曾红科重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗-

重症患者

侵袭性真菌感染诊断和治疗广东省人民医院ICU曾红科一、重症患者IFI的流行病学

（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率约占医院获得性感染的8～15%在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%IFI的发病率仍有明显升高的趋势在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位RentzAM,HalpernMT,BowdenR.Theimpactofcandidemiaonlengthofhospitalstay,outcome,andoverallcostofillness.ClinInfectDis.1998;27:781-8.

我院06、07年临床病原菌分布比例(%)2006年全院前十位病原菌比例2007年全院前十位病原菌比例一、重症患者IFI的流行病学（二）ICU患者IFI的重要病原菌

病原菌主要包括念珠菌和曲霉仍以念珠菌为主，其中白念是最常见的病原菌(占40%～60%)近年来非白念珠菌感染的比例在逐渐增加侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%～12%另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加*ARTEMISDISKSurveillanceprogram主持:UniversityofIowaCollegeofMedicine,USA39国家127中心:Asia(23sites),LatinAmerica(16sites),Europe(74sites),

theMiddleEast(2sites),andNorthAmerica(12sites)标本来源:身体各个部位(e.g.,blood,normallysterilebodyfluids,deeptissue,

genitaltract,gastrointestinaltract,respiratorytract,skin,

andsofttissue)fluconazole:1997.7.~

2003.12.Candidaspp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株药敏方法:CLSI(M44-A版)JClinMicrobiol2005,43(12):58481997－2003年临床分离念珠菌及其他酵母菌140767株菌种分布(%)*菌种97－9819992000200120022003白念珠菌69.7766.8766.0262.9958.5159.56光滑念珠菌10.469.339.2210.7310.1811.50热带念珠菌4.385.096.997.217.107.20近平滑念珠菌4.034.685.396.636.306.96克柔念珠菌1.572.093.122.402.472.56季也蒙念珠菌0.470.770.730.720.920.75葡萄牙念珠菌0.490.450.510.540.510.61

ARTEMISDISKSurveillanceprogram,39国家127中心。JClinMicrobiol2005,43(12):5848NEMIS研究证明

在ICU非白念感染比例甚至已经超过白念NEMIS调研了7家SICU，4276病人—念珠菌血行感染比例调研结果:白念48％，非白念52％Ref：ClinicalInfectiousDiseases1999；29：253－8一、重症症患者IFI的流行病病学（三）ICU患者IFI的病死率率病死率很很高，仅仅次于血血液系统统肿瘤患患者侵袭性念念珠菌感感染的病病死率达达30%～60%，而念珠珠菌血症症的粗病病死率甚甚至高达达40%～75%其中光滑滑念珠菌菌和热带带念珠菌菌感染的的病死率率明显高高于白念念等其它它念珠菌菌尽管ICU患者侵袭袭性曲霉霉感染发发生率低低，但其其病死率率高，是是免疫功功能抑制制患者死死亡的主主要原因因曲霉菌感感染在院院内感染染中ICU占第二位位，死亡亡率高！！EpidemiologyofInvasiveAspergillosisProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)621病例确确诊(n=115)拟诊(n=506)63%血液病房房其它科室室感染疾病病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.CrudeMortalityforInvasiveAspergillosisAmJRespirCritCareMed,2004,170:621CaseFatalityRate15％6％4％12％一、重症患患者IFI的流行病学学（四）ICU患者侵袭性性真菌感染染的高危因因素在ICU中，IFI除了可发生生于存在免免疫抑制基基础疾病或或接受免疫疫抑制治疗疗的患者，，更多的则则是发生在在之前没有有免疫抑制制基础疾病病的重症患患者，这与与疾病本身身或治疗等等因素导致致的免疫麻麻痹/免疫功能紊紊乱有关与其它科室室的患者相相比，ICU患者最突出出的特点是是其解剖生生理屏障完完整性的破破坏ICU患者往往带带有多种体体腔和血管管内的插管管，且消化化道难以正正常利用，，较其他患患者具有更更多的皮肤肤、粘膜等等解剖生理理屏障损害害，因此使使得正常定定植于体表表皮肤和体体腔粘膜表表面的条件件致病真菌菌，以及环环境中的真真菌易于侵侵入原本无无菌的深部部组织和血血液ICU患者IFI的高危因素素主要包括括ICU患者病情危危重且复杂杂侵入性监测测和治疗手手段的广泛泛应用应用广谱抗抗菌药物常合并糖尿尿病、COPD、肿瘤等基基础疾病皮质激素和和免疫抑制制剂在临床床上的广泛泛应用器官移植广广泛开展肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致致患者免疫疫功能低下下ICU诊治手段不不断提高，，使重症患患者生存时时间和ICU住院时间延延长体内留置导导管中心静脉插插管、TPN气管插管、、气管切开开、机械通气放置尿管、、胃管引流管放置导管：：治病还是是致病？破坏皮肤屏屏障的保护护作用损伤血管内内皮，增加加念珠菌的的附着机会会营养液输入入会促进念念珠菌生长长几乎所有与与内置管有有关的真菌菌感染均由由念珠菌引引起二、IFI常见病原真真菌的特点点真菌在生物物界的地位位—五界系统学学说真菌既非动动物，也非非植物什么是真菌菌？真菌(fungus,fungi)是一种真核核微生物，，属于独立立的真菌界界具有真正的的细胞核和和细胞器，，无叶绿素素，无根、、茎、叶之之分以吸收为营营养方式（（寄生或腐腐生）具有有性和和无性繁殖殖真菌的形态态结构为菌菌丝及孢子子细胞壁含几几丁质(chitin)和葡聚糖(glucan)真菌的结构构麦角固醇角鲨烯羊毛甾醇K+Mg2+乙酰辅酶A细胞核细胞壁细胞膜真菌分类－－按培养形形态霉菌(mold)——组织内、培培养基中均均呈菌丝型型生长—如曲霉属、毛毛霉属酵母菌(yeasts)———以芽殖为主主，多数为为单细胞的的一类真菌菌。在组织织和培养基基内均为芽芽生孢子，，一般无菌菌丝。—如念珠菌（假假丝酵母））属、隐球球菌属、球球拟酵母属属、丝孢酵酵母属双相型真菌菌(dimorphicfungus)——同一真菌在在不同环境境条件下，，生长成酵酵母状或菌菌丝体状两两种形态，，这种形态态可随条件件改变而相相互变更。。大多数病病原性真菌菌—如组织胞浆菌菌、球孢子子菌、副球球孢子菌、、皮炎芽生生菌等真菌的分类类－按致病病性病原性真菌菌（地方性性真菌）组织胞浆菌菌、皮炎芽芽生菌、球球孢子菌、、副球孢子子菌（巴西西芽生菌））、孢子丝丝菌、足癣癣菌致病性强地域分布：：组织胞浆菌菌病—美国中部，，我国中、、东部正常常人组织胞胞浆菌感染染率约为8.9%～15.1%*；副球孢子子菌病—限于拉丁美美州呈双相型条件致病性性真菌曲霉、念珠珠菌、毛霉霉（接合菌菌）、隐球球菌等无明显地域域分布China.CMJ2001;114(7):743-746真菌分类－－临床习惯惯真菌霉菌双相真菌皮肤癣菌酵母菌念珠菌隐球菌毛孢子菌组织胞浆菌芽生菌孢子丝菌球孢子菌曲霉镰刀菌结合菌发癣菌小孢子菌表皮癣菌白念珠菌热带念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黄曲霉烟曲霉黑曲霉构巢曲霉土曲霉真菌有哪些些特性？