吡咯替尼科室会课件

HER2阳性乳腺癌全新靶向药物——吡咯替尼HER2阳性乳腺癌全新靶向药物——吡咯替尼乳腺癌是中国女性发病率第一大肿瘤，由于名人效应近年社会影响极大1.乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率榜首2.乳腺癌居女性恶性肿瘤死亡率第5位3.多名中外名人罹患乳腺癌2014年新发患者数2014年死亡患者数乳腺癌27.9万肺癌肺癌胃癌结直肠癌肝癌甲状腺癌结直肠癌胃癌乳腺癌6.6万宫颈癌食管癌肝癌胰腺癌食管癌宫颈癌子宫内膜癌中枢神经系统白血病卵巢癌卵巢癌胰腺癌膀胱癌051015202530万05101520Wchen,etal.ChinJCancerRes2018;30(1):1-12.25万中枢神经系统乳腺癌是中国女性发病率第一大肿瘤，由于名人效应近年社会影响极抗HER2治疗是乳腺癌分子分型中HER2阳性乳腺癌的关键治疗各大指南均推荐，乳腺癌应按照分子分型进行治疗StGallen(2015)NCCN(2018)ESMO(2015)CSCO(2018)?HER2阳性乳腺癌需要进行抗HER2治疗?HER2阳性乳腺癌的全程：新辅助/辅助/晚期一线/二线/多线均需要进行抗HER2治疗抗HER2治疗是乳腺癌分子分型中HER2阳性乳腺癌的关键治疗HER2阳性乳腺癌预后极差,但抗HER2治疗足以改变这一自然病程HER2阳性乳腺癌的前世今生1.1987年首次发现HER2过表达与乳腺癌预后的关系13.得益于抗HER2治疗，HER2阳性乳腺癌的生存率得到了显著改善31986-1992年无抗HER2治疗DFSOS2.长期随访发现其10年生存率明显低于其他亚型287%84%77%75%52%2004-2008年抗HER2治疗普及后配对分析1986年-1992年间和2004-2008年间的两组I-III期乳腺癌患者的复发模式，共纳入7178例患者。主要终点为根据生物标志物状态的复发风险率(HRR)1.SlamonDJ,etalScience235,177(1987);2.CareyLA,etal.JAMA.2006;295(21):2492-2502.3.CossettiRJ,etal.JClinOncol2015;33:65-73.HER2阳性乳腺癌预后极差,但抗HER2治疗足以改变这一自然中国目前已上市抗HER2治疗药物一览，重磅新药吡咯替尼在18年上市从最早赫赛汀获批一线治疗开始到拉帕替尼的上市，经历漫长空白期之后迎来吡咯替尼吡咯替尼-艾瑞妮?2018年2003年2013年曲妥珠单抗-赫赛汀?拉帕替尼-泰立沙?中国目前已上市抗HER2治疗药物一览，重磅新药吡咯替尼在18从作用靶点、机制、药物特点看不同的抗HER2治疗药物药物曲妥珠单抗帕妥珠单抗T-DM1来那替尼拉帕替尼商品名HerceptinPerjetaKadcylaNerlynxTykerb厂家RocheRocheRochePumaGSK单克隆抗体√√酪氨酸激酶抗体药物偶联物抑制剂（TKI）作用靶点HER1HER2HER3HER4++√√√+++++++++吡咯替尼曲妥珠单抗生物类似物艾瑞妮恒瑞√√+从作用靶点、机制、药物特点看不同的抗HER2治疗药物药物曲妥尽管已有两个药物，但是目前难以完全满足治疗需求复发转移性乳腺癌抗HER2治疗如何选择？晚期一线选择曲妥珠单抗，平均TTP不足12个月H0648g1M77001211.7曲妥珠单抗治疗进展后选择拉帕替尼，平均TTP仅8个月BCIRG0073EGF1001514EGF104900511.110.48.47.46.14.64.4128.1H+化疗HHTTTHTCHmTTP（月）拉帕替尼+化疗化疗mTTP（月）拉帕替尼+HHmTTP（月）mTTP（月）mPFS（周）1.SlamonD,etal.NEnglJMed2001;344;783–92.2.MartyM,etal.JClinOncol.2005;23(19):4265-74.3.ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56.4.GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.5.KimberlyL,etal.JClinOncol.2010;28(7):1124-1130.尽管已有两个药物，但是目前难以完全满足治疗需求复发转移性乳腺现有的两种抗HER2药物难以完全满足治疗需求曲妥珠单抗在新辅助治疗/辅助治疗中依然有大量患者疗效不佳曲妥珠单抗新辅助治疗，四成患者无法达到pCR1-5HER2与雌激素受体间的相互作用曲妥珠单抗可能的耐药机制10-11曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于新辅助治疗MDACC(I)MDACC(II)NOAHGeparQuinto病理学完全缓解率（pCR）HER2基因扩增/蛋白高表达HER2结合位点受损65.2%54.5%43%31.3%29.5%29%HER2下游信号转导通路的激活其他酪氨酸酶受体及膜蛋白表达增加NeoALTTONeosphere曲妥珠单抗辅助治疗所降低的复发风险不足一半6-9曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于辅助治疗（随访时间）NCCTGN9831和NSABPB-31联合数据（4年）BCIRG006AC-TH组（5年）HERA（2年）BCIRG006TCH组（5年）HERA（11年）复发风险