新药设计与开发课件

第17章新药设计与开发

Drugdesignanddiscovery第17章新药设计与开发

Drugdesignandd1半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少2发现新药的途径…发现新药的途径…3随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系41.根据分子水平上的作用方式,药物分成两类?（1）非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响–全身麻醉药–化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等–影响作用:脂水（气）分配系数（2）特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关1.根据分子水平上的作用方式,药物分成两类?5受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物

–药物或拟似天然的底物产生效应–或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识6两类药物的区别是什么？非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合两类药物的区别是什么？7

与药物结合的受体生物大分子

现通称为药物作用的生物靶点中国科学院院士饶子和等发现的禽流感治疗锁定新靶点

与药物结合的受体生物大分子

现通称为药物作用的生物靶点中国8靶点的种类受体酶离子通道核酸

–存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内拓扑异构酶

生物膜离子通道示意图

核酸

受体细胞

靶点的种类受体拓扑异构酶生物膜离子通道示意图核酸受体细9已发现的药物靶点总数近450个–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数已发现的药物靶点总数近450个101、以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性–药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性–药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，–药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合1、以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效11作用于受体的药物绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂–洛沙坦、依普沙坦治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂–丁丙诺啡、布托啡诺中枢镇痛的阿片受体激动剂–阿芬他尼作用于受体的药物绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂122、以酶为作用靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用2、以酶为作用靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂13酶抑制剂目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂。酶抑制剂研究比较活跃的领域降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂酶抑制剂目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂143、以离子通道为作用靶点带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV012343、以离子通道为作用靶点带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断154、以核酸为靶点肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖。4、以核酸为靶点肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细16反义技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解，致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展反义技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式17二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程18药物的动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效–该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关药物的动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应19药物的药效学时相依赖于药物的特定的化学结构–空间互补性–结合点的化学键药物的药效学时相依赖于药物的特定的化学结构20三、理化性质对药效的影响决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度–必须通过生物膜转运–通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响三、理化性质对药效的影响决定药物活性的因素之一是其到达作用部211、溶解度对药效的影响水溶性亲脂性分配系数水是生物系统的基本溶剂–体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液水溶性–药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中脂溶性–药物要通过脂质的生物膜–生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等1、溶解度对药效的影响水溶性22新药设计与开发课件23药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤不利于药物的吸收药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程24脂水分配系数表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P脂水分配系数表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小25用正辛醇作有机相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数目前广泛采用正辛醇–可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜–化学性质稳定–本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度用正辛醇作有机相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数26与脂溶性有关的化学结构分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大与脂溶性有关的化学结构分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳27解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解药物的离子型和分子型在体液中同时存在通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分28计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比29弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易30弱碱性药物在肠中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收–如奎宁pKa（HB+)–麻黄碱pKa（HB+)弱碱性药物在肠中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收31离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差32四、立体结构对药效的影响几何异构光学异构构象异构四、立体结构对药效的影响几何异构33药物与受体的空间互补由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。–官能团间的距离，–手征性中心及取代基空间排列的改变，–强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合药物与受体的空间互补由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构34药物与受体作用的化学本质

静电相互作用

化学键连接

–范德华力，–疏水结合，–氢键

–电荷转移物，–共价键

药物与受体作用的化学本质

静电相互作用

化学键连接

–范德华3517.2新药开发的基本途径和方法新药设计的研究方法1.先导化合物的发现

–为寻求新的先导化合物–类型衍化2.先导化合物优化

–寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列设计17.2新药开发的基本途径和方法新药设计的研究方法36一、先导化合物的发现1、从天然资源2、以现有的药物3、用活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选一、先导化合物的发现37一、先导化合物的发现

1、从天然资源得到先导植物微生物动物一、先导化合物的发现

1、从天然资源得到先导植物38植物成份作为先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物–对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低植物成份作为先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分39微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物402、以现有药物作为先导物