喜温暖潮湿湿不耐高温,耐低温紫外线和X线难以杀灭灭对化学药物物敏感(2.5%碘碘酊、来苏苏儿、甲醛醛等)真菌与人类类的关系如如何？种类繁多（（20万种种以上）分布广泛绝大多数不不致病不少对人类类有益（（工业、农农业、医药药、日常生生活等）仅少数具有有致病性，，多为条件件致病致病真菌自然界中真真菌超过100000种致病者约300种，其中仅仅少数为常常见致病菌菌类真菌：放放线菌、奴奴卡菌、卡卡氏肺孢子子虫等常见致病真真菌真菌感染相相关概念真菌致病的的表现形式式：机会性性感染、侵侵袭性感染染、真菌性性变态反应应、真菌中中毒及真菌菌致癌浅部真菌感感染：表皮皮、毛发和和甲床深部真菌感感染：内脏、皮下下组织、皮皮肤角质层层以下和粘粘膜相关名词：：侵袭（蚀蚀）性真菌菌感染；播播散性真菌菌感染；系系统性真菌菌感染；深深部真菌病病三、IFI定义IFI系指真菌侵侵入人体组组织、血液液，并在其其中生长繁繁殖引致组组织损害、、器官功能能障碍和炎炎症反应的的病理改变变及病理生生理过程。。对于重症患患者IFI的定义尚无无统一定论论，危险（（宿主）因因素，临床床特征以及及微生物检检查构成了了此定义的的基础。四、重症患患者IFI的诊断重症患者IFI的诊断分3个级别确诊IFI拟诊IFI临床诊断IFI四、重症患患者IFI的诊断宿主因素临床特征组织病理学微生物学检查+++IFI的诊断一般般由危险（（宿主）因因素、临床床特征、微微生物学检检查、组织织病理学四四部分组成成。组织病病理学仍是是诊断的““金标准””。（一）确诊诊IFI1、深部组织织感染正常本应无无菌的深部部组织经活活检或尸检检证实有真真菌侵入性性感染的组组织学证据据；或除泌泌尿系、呼呼吸道、副副鼻窦外正正常无菌的的封闭体腔腔/器官中发现现真菌感染染的微生物物学证据（（镜检/培养或特殊殊染色）。。2、真菌血症症血液真菌培培养阳性，，并排除污污染，同时时存在符合合相关致病病菌感染的的临床症状状和体征。。3、导管相关关性真菌血血症对于深静脉脉留置的导导管行体外外培养，当当导管尖（（长度5cm）半定量培培养菌落计计数>15CFU,或定量培养养菌落计数数＞102CFU，且与外周周血培养为为同一致病病菌，并除除外其它部部位的感染染可确诊。。（二）临床床诊断IFI一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准++（三）拟诊诊IFI一项宿主因素一项主要或两项次要临床特征一项微生物学标准+或（四）诊断断IFI的参照标准准1、危险（宿宿主）因素素：（1）无免疫功功能抑制的的基础疾病病的患者，，经抗生素素治疗72-96小时仍有发热等等感染征象象，并满足足下列条件件之一的属属于高危人人群。①患者因因素：a、老年（大大于65岁）、营养养不良、肝肝硬化、胰胰腺炎、糖糖尿病、COPD等肺部疾病、、肾功能不不全、严重重烧伤/创伤伴皮肤肤缺损、肠肠功能减退退或肠麻痹等基础础情况。b、存在念珠珠菌定植，，尤其是多多部位定植植或某一部部位持续定定植。（四）诊断断IFI的参照标准准②治疗相相关性因素：a、各种侵入性操作作：机械通气>48小时、留置置血管内导导管、留置置尿管、气气管插管/气管切开、、包括腹膜膜透析在内内的血液净净化治疗等等。b、药物治疗疗：长时间使用用3种或3种以上抗菌菌药物（尤尤其是广谱谱抗生素））、多成分分输血、全全胃肠外营营养、任何何剂量的激激素治疗等等。c、高危腹部部外科手术术：包括下列情情况：消化化道穿孔>24小时、反复复穿孔、存存在消化道道瘘、腹壁壁切口裂开开、有可能能导致肠壁壁完整性发发生破坏的的手术及急急诊再次腹腹腔手术等等。（四）诊断断IFI的参照标准准（2）存在免疫疫功能抑制制的基础疾疾病的患者者（如：血血液系统恶恶性肿瘤、、HIV感染、骨髓髓移植/异基因造血血干细胞移移植、存在在移植物抗抗宿主病等等），当出出现体温>38℃或<36℃，满足下列列条件之一一的属于高高危人群①存在免免疫功能抑抑制的证据据，指有以以下情况之之一：a、中性粒细细胞缺乏（（<0.5××109/L）且持续10天以上；b、之前60天内出现过过粒缺并超超过10天；c、之前30天内接受过过或正在接接受免疫抑抑制治疗或或放疗（口口服免疫抑抑制剂>2周或静脉化化疗>2个疗程）；；d、长期应用用糖皮质激激素（静脉脉或口服相相当于强的的松0.5mg/kg/d以上>2周）。