所降低的比例细胞周期及凋亡机理的改变乳腺癌细胞多基因突变48%36%34%25%24%1.BuzdarAU,etal.ASCO2009.Abstr221.2.BuzdarAU,etal.ClinCancerRes.200713(1):228-33.3.UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1.4.BaselgaJ,etal.SABCS2010.AbstrS3-3.5.GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.6.PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):3366-737.SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-838.SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36.9.CameronD,etal.Lancet.2017Mar25;389(10075):1195-1205.10.Escrivá-de-RomaníS,etal.Breast.2018Jun;39:80-88.11.MoasserMM,etal.Oncogene.2007;26:6469-87.现有的两种抗HER2药物难以完全满足治疗需求曲妥珠单抗在新辅吡咯替尼简介1.1类创新药，国家重大专项支持分子结构式LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61HER1、HER2、HER4三靶点、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）?通用名：马来酸吡咯替尼片?英文名：PyrotinibMaleateTablets?商品名：艾瑞妮??分子式：C32H31ClN6O3·2C4H4O4?分子量：815.22吡咯替尼简介1.1类创新药，国家重大专项支持分子结构式Li吡咯替尼问世创下的行业记录在国内原研新药中，第一个凭借I期研究结果登上JCO级别杂志II期研究结果被SABCS列入2017年度回顾仅凭II期研究结果，2017年被CFDA列入优先审评吡咯替尼问世创下的行业记录在国内原研新药中，第一个凭借I期研吡咯替尼作用机制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2（HER2/neu）ErbB3（HER3）ErbB4（HER4）胞外配体结合区跨膜区胞内酪氨酸激酶结构域吡咯替尼吡咯替尼与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长吡咯替尼LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61吡咯替尼作用机制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2从作用机制角度，吡咯替尼为何优于曲妥珠单抗、拉帕替尼拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）曲妥珠单抗HER1HER2HER3HER4拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）胞外配体结合区跨膜区艾瑞妮（不可逆TKI）胞内酪氨酸激酶结构域从作用机制角度，吡咯替尼为何优于曲妥珠单抗、拉帕替尼拉帕替尼I期研究证实单药即有很高缩瘤率，获得国际关注?研究对象：HER2阳性晚期乳腺癌的患者?研究设计：单臂、开放、单中心、剂量爬坡设计?给药方式：每日1次，早餐后30分钟内口服给药，连续给药，28天为1周期LancetOncol对I期研究的点评ORR：50%ORR(400mg剂量组)：87.5%1.MaF,etal.JClinOncol.2017Sep20;35(27):3105-3112.2.GourdE.LancetOncol.2017Nov;18(11):e643.I期研究证实单药即有很高缩瘤率，获得国际关注?研究对象：HE吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-设计XuetalSABCS2017研究目的：评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性试验设计：随机、开放、阳性药平行对照、多中心的I/II期临床研究主要终点指标:ORR样本量：128例试验组1:1吡咯替尼+卡培他滨（n=65）HER2阳性晚期乳腺癌P安全性（N=128）D分ORR/不既往用过/未用过赫赛汀层耐PFS且既往≤2线化疗随机受TTPDoR对照组OS拉帕替尼+卡培他滨（n=63）分层因素：既往是否用过曲妥珠单抗吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-设计Xueta吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-疗效吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨中位PFS：18.1个月vs7.0个月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客观缓解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他滨拉帕替尼+卡培他滨(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-疗效吡咯替尼+卡亚组分析结果既往用/未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组PFS均显著优于拉帕替尼组吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨既往未用过曲妥珠单抗亚组：中位PFS：18.1月vs5.6月既往用过曲妥珠单抗亚组：吡咯替尼组中位PFS尚未达到，但与拉帕替尼组间已显现显著差异（P=0.0031）PFS