（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用–用于治疗的称治疗作用–其他的作用通常称为毒副作用2、以现有药物作为先导物

（1）用药物的副作用开发新药药物对41（2）药物代谢研究得到先导体内代谢–可能被活化–也可能被失活–甚至转化成有毒的化合物（2）药物代谢研究得到先导体内代谢42（3）以突破性药物作为先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物–不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物（3）以突破性药物作为先导近年来随着生理生化机制的了解，得到43Me-too药物特指具有自己知识产权的药物–其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究–避开“专利”药物的产权保护的新药研究Me-too药物特指具有自己知识产权的药物443、用活性内源性物质为先导人体被化学信使所控制–（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别3、用活性内源性物质为先导人体被化学信使所控制45合理药物设计（RationalDrugDesign）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物西咪替丁合理药物设计（RationalDrugDesign）根据464、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学所谓组合化学是将一些称之为构建模块的基本小分子通过化学或生物合成的手段将这些构建模块系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库，这一思路源于仿生学。高通量筛选4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学47二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构效关系研究二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换481、采用生物电子等排体替换电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子1、采用生物电子等排体替换电子等排体49生物电子等排体原理利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。生物电子等排体原理50雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁51一般方法利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物一般方法利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个522、前药设计前药原理：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰。如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物发挥药效，则称原来的药物为母体药物，修饰后的化合物为前体药物，简称前药。母体药物（ParentDrug）前药（Prodrug）2、前药设计前药原理：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作53前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。1、增加药物的代谢稳定性2、提高作用选择性3、消除药物的副作用或毒性以及不适气味4、适应剂型的需要前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得54增加药物在体内代谢的稳定性羧苄青霉素–对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯–对酸稳定，可供口服，改善吸收增加药物在体内代谢的稳定性羧苄青霉素55提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组56环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝57消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故克服苦味的方法–制剂上的糖衣法，胶囊–制成具有生物可逆性的结构衍生物–药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味58拼合原理所谓拼合原理是把一个或几个基本结构拼合在同一个分子中以求得几个基本结构的联合效应，满足于治疗上的多方面要求，利用这种方法以增加药物疗效的理论，叫做药物化学中的拼合原理。拼合原理所谓拼合原理是把一个或几个基本结构拼合在同一个分子中59软药设计原理“硬药”–在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生软药设计原理“硬药”60软药“软药”–容易代谢失活的药物–使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用软药“软药”614、定量构效关系研究一般的构效关系的研究–根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系–用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化4、定量构效关系研究一般的构效关系的研究62定量构效关系研究试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系(1)生物活性参数(2)化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数定量构效关系研究试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计63化学结构参数定量表示化合物的结构特征–电性参数–立体参数–疏水参数（脂水分配参数）–结构参数化学结构参数定量表示化合物的结构特征64参数的获得需用化合物测定可根据已有数据进行计算–可推算未合成的化合物的数据–进行活性预测参数的获得需用化合物测定653D-QSAR已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构把抑制剂或底物与酶的活性部位结合以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合3D-QSAR已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三66计算机辅助药物设计定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物–它极大地推动了新药设计的发展随着计算机与生物科学的长足进步计算机辅助药物设计应运而生–新药设计进入全新的阶段计算机辅助药物设计定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物67直接设计直接设计是指当靶酶或受体的三维结构通过X晶体衍射得到时，或者可以通过对配体-生物大分子复合物运用交互式计算机图形技术对生物大分子的三维结构进行分析时，可以将候选配基导入结合区，根据受体三维结构进行量体裁衣，直接进行药物分子设计，这种方法称为基于受体结构的配基设计，或受体适合法。直接设计直接设计是指当靶酶或受体的三维结构通过X晶体衍射得到68间接设计间接设计是指当生物大分子的三维空间未知时，通过计算分析，对作用于相同靶点一系列已知相同作用机理的化合物进行比较，从而找出共同的三维结构药效构象，然后推导模型先导化合物，进行药物分子设计，即量体裁衣。间接设计间接设计是指当生物大分子的三维空间未知时，通过计算分69THANKYOUFORYOURATTENTIONTHANKYOUFORYOURATTENTION70第17章新药设计与开发