（四）诊断断IFI的参照标准准②高危的的实体器官官移植受者者,如：a、肝移植伴伴有下列危危险因素：：再次移植、、术中大量量输血、移移植后早期期（3天内）出现现真菌定植植、较长的的手术时间间、肾功功能不全、、移植后继继发细菌感感染等。b、心脏移植植伴有下列列危险因素素：再次手术、、CMV感染、移植植后需要透透析、病区区在2个月内曾有有其他患者者发生侵袭袭性性曲霉感感染等。c、肾移植伴伴有下列危危险因素:年龄＞40岁、糖尿病病、CMV感染、移植植后伴细菌菌感染、术术后出现中中性粒细胞胞减少症等等。d、肺移植伴伴有下列危危险因素：：术前曲霉支支气管定植植、合并呼呼吸道细菌菌感染、CMV感染、皮质质类固醇治治疗等。③满足上上述在无免免疫功能抑抑制的基础础疾病患者者中所列的的任一条危危险因素。。（四）诊断断IFI的参照标准准2、临床特征征：（1）主要特征征：存在相相应部位感感染的特殊殊影像学改改变的证据据。如：侵袭性性肺曲霉感感染（IPA）的影像学学特征包括括：早期胸胸膜下密度增高高的结节实实变影；光光晕征（Halosign）；新月形形空气征(air-crescentsign)；实变区域域内出现空空腔等。是否出现上上述典型影影像学特征征，取决于于基础疾病病的种类、、病程所处的阶阶段、机体体的免疫状状态，ICU中大部分无无免疫功能能抑制的患者可无上上述典型的的影像学表表现。CT对于IPA的诊断价值值双肺多发病病灶，并并多发空洞洞形成。（四）诊断断IFI的参照标准准（2）次要特征征：满足可可疑感染部部位的相应应症状、体体征、至少少一项支持持感染的实实验室证据据（常规或或生化检查查）三项中中的两项。。如：①呼吸系系统：近期有呼吸吸道感染症症状或体征征加重的表表现（咳嗽嗽、咳痰、、胸痛、咯血、呼吸困困难、肺内湿湿罗音等）；；呼吸道分泌泌物检查提示示有感染或影像学出出现新的、非非上述典型的的肺部浸润影影。②腹腔：具有弥漫性/局灶性腹膜炎炎的症状或体体征（如：腹腹痛、腹胀、、腹泻、肌紧张、肠功功能异常等）），可有或无无全身感染表表现；腹腔引引流管、腹膜透析管或或腹腔穿刺液液标本生化或或常规检查异异常。（四）诊断IFI的参照标准③泌尿系统统：具有尿频、尿尿急或尿痛等等尿路刺激症症状；下腹触触痛或肾区叩叩击痛等体征征，可有或无无全身感染表表现；尿液生生化检查及尿尿沉渣细胞数数异常(男性WBC>5个/HP,女性>10个/HP）；对于留置置尿管超过7天的患者，当当有上述症状状或体征并发发现尿液中有有絮状团块样样物漂浮或沉沉于尿袋时也也应考虑。④中枢神经经系统：具有中枢神经经系统局灶性性症状或体征征（如：精神神异常、癫痫痫、偏瘫、脑脑膜刺激征等等）；脑脊液液检查示生化化或细胞数异异常，而未见见病原体及恶恶性细胞。⑤血源性：：当出现眼底异异常、心脏超超声提示瓣膜膜赘生物、皮皮下结节等表表现而血培养养阴性时，临临床能除外其其它的感染部部位，也要高高度怀疑存在在血源性真菌菌感染。（四）诊断IFI的参照标准3、微生物学检检查：所有标本应为为新鲜、合格格标本。其检检测手段包括括传统的真菌菌涂片、培养技技术以及新近近的基于非培培养的诊断技技术。包括：：（1）血液、胸腹腹水等无菌体体液隐球菌抗抗原阳性；（2）血液、胸腹腹水等无菌体体液直接镜检检或细胞学检检查发现除隐隐球菌外的其它它真菌（镜检检发现隐球菌菌可确诊）；；（3）未留置尿管管情况下，连连续2份尿样培养呈呈酵母菌阳性性或尿检见念珠菌管管型；（4）直接导尿术术获得的尿样样培养呈酵母母菌阳性（念念珠菌尿>105CFU/ml）；（四）诊断IFI的参照标准（5）更换尿管前前后两次获得得的两份尿样样培养呈酵母母菌阳性（念念珠菌尿>105CFU/ml）；（6）气道分泌物物（包括经口口、气管插管管、BAL、PSB等手段获取的的标本）直接接镜检/细胞学检查发发现菌丝/孢子或真菌培培养阳性；（7）经胸、腹、、盆腔引流管管/腹膜透析管等等留取的引流流液直接镜检检/细胞学检查发发现菌丝/孢子或真菌培培养阳性；（8）经脑室引流流管留取的标标本直接镜检检/细胞学检查发发现菌丝/孢子或培养阳阳性；（9）血液标本半半乳甘露聚糖糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G试验）检测连连续两次阳性性。