既往用/未用过曲妥珠单抗亚组分析既往未用过曲妥珠单抗吡咯替尼组（N=30）中位PFS（月）（95%Cl）风险比（95%Cl）P值既往用过曲妥珠单抗拉帕替尼组（N=29）5.6（4.23-9.72）吡咯替尼组（N=35）NR(12.53-NR)拉帕替尼组（N=34）7.1（5.72-11.14）18.1（12.53-NR）0.366（0.192-0.696）0.374（0.190-0.738）P=0.0013P=0.0031时间（月）亚组分析结果既往用/未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组PFS均HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼比曲妥珠单抗能够更好的延缓疾病进展曲妥珠单抗：M77001研究1曲妥珠单抗（H）+多西他赛（D）vs多西他赛（D）中位PFS：10.6月vs5.7月1.0HD(n=92)D(n=94)0.8HDD中位PFS（月）10.65.70.6P值S0.0001FP0.40.200369121518212427303336时间(月)1.Rochedataonfile.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP时间（月）既往未用过曲妥珠单抗吡咯替尼组（N=30）拉帕替尼组（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl风险比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼比曲妥珠单抗能HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼单靶与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶疗效相当曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗：CLEOPATRA研究1曲妥珠单抗（T）+帕妥珠单抗（P）+多西他赛（D）vs曲妥珠单抗（T）+多西他赛（D）中位PFS：18.5月vs12.4月100P+T+D(n=402)安慰剂+T+D(n=406)80)%60(

SFP40P+T+DT+D20中位PFS（月）18.512.4HR(95%CI)0.62(0.51-0.75)P值＜0.00010010203040时间(月)1.BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP时间（月）既往未用过曲妥珠单抗吡咯替尼组（N=30）拉帕替尼组（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl风险比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼单靶与曲妥珠单HER2阳性乳腺癌晚期二线靶向药物对比吡咯替尼联合卡培他滨在PFS及ORR上均显著优于拉帕替尼联合卡培他滨吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨中位PFS：18.1个月vs7.0个月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客观缓解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他滨拉帕替尼+卡培他滨(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)HER2阳性乳腺癌晚期二线靶向药物对比吡咯替尼联合卡培他滨在吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究治疗期间发生率≥10%的不良事件（待续）吡咯替尼+卡培他滨PT任何AE腹泻手足综合征呕吐白细胞计数降低嗜中性粒细胞计数降低恶心食欲下降血胆红素升高丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高贫血乏力口腔溃疡上呼吸道感染色素异常低钾血症结合胆红素升高体重降低AllGrades65(100%)63(96.9%)51(78.5%)30(46.2%)30(46.2%)28(43.1%)25(38.5%)21(32.3%)20(30.8%)19(29.2%)17(26.2%)14(21.5%)13(20.0%)12(18.5%)12(18.5%)11(16.9%)10(15.