变更申申请的的存档档确认所所有的的内容容相关变变更内内容执执行的的记载载变更申申请的的回顾顾定期的的汇总总总结结主题4：案例例分析析案例1：检验验方法法改进进2005年，某某制药药公司司的ABC产品的的成品品检验验方法法，QC在用分分光光光度计计方法法测定定产品品浓度度检验验项目目时，，QC人员，，为了了便于于检验验操作作将稀稀释液液由原原先的的吐温温和氯氯化钠钠稀释释液改改为注注射水水。随随后在在产品品检验验时，，经常常出现现产品品含量量不合合格情情况。。检验方方法的的变化化注册标标准的的复核核SOP的更新新方法验验证案例2：新供供应商商增加加2006年3月，某某公司司现在在使用用的胶胶囊在在稳定定性考考察中中出现现溶出出检验验不合合格情情况，，决定定更换换胶囊囊供应应商，，采购购部门门随即即根据据公司司管理理层要要求，，向已已取消消供应应商资资格的的另一一家供供应商商采购购。供应商商的评评估（（资质质、小小试、、中试试、现现场审审计））稳定性性试验验考察察合格供供应商商评定定工艺验验证案例3：生产产场地地调整整2007年4月，某某生产产车间间，在在进行行现场场管理理改进进活动动中，，为了了简化化工作作流程程，提提高生生产效效率，，决定定将包包装工工序的的生产产地点点搬移移到目目前的的中间间产品品暂存存区进进行。。设施资资料完完善SOP修订部分设设备验验证人员培培训案例4：设备备改进进2007年4月，某某企业业为了了降低低生产产成本本，减减少进进口模模具采采购费费用，，决定定对铝铝塑包包装机机上的的加热热板、、热封封成型型辊进进行国国产化化。经经过当当地一一家军军工企企业研研制，，开发发的加加热板板、热热封成成型辊辊拿到到企业业，经经简单单的测测试后后，没没有发发现问问题，，就决决定在在第二二天的的正式式生产产中使使用，，通过过一段段时间间的试试验，，感觉觉国产产的模模具在在使用用上还还是与与进口口模具具有一一定的的差距距。设备验验证工艺验验证预防维维修SOP、批记记录更更新变更控控制的的难点点自身的的知识识、经经验和和能力力关键的的环节节程序/过程问问题时间-如变更更所需需要的的准备备过程程时间间使用的的方便便性-如使用用者和和审查查者实实际所所需时时间正确的的信息息-如审查查时非非经常常性要要求额额外信信息符合变变更的的限度度-如衡量量利弊弊后最最小投投入变更控控制的的执行行提出的的变更更达到到预定定的结结果能使预预期外外的变变更以以适应应已有有变更更体系系没有实实施变变更变更导导致事事先没没有估估计到到的法法规上上的问问题计划外外和计计划内内变更更之比比过高高偏差处处理主要内内容：：主题1：什么么是偏偏差处处理？？主题2：GMP对偏差差处理理的要要求主题3：偏差差处理理的作作用主题4：偏差差处理理的方方法主题5：案例例分析析主题6：偏差差处理理的难难点主题1：什么么是偏偏差处处理？？什么是是偏差差处理理？对在生生产过过程中中出现现与标标准差差异、、难以以解释释的不不符合合产品品质量量要求求的缺缺陷时时，采采取慎慎重而而可靠靠的处处理手手段，，对此此差异异展开开调查查，并并对结结论和和改进进措施施进行行记录录和跟跟踪的的全过过程。。需要评估是是否影响产产品产品的质量量产品的安全全有效性纯度有关法律法法规主题2：GMP对偏差处理理的要求《药品生产质质量管理规规范》第二百四十十七条各各部门负负责人应当当确保所有有人员正确确执行生产产工艺、质质量标准、、检验方法法和操作规规程，防止止偏差的产产生。第二百四十十八条企企业应当当建立偏差差处理的操操作规程，，规定偏差差的报告、、记录、调调查、处理理以及所采采取的纠正正措施，并并有相应的的记录。第二百四十十九条任任何偏差差都应当评评估其对产产品质量的的潜在影响响。企业可可以根据偏偏差的性质质、范围、、对产品质质量潜在影影响的程度度将偏差分分类（如重重大、次要要偏差），，对重大偏偏差的评估估应当考虑虑是否需要要对产品进进行稳定性性考察。第二百五十十条任任何偏离生生产工艺、、物料平衡衡限度、质质量标准、、检验方法法、操作规规程等的情情况均应当当有记录，，并立即报报告主管人人员及质量量管理部门门，应当有有清楚的说说明，重大大偏差应当当由质量管管理部门会会同其他部部门进行彻彻底调查，，并有调查查报告。偏偏差调查报报告应当由由质量管理理部门的指指定人员审审核并签字字。企业还还应当采取取预防措施施有效防止止类似偏差差的再次发发生。第二百五十十一条质质量管理理部门应当当负责偏差差的分类，，保存偏差差调查、处处理的文件件和记录。。