重症患者IFI的诊断流程宿主因素临床标准微生物标准拟诊IFI临床诊断IFI确诊IFI深部组织感染真菌血症霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《《中华内科杂志志》2005年第44卷卷第7期患者资料分析析诊断级别病变部位病原体诊断五、重症患者者IFI的预防（一）一般预预防积极进行原发发病治疗，尽尽可能保护解解剖生理屏障障，减少不必必要的侵入性性操作。已经存在解剖剖生理屏障损损伤或进行了了必要的有创创操作后，应应注意积极保保护并尽早恢恢复屏障的完完整。例如尽尽早拔除留置置的导管，减减少静脉营养养的应用时间间，早日转化化为肠内营养养等；对于具具有免疫功能能抑制的患者者，需要促进进免疫功能的的恢复。加强对于ICU环境的监控，，进行分区管管理，建设隔隔离病房。严格执行消毒毒隔离制度、、无菌技术操操作规程、探探视制度及洗洗手制度等，，减少交叉感感染的几率。。对病房、仪器器、管路等进进行定期严格格的消毒，尽尽可能减少灰灰尘，避免污污水存留，并并加强病房的的通风。此外，尚需对对医护人员及及病人家属加加强卫生宣教教力度，开展展医院感染监监控，了解侵侵袭性真菌在在当地的病种种及其流行状状况。五、重症患者者IFI的预防中华医学会重重症医学分，，2007推荐意见1：预防侵袭性性真菌感染首首先需要进行行原发病治疗疗，尽可能保保护并早期恢恢复解剖生理理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性性真菌感染需需要加强对ICU环境的监控。。(E级)五、重症患者者IFI的预防（二）靶向预预防对于存在免疫疫功能抑制的的患者，预防防用药可以减减少其尿路真真菌感染的发发生，同时呼呼吸道真菌感感染和真菌血血症的发生率率也表现出下下降趋势。在ICU中，以下具有有免疫功能抑抑制的患者需需要进行预防防治疗，其中中包括有高危危因素的粒缺缺患者，接受受免疫抑制治治疗的高危肿肿瘤患者；具具有高危因素素的肝移植和和胰腺移植患患者；高危的的HIV感染患者。对于存在免疫疫功能抑制的的患者，预防防治疗应当持持续到完全的的免疫抑制治治疗过程结束束，或者持续续到免疫抑制制已经出现缓缓解。真菌无处不在在我们怎么办？？推荐意见3：对于免疫功功能抑制的重重症患者应该该进行抗真菌菌药物预防治治疗。(A级)中华医学会重重症医学分，，2007五、重症患者者IFI的预防ICU中部分患者，，例如机械通通气超过48小时，预期的的ICU停留时间超过过72小时；吻合口口漏；感染性性休克的患者者等，均为IFI的高危人群，，研究显示出出预防治疗的的优势。但近期的荟萃萃分析显示，，预防性用药药虽然降低了了真菌感染的的发生率，但但未能改善预预后，同时存存在出现耐药药和花费增加加的问题。因为IFI的预防用药存存在有不可避避免的副作用用，过度使用用又会出现耐耐药危险，尚尚需进行更大大规模的实验验来明确预防防用药的获益益人群。推荐意见4：对于ICU中无免疫抑制制的患者一般般不进行抗真真菌药物预防防治疗。(C级)中华医学会重重症医学分，，2007五、重症患者者IFI的预防（三）预防性性抗真菌药物物种类的选择择氟康唑对于预预防大部分非非光滑、非克克柔的念珠菌菌感染能够起起到有益的作作用，通常使使用口服氟康康唑400mg/d，部分研究建建议首剂加倍倍（800mg）。当肌酐清清除率低于25ml/min，剂量降至200mg/d。氟康唑静脉脉使用剂量成成人为200-400mg/d。预防性应用伏伏立康唑可减减少肺移植患患者和异基因因骨髓干细胞胞移植等患者者曲霉感染的的发生，但一一级和二级预预防的研究尚尚在进行中。。五、重症患者者IFI的预防（三）预防性性抗真菌药物物种类的选择择伊曲康唑的抗抗菌谱广，可可以扩展到曲曲霉和非白念念珠菌。预防防治疗通常使使用伊曲康唑唑口服液400mg/d或静脉注射液液200mg/d。为减少口服服液的胃肠不不良反应，可可在初始几天天使用伊曲康康唑胶囊和口口服液联合应应用的方法，，或者短期应应用静脉注射射液后转换为为口服制剂。。棘白菌素类，，例如卡泊芬芬净和米卡芬芬净，用于IFI的预防是有效效而安全的，，通常卡泊芬芬净和米卡芬芬净的剂量为为50mgivqd。五、重症患者者IFI的预防（三）预防性性抗真菌药物物种类的选择择两性霉素B脱氧胆酸盐因因其输注相关关反应和肾毒毒性，故一般般不适合应用用于预防治疗疗。