4%)9(13.8%)9(13.8%)(N=65)≥GradeIII41(63.1%)10(15.4%)16(24.6%)3(4.6%)5(7.7%)6(9.2%)1(1.5%)1(1.5%)01(1.5%)2(3.1%)1(1.5%)1(1.5%)01(1.5%)01(1.5%)00拉帕替尼+卡培他滨(N=63)AllGrades62(98.4%)28(44.4%)46(73.0%)13(20.6%)22(34.9%)23(36.5%)13(20.6%)4(6.3%)31(49.2%)17(27.0%)19(30.2%)2(3.2%)9(14.3%)7(11.1%)6(9.5%)7(11.1%)3(4.8%)25(39.7%)3(4.8%)≥GradeIII30(47.6%)3(4.8%)13(20.6%)1(1.6%)1(1.6%)2(3.2%)003(4.8%)1(1.6%)2(3.2%)000001(1.6%)2(3.2%)0吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼联吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究治疗期间发生率≥10%的不良事件（续上表）吡咯替尼+卡培他滨PT任何AE腹痛血钾降低血红蛋白降低咳嗽头晕高甘油三酯血症淋巴细胞计数降低血小板计数降低口腔黏膜炎血非结合胆红素升高血甘油三酯升高发热鼻咽炎皮疹(N=65)AllGrades≥GradeIII65(100%)41(63.1%)8(12.3%)08(12.3%)1(1.5%)8(12.3%)2(3.1%)7(10.8%)07(10.8%)07(10.8%)2(3.1%)7(10.8%)07(10.8%)1(1.5%)7(10.8%)1(1.5%)6(9.2%)06(9.2%)06(9.2%)05(7.7%)03(4.6%)1(1.5%)拉帕替尼+卡培他滨(N=63)AllGrades62(98.4%)5(7.9%)3(4.8%)5(7.9%)4(6.3%)6(9.5%)5(7.9%)1(1.6%)1(1.6%)11(17.5%)18(28.6%)9(14.3%)7(11.1%)8(12.7%)15(23.8%)≥GradeIII30(47.6%)01(1.6%)1(1.6%)002(3.2%)001(1.6%)1(1.6%)2(3.2%)1(1.6%)00吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼联吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究严重不良事件（SAE）吡咯替尼+卡培他滨(N=65)5(7.7%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)1(1.5%)00000拉帕替尼+卡培他滨(N=63)4(6.3%)00000001(1.6%)1(1.6%)1(1.6%)1(1.6%)1(1.6%)首选语任何严重不良事件多器官衰竭恶心腹泻皮疹食欲下降疼痛外伤性颅内出血（车祸）胆囊炎呼吸困难疾病进展卵巢癌慢性胆囊炎吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼联腹泻呈短期、频繁、可恢复的特点?吡咯替尼联合卡培他滨用于晚期乳腺癌治疗的总的腹泻发生率为?首次腹泻发生时间较早，第1周期是腹泻的高发期。75%首次腹泻发生在用药第1-4天96.9%，但3级腹泻的发生率仅为15.4%未发生腹泻3.1%15.4%1-2级腹泻81.5%3级腹泻?半数的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天?经过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数的腹泻是可逆的，小部分腹泻持续，但仍然可以控制在1级水平?随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增长趋势半数的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天化疗天数12142638475%首次腹泻发生在用药的第1-4天腹泻呈短期、频繁、可恢复的特点?吡咯替尼联合卡培他滨用于晚期总结?独特的药物机制带来比传统抗体和TKI更强的肿瘤抑制作用??显著延长无疾病进展生存期【PFS18.1月vs.7.0月;(HR:0.363)】客观缓解率高【ORR78.5%vs57.1%】?搭配其他抗HER2药物可以达到更好的疗效?安全性良好，口服方便，适合长期使用总结?独特的药物机制带来比传统抗体和TKI更强的肿瘤抑制作用HER2阳性乳腺癌全新靶向药物——吡咯替尼HER2阳性乳腺癌全新靶向药物——吡咯替尼乳腺癌是中国女性发病率第一大肿瘤，由于名人效应近年社会影响极大1.乳腺癌居女性恶性肿瘤发病率榜首2.乳腺癌居女性恶性肿瘤死亡率第5位3.