对GMP要求的理解解偏差处理系系统的建立立偏差处理的的控制流程控制偏差危害评评估涉及产品直直接影响与与潜在影响响偏差所涉及及批次的控控制偏差的CAPA重大偏差的的识别原因调查文文件化偏差处理的的文件质量管理部部门质量信息回回顾与评价价主题3：偏差处理理的作用偏差处理的的目的对不符合性性事件的评评价、控制制、责任、、文档和解解决方法提提供了指导导作用表面不符合合性问题在在产品释放放前得到有有效的控制制进行有效的的质量追溯溯积累公司的的知识系统统强度QA的质量参与与偏差处理的的目的控制1：涉及偏差差处理的物物料的控制制控制2：CAPA的启动技术归零管理归零主题4：偏差处理理的方法偏差的类型型与生产工艺艺有关的偏偏差：在生生产或QC检验过程中中发生的与与下列文件件或规定不不相符的偏偏差已经批准的的批生产记记录原辅料、包包装材料、、中间体、、半成品、、成品的质质量标准生产过程控控制标准偏差的类型型与设定的生生产条件不不相符的偏偏差水、电、气气（汽）的的正常供应应设备的正常常运行计量器具的的校验环境控制结结果安全与环境境方面条件件偏差处理的的原则任何人员必必须按照已已经批准的的文件进行行管理和操操作出现偏差必必须立即报报告并按偏偏差处理的的程序进行行严禁隐瞒不不报偏差及及产生原因因或未经批批准私自进进行偏差处处理的情况况偏差的来源源设备/设施停电未对设备校校验以及对设备备、设施、、系统的环环境和微生生物监测结结果超过标标准人员执行在生产运行行的范围内内程序，人人员，实际际要求或规规程文件与记录录不规范的或或不完整的的记录，如如在包装上上印上不正正确的标签签号码，生生产记录未未填写完全全产品/物料物料或成分分不符合标标准偏差处理步步骤1、偏差发现现2、现场控制制3、纠正制定定与审批4、质量调查查5、CAPA6、CAPA跟踪步骤1：偏差发现现偏差的发起起：偏差发现部部门偏差处理单单步骤1：偏差发现现偏差的发现现信息基本信息涉及偏差的的物料、设设备、产品品的名称涉及偏差的的物料、产产品的编码码与入库序序号或批号号偏差发生的的日期、地地点、时间间偏差的发现现人偏差发生的的过程偏差涉及的的物料的数数量偏差过程的的描述偏差的应急急处理措施施可能的原因因步骤1：偏差发现现偏差信息的的来源过程控制外来异物潜在污染包装材料缺缺陷计划的执行行的延误校验与预防维维修生产中断生产条件监测测不合格物料存放文件缺陷人员差错步骤2：现场控制现场控制的目目的防止偏差的物物料的误用防止偏差再次次发生现场控制的对对象涉及偏差的物物料清场隔离标示质量状态控制制涉及偏差的设设备标示步骤3：纠正的制定定与审批纠正的目的：：物料与成品的的应急处理进行风险评估估确定偏差严重重等级决定是否进行行质量调查步骤3：纠正的制定定与审批偏差的严重等等级严重：违反法法规违反GMP要求造成成品报废废影响企业和产产品形象重大影响最终成品品质量，需要要复验违反GMP行为轻微不影响最终成成品质量步骤4：质量调查质量调查的目目的查明偏差发生生的原因为制定纠正措措施与预防措措施提供依据据调查期限：20-30天偏差调查信息息文件信息相关文件调查过程采取措施调查结果相关文件/数据/卷宗原因的追查追查原因的类类别采取的措施实际完成的数数据偏差调查的信信息来源与问问题根源调查的信息来来源文件方面设备方面过程方面技术调查相关方调查物料的分析与与应急措施问题的根源：：人员/行为设备/设施产品/物料文件/记录环境测量其它步骤5：CAPA制定和审批纠正、纠正措措施：纠正是“为消消除已发现的的缺陷所采取取的措施”，，是针对某一一缺陷事件进进行的处置，，其目的是将将缺陷事件改改变为合格事事件。纠正措施是““为消除已发发现的缺陷或或其他不期望望情况的原因因所采取的措措施”。是针针对产生的原原因，其目的的是消除缺陷陷项目原因防防止类似不合合格再次发生生，具有持续续改进的作用用。预防措施“为为消除确定潜潜在不合格及及其原因”，，是防止不合合格发生的措措施的需求。。步骤5：纠正措施与与预防措施的的制定和审批批纠正措施与预预防措施建议议要确定缺陷项项目事实；纠正已经发生生的缺陷；找出其他类似似的缺陷项目目，能够举一一反三；对缺陷项目产产生的原因进进行调查和分分析；提出有效的消消除该原因的的措施。物料的最终处处理措施的建建议步骤5：CAPA控制纠正与预防措措施的主要手手段：设备设施化学与微生物物检验SOP修订工艺规程或PBR修订质量标准修订订稳定性试验校验验证供应商控制培训其它步骤6：CAPA跟踪纠正与预防措措施确认的内内容：原因的分析，，受检查部门门针对缺陷项项目的原因的的分析是否全全面和系统？？是否流于形形式？措施制度的方方面，针对缺缺陷项目的原原因所采取的的纠正措施是是否具备可操操作性及有效效性？采取纠正措施施与预防的手手段与缺陷项项目所带来质质量风险是否否相符合？纠正与预防措措施是否能举举一反三，避避免类似问题题的发生？纠正与预防措措施的制定是是否及时？步骤6：CAPA跟踪纠正措施确认认的内容：实施及效果方方面计划是否按规规定时间完成成？计划中的各项项措施是否全全部完成？完成后的效果果是否达到预预期要求？措施完成情况况是否有记录录可查？措施执行引起起的程序更改改，程序更改改的内容是否否有效？更改改后的文件是是否按文件控控制规定进行行起草、批准准和发放？更更改的程序是是否已被执行行？措施