有研究显显示了小剂量量的两性霉素素B（0.2mg/kg/d）有益的预防防作用。目前前常以两性霉霉素B脂质体作为替替代。研究表表明危重肝移移植患者应用用两性霉素B脂质体可减少少曲霉感染的的发生率，累累积剂量为1～1.5g，如果同时接接受肾脏替代代治疗，剂量量可用到5mg/kg/d。近年西班牙牙学者汇总了了五项两性霉霉素B脂质体应用于于肝移植患者者的研究，结结果显示预防防真菌感染的的用药剂量通通常为5mg/kg/d，有较好的疗疗效。氟胞嘧啶的抗抗菌谱相对狭狭窄，同时它它有明显的毒毒副作用，且且单药使用易易出现耐药,不作为预防药药物推荐使用用。六、重症患者者IFI的治疗由于真菌感染染的复杂性，，目前多提倡倡分层治疗。。包括预防性治治疗、经验性性治疗、抢先先治疗及目标标性治疗。预防性治疗（所有高危患者）经验性治疗早期积极治疗确诊治疗1、经验性治疗疗针对的是拟诊诊IFI的患者，在未未获得病原学学结果之前，，可考虑进行行经验性治疗疗。药物的选择应应综合考虑可可能的感染部部位、病原真真菌、患者预预防用药的种种类及药物的的广谱、有效效、安全性和和效价比等因因素。关于经经验性性治疗疗的研研究目目前主主要集集中在在持续续发热热的中中性粒粒细胞胞减少少症患患者。。对于于这类类患者者应用用唑类类、棘棘白菌菌素类类及多多烯类类药物物，临临床症症状改改善明明显。。早期经经验性性治疗疗使用抗抗真菌菌药物物的起起始时时间和和院内内死亡亡率的的关系系MorrellM,etal.AntimicrobAgentsChemother2005,49:3640-5.早期经经验性性治疗疗IFI患者早早期经经验性性治疗疗可提提高存存活率率XIIISHAMCongress,March1994,Australia.推荐意意见5：对于于拟诊诊IFI的重症症患者者，应应进行行经验验性抗抗真菌菌治疗疗。（（E级）中华医医学会会重症症医学学分，，20072、抢先先治疗疗针对的的是临临床诊诊断IFI的患者者。对对有高高危因因素的的患者者开展展连续续监测测，包包括每每周2次胸部部摄片片、CT扫描、、真菌菌培养养及真真菌抗抗原检检测等等。如如发现现阳性性结果果，立立即开开始抗抗真菌菌治疗疗，即即抢先先治疗疗。它的重重要意意义在在于尽尽可能能降低低不恰恰当的的经验验性治治疗所所导致致的抗抗真菌菌药物物的不不必要要使用用，降降低真真菌耐耐药及及医疗疗花费费增加加的可可能性性。现有的的关于于抢先先治疗疗与经经验性性治疗疗比较较的研研究显显示，，患者者存活活率无无差异异，经经验性性治疗疗的花花费和和应用用的抗抗真菌菌药物物相对对更多多。策略的的选择择理想的实验室设备经验多专家患者普遍抢先治疗实验室设备有限经验有限经验性治疗抢先治治疗有有赖于于临床床医生生的警警觉性性及实实验室室诊断断技术术的进进步。。目前建建立在在非培培养基基础上上的微微生物物学方方法处处在最最前沿沿。新新的血血清学学诊断断方法法，包包括半半乳甘甘露聚聚糖检检测、、β-D-葡聚糖糖检测测以及及对于于真菌菌特异异DNA的PCR技术，，与临临床征征象、、微生生物培培养，，尤其其是CT扫描一一起，，为开开始抢抢先治治疗、、监测测疾病病的病病程和和评价价治疗疗的反反应提提供了了更多多的参参考价价值。。抢先先治疗疗药物物选择择可参参考所所检测测到的的真菌菌种类类而定定。治治疗应应足量量、足足疗程程，以以免复复发。。推荐意意见6：对于于ICU中临床床诊断断IFI的患者者建议议进行行抢先先治疗疗，同同时进进一步步寻找找病原原学证证据。。（E级）推荐意意见7：对于于ICU中侵袭袭性真真菌感感染的的高危危患者者，应应开展展连续续监测测，避避免不不恰当当的经经验性性治疗疗，尽尽可能能实施施抢先先治疗疗。（（C级）中华医医学会会重症症医学学分，，20073、目标标治疗疗针对的的是确确诊IFI的患者者。针针对真真菌种种类进进行特特异性性抗真真菌治治疗。。以获得得致病病菌的的药敏敏结果果为依依据，，采用用有针针对性性的治治疗，，也可可适当当根据据经验验治疗疗的疗疗效结结合药药敏结结果来来调整整给药药。药药物选选择要要参考考药物物抗菌菌谱、、药理理学特特点、、真菌菌种类类、临临床病病情和和患者者耐受受性等等因素素后选选定。。对于微微生物物学证证实的的侵袭袭性念念珠菌菌感染染，主主要应应结合合药敏敏结果果进行行用药药。