多名中外名人罹患乳腺癌2014年新发患者数2014年死亡患者数乳腺癌27.9万肺癌肺癌胃癌结直肠癌肝癌甲状腺癌结直肠癌胃癌乳腺癌6.6万宫颈癌食管癌肝癌胰腺癌食管癌宫颈癌子宫内膜癌中枢神经系统白血病卵巢癌卵巢癌胰腺癌膀胱癌051015202530万05101520Wchen,etal.ChinJCancerRes2018;30(1):1-12.25万中枢神经系统乳腺癌是中国女性发病率第一大肿瘤，由于名人效应近年社会影响极抗HER2治疗是乳腺癌分子分型中HER2阳性乳腺癌的关键治疗各大指南均推荐，乳腺癌应按照分子分型进行治疗StGallen(2015)NCCN(2018)ESMO(2015)CSCO(2018)?HER2阳性乳腺癌需要进行抗HER2治疗?HER2阳性乳腺癌的全程：新辅助/辅助/晚期一线/二线/多线均需要进行抗HER2治疗抗HER2治疗是乳腺癌分子分型中HER2阳性乳腺癌的关键治疗HER2阳性乳腺癌预后极差,但抗HER2治疗足以改变这一自然病程HER2阳性乳腺癌的前世今生1.1987年首次发现HER2过表达与乳腺癌预后的关系13.得益于抗HER2治疗，HER2阳性乳腺癌的生存率得到了显著改善31986-1992年无抗HER2治疗DFSOS2.长期随访发现其10年生存率明显低于其他亚型287%84%77%75%52%2004-2008年抗HER2治疗普及后配对分析1986年-1992年间和2004-2008年间的两组I-III期乳腺癌患者的复发模式，共纳入7178例患者。主要终点为根据生物标志物状态的复发风险率(HRR)1.SlamonDJ,etalScience235,177(1987);2.CareyLA,etal.JAMA.2006;295(21):2492-2502.3.CossettiRJ,etal.JClinOncol2015;33:65-73.HER2阳性乳腺癌预后极差,但抗HER2治疗足以改变这一自然中国目前已上市抗HER2治疗药物一览，重磅新药吡咯替尼在18年上市从最早赫赛汀获批一线治疗开始到拉帕替尼的上市，经历漫长空白期之后迎来吡咯替尼吡咯替尼-艾瑞妮?2018年2003年2013年曲妥珠单抗-赫赛汀?拉帕替尼-泰立沙?中国目前已上市抗HER2治疗药物一览，重磅新药吡咯替尼在18从作用靶点、机制、药物特点看不同的抗HER2治疗药物药物曲妥珠单抗帕妥珠单抗T-DM1来那替尼拉帕替尼商品名HerceptinPerjetaKadcylaNerlynxTykerb厂家RocheRocheRochePumaGSK单克隆抗体√√酪氨酸激酶抗体药物偶联物抑制剂（TKI）作用靶点HER1HER2HER3HER4++√√√+++++++++吡咯替尼曲妥珠单抗生物类似物艾瑞妮恒瑞√√+从作用靶点、机制、药物特点看不同的抗HER2治疗药物药物曲妥尽管已有两个药物，但是目前难以完全满足治疗需求复发转移性乳腺癌抗HER2治疗如何选择？晚期一线选择曲妥珠单抗，平均TTP不足12个月H0648g1M77001211.7曲妥珠单抗治疗进展后选择拉帕替尼，平均TTP仅8个月BCIRG0073EGF1001514EGF104900511.110.48.47.46.14.64.4128.1H+化疗HHTTTHTCHmTTP（月）拉帕替尼+化疗化疗mTTP（月）拉帕替尼+HHmTTP（月）mTTP（月）mPFS（周）1.SlamonD,etal.NEnglJMed2001;344;783–92.2.MartyM,etal.JClinOncol.2005;23(19):4265-74.3.ValeroV,etal.JClinOncol.2011;29(2):149-56.4.GeyerCE,etal.NEnglJMed.2006Dec28;355(26):2733-43.5.KimberlyL,etal.JClinOncol.2010;28(7):1124-1130.尽管已有两个药物，但是目前难以完全满足治疗需求复发转移性乳腺现有的两种抗HER2药物难以完全满足治疗需求曲妥珠单抗在新辅助治疗/辅助治疗中依然有大量患者疗效不佳曲妥珠单抗新辅助治疗，四成患者无法达到pCR1-5HER2与雌激素受体间的相互作用曲妥珠单抗可能的耐药机制10-11曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于新辅助治疗MDACC(I)MDACC(II)NOAHGeparQuinto病理学完全缓解率（pCR）HER2基因扩增/蛋白高表达HER2结合位点受损65.2%54.5%43%31.3%29.5%29%HER2下游信号转导通路的激活其他酪氨酸酶受体及膜蛋白表达增加NeoALTTONeosphere曲妥珠单抗辅助治疗所降低的复发风险不足一半6-9曲妥珠单抗联合不同化疗方案用于辅助治疗（随访时间）NCCTGN9831和NSABPB-31联合数据（4年）BCIRG006AC-TH组（5年）HERA（2年）BCIRG006TCH组（5年）HERA（11年）复发风险所降低的比例细胞周期及凋亡机理的改变乳腺癌细胞多基因突变48%36%34%25%24%1.BuzdarAU,etal.ASCO2009.Abstr221.2.BuzdarAU,etal.ClinCancerRes.200713(1):228-33.3.UntchM,etal.SABCS2010.AbstrS3-1.4.BaselgaJ,etal.SABCS2010.AbstrS3-3.5.GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32.6.PerezEA,etal.JClinOncol.2011Sep1;29(25):3366-737.SlamonD,etal.