白白念珠珠菌、、热带带念珠珠菌、、近平平滑念念珠菌菌对氟氟康唑唑敏感感，同同时也也可以以选择择其它它唑类类、棘棘白白菌素素类等等药物物；光光滑念念珠菌菌和克克柔念念珠菌菌因为为对氟氟康唑唑有不不同程程度的的耐药药，治治疗时时不应应首选选氟康康唑，，而应应选择择伊曲曲康唑唑、伏伏立康康唑，，卡泊泊芬净净和两两性霉霉素B及其含含脂质质体等等。大部分分侵袭袭性曲曲霉感感染的的患者者多为为拟诊诊或临临床诊诊断，，少数数患者者能确确诊。。有关关治疗疗药物物的研研究多多集中中在初初始治治疗和和对难难治性性患者者的治治疗方方面，，还有有联合合治疗疗。（二））器官官功能能障碍碍与抗抗真菌菌治疗疗ICU医生必必须面面对的的难题题ICU患者是是IFI的高危危人群群，且且往往往都存存在多多器官官功能能障碍碍或衰衰竭，，而临临床常常用的的抗真真菌药药几乎乎都有有肝肾肾毒性性及其其它毒毒副作作用。。在抗真真菌治治疗过过程中中，如如何正正确选选择和和合理理使用用抗真真菌药药物，，尽可可能避避免或或减少少器官官损害害，是是ICU医生必必须面面对的的难题题。1、常用用抗真真菌药药物对对器官官功能能的影影响两性霉霉素B脱氧胆胆酸盐盐毒副副作用用多，，两性性霉素素B含脂制制剂注注射相相关并并发症症少几乎所所有的的唑类类抗真真菌药药都有有肝脏脏毒性性。氟氟康唑唑对肝肝肾功功能的的影响响相对对较小小，是是目前前临床床最常常用的的抗真真菌药药。伊伊曲康康唑对对肝肾肾等器器官的的功能能有一一定影影响，，但肾肾毒性性明显显低于于两性性霉素素B脱氧胆胆酸盐盐，其其引起起肝损损害多多表现现为胆胆汁淤淤积。。对充充血性性心力力衰竭竭或在在伊曲曲康唑唑治疗疗中出出现心心衰或或症状状加重重的患患者，，应重重新评评价使使用该该药的的必要要性。。与两两性霉霉素B脱氧胆胆酸盐盐相比比，伏伏立康康唑的的肝肾肾毒性性明显显减少少，其其肝毒毒性具具有剂剂量依依赖性性。另另外，，应用用伏立立康唑唑可出出现短短暂视视觉障障碍和和幻觉觉，一一般停停药后后多可可恢复复。棘白菌菌素类类主要要在肝肝脏代代谢，，可引引起肝肝功能能的异异常，，米卡卡芬净净的不不良反反应与与卡泊泊芬净净类似似，但但几乎乎不影影响肾肾功能能。推荐荐意意见见8：抗抗真真菌菌药药物物治治疗疗应应充充分分考考虑虑基基础础肝肝肾肾功功能能状状态态以以及及药药物物对对肝肝肾肾功功能能的的影影响响。。(E级)中华华医医学学会会重重症症医医学学分分，，20072、肝肝肾肾功功能能损损害害时时抗抗真真菌菌药药物物的的选选择择（1）肝肝功功能能不不全全时时药药物物的的选选择择和和剂剂量量调调整整肝功功能能不不全全患患者者应应用用唑唑类类药药物物应应密密切切监监测测肝肝功功能能。。转转氨氨酶酶轻轻度度升升高高但但无无明明显显肝肝功功能能不不全全的的临临床床表表现现时时，，可可在在密密切切监监测测肝肝功功能能的的基基础础上上继继续续用用药药；；转转氨氨酶酶升升高高达达正正常常5倍以以上上并并出出现现肝肝功功能能不不全全的的临临床床表表现现时时，，应应考考虑虑停停药药，，并并应应密密切切监监测测肝肝功功能能。。伊曲曲康康唑唑应应用用于于肝肝硬硬化化患患者者时时，，其其清清除除半半衰衰期期会会延延长长，，应应考考虑虑调调整整剂剂量量。。对对转转氨氨酶酶明明显显升升高高、、有有活活动动性性肝肝病病或或出出现现过过药药物物性性肝肝损损伤伤的的患患者者应应慎慎用用伊伊曲曲康康唑唑。。在轻轻度度或或中中度度的的肝肝功功能能不不全全患患者者中中，，可可在在密密切切监监测测肝肝功功能能的的情情况况下下使使用用伏伏立立康康唑唑，，第第一一天天负负荷荷量量不不变变，，之之后后维维持持剂剂量量减减半半。。目目前前尚尚无无伏伏立立康康唑唑应应用用于于严严重重肝肝功功能能障障碍碍患患者者的的研研究究。。卡泊泊芬芬净净在在轻轻度度肝肝功功能能障障碍碍时时不不需需减减量量，，中中度度肝肝功功能能障障碍碍时时需需减减量量至至35mg/d。（2）肾肾功功能能障障碍碍或或衰衰竭竭时时药药物物的的选选择择和和剂剂量量调调整整氟康康唑唑：：肌肌酐酐清清除除率率>50ml/min，不不需需调调整整，，<50ml/min剂量量减减半半。。伊曲曲康康唑唑：：肌肌酐酐清清除除率率<30ml/min时，，不不推推荐荐静静脉脉给给药药。。