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-838.SmithI,etal.Lancet.2007Jan6;369(9555):29-36.9.CameronD,etal.Lancet.2017Mar25;389(10075):1195-1205.10.Escrivá-de-RomaníS,etal.Breast.2018Jun;39:80-88.11.MoasserMM,etal.Oncogene.2007;26:6469-87.现有的两种抗HER2药物难以完全满足治疗需求曲妥珠单抗在新辅吡咯替尼简介1.1类创新药，国家重大专项支持分子结构式LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61HER1、HER2、HER4三靶点、小分子、不可逆酪氨酸激酶抑制剂（TKI）?通用名：马来酸吡咯替尼片?英文名：PyrotinibMaleateTablets?商品名：艾瑞妮??分子式：C32H31ClN6O3·2C4H4O4?分子量：815.22吡咯替尼简介1.1类创新药，国家重大专项支持分子结构式Li吡咯替尼问世创下的行业记录在国内原研新药中，第一个凭借I期研究结果登上JCO级别杂志II期研究结果被SABCS列入2017年度回顾仅凭II期研究结果，2017年被CFDA列入优先审评吡咯替尼问世创下的行业记录在国内原研新药中，第一个凭借I期研吡咯替尼作用机制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2（HER2/neu）ErbB3（HER3）ErbB4（HER4）胞外配体结合区跨膜区胞内酪氨酸激酶结构域吡咯替尼吡咯替尼与HER1、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合阻止HER家族同/异源二聚体形成，抑制自身磷酸化阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长吡咯替尼LiX,etal.EurJPharmSci.2017;110:51-61吡咯替尼作用机制ErbB1(EGFR/HER1)ErbB2从作用机制角度，吡咯替尼为何优于曲妥珠单抗、拉帕替尼拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）曲妥珠单抗HER1HER2HER3HER4拉帕替尼（可逆艾瑞妮（不可逆TKI）TKI）胞外配体结合区跨膜区艾瑞妮（不可逆TKI）胞内酪氨酸激酶结构域从作用机制角度，吡咯替尼为何优于曲妥珠单抗、拉帕替尼拉帕替尼I期研究证实单药即有很高缩瘤率，获得国际关注?研究对象：HER2阳性晚期乳腺癌的患者?研究设计：单臂、开放、单中心、剂量爬坡设计?给药方式：每日1次，早餐后30分钟内口服给药，连续给药，28天为1周期LancetOncol对I期研究的点评ORR：50%ORR(400mg剂量组)：87.5%1.MaF,etal.JClinOncol.2017Sep20;35(27):3105-3112.2.GourdE.LancetOncol.2017Nov;18(11):e643.I期研究证实单药即有很高缩瘤率，获得国际关注?研究对象：HE吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-设计XuetalSABCS2017研究目的：评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2表达阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性试验设计：随机、开放、阳性药平行对照、多中心的I/II期临床研究主要终点指标:ORR样本量：128例试验组1:1吡咯替尼+卡培他滨（n=65）HER2阳性晚期乳腺癌P安全性（N=128）D分ORR/不既往用过/未用过赫赛汀层耐PFS且既往≤2线化疗随机受TTPDoR对照组OS拉帕替尼+卡培他滨（n=63）分层因素：既往是否用过曲妥珠单抗吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-设计Xueta吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-疗效吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨中位PFS：18.1个月vs7.0个月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客观缓解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他滨拉帕替尼+卡培他滨(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-疗效吡咯替尼+卡亚组分析结果既往用/未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组PFS均显著优于拉帕替尼组吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨既往未用过曲妥珠单抗亚组：中位PFS：18.1月vs5.6月既往用过曲妥珠单抗亚组：吡咯替尼组中位PFS尚未达到，但与拉帕替尼组间已显现显著差异（P=0.0031）PFS