伏立立康康唑唑：：肌肌酐酐清清除除率率<50ml/min时，，不不推推荐荐静静脉脉给给药药。。卡泊泊芬芬净净主主要要在在肝肝脏脏代代谢谢，，肾肾功功能能障障碍碍患患者者无无需需调调整整剂剂量量。。3、器器官官功功能能障障碍碍时时两两性性霉霉素素B的使使用用延长长两两性性霉霉素素B的输输注注时时间间可可减减少少其其肾肾毒毒性性和和相相关关的的寒寒战战、、高高热热等等毒毒性性反反应应。。研究究证证实实24小时时持持续续静静脉脉注注射射或或延延长长两两性性霉霉素素B脱氧氧胆胆酸酸盐盐的的输输注注时时间间，，可可增增加加患患者者对对其其耐耐受受性性，，减减少少低低钾钾、、低低镁镁血血症症的的发发生生，，并并降降低低肾肾毒毒性性。。两性性霉霉素素B脱氧氧胆胆酸酸盐盐价价格格便便宜宜，，24小时时持持续续静静脉脉注注射射两两性性霉霉素素B脱氧氧胆胆酸酸盐盐仍仍可可作作为为治治疗疗IFI的手手段段。。推荐荐意意见见9：延延长长两两性性霉霉素素B脱氧氧胆胆酸酸盐盐注注射射时时间间可可增增加加患患者者对对药药物物的的耐耐受受性性，，减减少少肾肾毒毒性性。。(C级)中华医学会重重症医学分，，20073、器官功能障障碍时两性霉霉素B的使用应用两性霉素素B时，应尽量避避免合并应用用有肝肾毒性性的药物。如如非甾体类抗抗炎药、氨基基糖苷类抗生生素、造影剂剂、环孢霉素素A、他克莫司等等。应尽量避免两两性霉素B与可能存在肝肝功能影响的的药物同时使使用。两性霉素B的肾毒性与两两性霉素B给药剂量呈正正相关，两性性霉素B脂质体3～5mg/kg/d较为适宜。4、血液透析和和血液滤过时时抗真菌药物物剂量的调整整两性霉素B含脂制剂蛋白白结合率高，，血液滤过时时不需调整剂剂量。氟康唑蛋白结结合率低，血血液透析和血血液滤过时能能够清除，每每次透析后常常规剂量给药药一次。伊曲康唑的蛋蛋白结合率99%，血液透析不不影响静脉或或口服伊曲康康唑的半衰期期和清除率，，但β-环糊精可以经经血液透析清清除，故血液液透析时伊曲曲康唑给药剂剂量不变，只只需在血液透透析前给药，，以便清除β-环糊精。伏立康唑和卡卡泊芬净主要要在肝脏代谢谢，血液透析析和血液滤过过时不需调整整剂量。推荐意见10：接受血液净净化的重症患患者进行抗真真菌治疗时，，应根据药物物的清除率来来调整药物剂剂量。(D级)中华医学会重重症医学分，，2007（三）免疫调调节治疗对于IFI的治疗还包括括免疫调节治治疗。主要包包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白细胞介介素（Interleukins）、粒细胞集集落刺激因子子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落落刺激因子（（GM-CSF）和巨噬细胞胞集落刺激因因子（M-CSF）、粒细胞输输注等。免疫调节治疗疗的目的是增增加中性粒细细胞、吞噬细细胞的数量，，激活中性粒粒细胞、吞噬噬细胞和树突突状细胞的杀杀真菌活性，，增强细胞免免疫，缩短中中性粒细胞减减少症的持续续时间等。有研究表明，，免疫治疗可可以改善中性性粒细胞减少少症的IFI患者的预后，，但尚缺乏大大规模随机对对照研究。目目前关于免疫疫调节治疗的的临床应用数数据有限，大大部分来自于于体外动物模模型研究或个个案报道，故故尚不被推荐荐作为常规治治疗。（四）外科治治疗有些IFI的情况需要进进行外科手术术治疗，例如如对于曲霉肿肿，外科摘摘除是明确的的治疗方法；；对于鼻窦感感染，治疗应应该联合药物物和外科方法法，外科清创创术和引流在在大多数病例例中就足以治治疗；对于心心内膜炎患者者应进行心脏脏瓣膜置换手手术，并且术术后要实施药药物治疗。当然对于IFI患者需要实施施外科治疗的的情况还有很很多，如骨髓髓炎、心包炎炎、中枢神经经系统感染引引起的颅内脓脓肿的一些病病例等。9、静静夜夜四四无无邻邻，，荒荒居居旧旧业业贫贫。。。。12月月-2212月月-22Saturday,December24,202210、雨雨中中黄黄叶叶树树，，灯灯下下白白头头人人。。。。08:38:1408:38:1408:3812/24/20228:38:14AM11、以以我我独独沈沈久久，，愧愧君君相相见见频频。。。。12月月-2208:38:1408:38Dec-2224-Dec-2212、故人人江海海别，，几度度隔山山川。。。08:38:1408:38:1