既往用/未用过曲妥珠单抗亚组分析既往未用过曲妥珠单抗吡咯替尼组（N=30）中位PFS（月）（95%Cl）风险比（95%Cl）P值既往用过曲妥珠单抗拉帕替尼组（N=29）5.6（4.23-9.72）吡咯替尼组（N=35）NR(12.53-NR)拉帕替尼组（N=34）7.1（5.72-11.14）18.1（12.53-NR）0.366（0.192-0.696）0.374（0.190-0.738）P=0.0013P=0.0031时间（月）亚组分析结果既往用/未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组PFS均HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼比曲妥珠单抗能够更好的延缓疾病进展曲妥珠单抗：M77001研究1曲妥珠单抗（H）+多西他赛（D）vs多西他赛（D）中位PFS：10.6月vs5.7月1.0HD(n=92)D(n=94)0.8HDD中位PFS（月）10.65.70.6P值S0.0001FP0.40.200369121518212427303336时间(月)1.Rochedataonfile.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP时间（月）既往未用过曲妥珠单抗吡咯替尼组（N=30）拉帕替尼组（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl风险比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼比曲妥珠单抗能HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼单靶与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶疗效相当曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗：CLEOPATRA研究1曲妥珠单抗（T）+帕妥珠单抗（P）+多西他赛（D）vs曲妥珠单抗（T）+多西他赛（D）中位PFS：18.5月vs12.4月100P+T+D(n=402)安慰剂+T+D(n=406)80)%60(

SFP40P+T+DT+D20中位PFS（月）18.512.4HR(95%CI)0.62(0.51-0.75)P值＜0.00010010203040时间(月)1.BaselgaJ,etal.2011SABCSAbstractS5-5.2.XuetalSABCS2017吡咯替尼II期研究2吡咯替尼

+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨

中位PFS：18.1月vs5.6月

SFP时间（月）既往未用过曲妥珠单抗吡咯替尼组（N=30）拉帕替尼组（N=29）中位（95%ClPFS，月）（12.53toNR18.1）（4.23to9.725.6）（95%Cl风险比）（0.192to0.6960.366）P值P=0.0013HER2阳性乳腺癌晚期一线靶向药物对比吡咯替尼单靶与曲妥珠单HER2阳性乳腺癌晚期二线靶向药物对比吡咯替尼联合卡培他滨在PFS及ORR上均显著优于拉帕替尼联合卡培他滨吡咯替尼+卡培他滨vs拉帕替尼+卡培他滨中位PFS：18.1个月vs7.0个月吡咯替尼拉帕替尼吡咯替尼拉帕替尼中位PFS（月）18.17.0HR(95%CI)0.363(0.228-0.579)P值＜0.0001拉帕替尼吡咯替尼BingheXu,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium-December5-9,2017.PD3-08.客观缓解率（ORR）：78.5%vs57.1%吡咯替尼+卡培他滨拉帕替尼+卡培他滨(N=65)(N=63)BestoverallResponse[n(%)]CR3(4.6%)1(1.6%)PR48(73.8%)35(55.6%)SD14(21.5%)22(34.9%)PD05(7.9%)BestoverallResponse[n(%)]ORR(CR+PR)51(78.5%)36(57.1%)PvalueP=0.0195%CI(68.5%,88.5%)(44.9%,69.4%)HER2阳性乳腺癌晚期二线靶向药物对比吡咯替尼联合卡培他滨在吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究-安全性吡咯替尼联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅱ期研究治疗期间发生率≥10%的不良事件（待续）吡咯替尼+卡培他滨PT任何AE腹泻手足综合征呕吐白细胞计数降低嗜中性粒细胞计数降低恶心食欲下降血胆红素升高丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高贫血乏力口腔溃疡上呼吸道感染色素异常低钾血症结合胆红素升高体重降低AllGrades65(100%)63(96.9%)51(78.5%)30(46.2%)30(46.2%)28(43.1%)25(38.5%)21(32.3%)20(30.8%)19(29.2%)17(26.2%)14(21.5%)13(20.0%)12(18.5%)12(18.5%)11(16.9%)10(15.4%)9(13.8%)9(13.8%)(N=65)≥GradeIII41(63.1%)10(15.4%)16(24.6%)3(4.6%)5(7.7%)6