Drugdesignanddiscovery第17章新药设计与开发

Drugdesignandd71半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少72发现新药的途径…发现新药的途径…73随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系741.根据分子水平上的作用方式,药物分成两类?（1）非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响–全身麻醉药–化学结构:气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等–影响作用:脂水（气）分配系数（2）特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种特异的空间关系活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关1.根据分子水平上的作用方式,药物分成两类?75受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识别配体的能力该类药物与受体的结构互补，可相互结合成复合物

–药物或拟似天然的底物产生效应–或拮抗天然的底物减弱、取消后者的效应受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质），具识76两类药物的区别是什么？非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合两类药物的区别是什么？77

与药物结合的受体生物大分子

现通称为药物作用的生物靶点中国科学院院士饶子和等发现的禽流感治疗锁定新靶点

与药物结合的受体生物大分子

现通称为药物作用的生物靶点中国78靶点的种类受体酶离子通道核酸

–存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内拓扑异构酶

生物膜离子通道示意图

核酸

受体细胞

靶点的种类受体拓扑异构酶生物膜离子通道示意图核酸受体细79已发现的药物靶点总数近450个–不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数已发现的药物靶点总数近450个801、以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性–药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性–药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，–药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合1、以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效81作用于受体的药物绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂–洛沙坦、依普沙坦治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂–丁丙诺啡、布托啡诺中枢镇痛的阿片受体激动剂–阿芬他尼作用于受体的药物绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂822、以酶为作用靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用2、以酶为作用靶点酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂83酶抑制剂目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂。酶抑制剂研究比较活跃的领域降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂酶抑制剂目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂843、以离子通道为作用靶点带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗K+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+insideMembrance-85mV012343、以离子通道为作用靶点带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断854、以核酸为靶点肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖。4、以核酸为靶点肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细86反义技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，从而抑制细胞的增殖反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解，致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展反义技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式87二、药物作用的体内过程二、药物作用的体内过程88药物的动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效–该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关药物的动力学时相药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应89药物的药效学时相依赖于药物的特定的化学结构–空间互补性–结合点的化学键药物的药效学时相依赖于药物的特定的化学结构90三、理化性质对药效的影响决定药物活性的因素之一是其到达作用部位的浓度–必须通过生物膜转运–通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响三、理化性质对药效的影响决定药物活性的因素之一是其到达作用部911、溶解度对药效的影响水溶性亲脂性分配系数水是生物系统的基本溶剂–体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液水溶性–药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中脂溶性–药物要通过脂质的生物膜–生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等1、溶解度对药效的影响水溶性92新药设计与开发课件93药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤不利于药物的吸收药物口服吸收的示意过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程94脂水分配系数表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw的比值为脂水分配系数P脂水分配系数表示药物的脂溶性和水溶性的相对大小95用正辛醇作有机相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数目前广泛采用正辛醇–可与药物分子形成氢键，其性能近似于生物膜–化学性质稳定–本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度用正辛醇作有机相曾用苯，氯仿作非水相测定分配系数96与脂溶性有关的化学结构分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等非极性部分，导致药物的脂溶性增大与脂溶性有关的化学结构分子结构中如有较大的烃基，卤素原子，碳97解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解药物的离子型和分子型在体液中同时存在通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。故药物应有适宜的解离度解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分98计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比99弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收–如苯巴比妥（pKa7.4)和阿司匹林（pKa3.7)碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易100弱碱性药物在肠中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收–如奎宁pKa（HB+)–麻黄碱pKa（HB+)弱碱性药物在肠中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收101离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部离子化药物的吸收完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差102四、立体结构对药效的影响几何异构光学异构构象异构四、立体结构对药效的影响几何异构103药物与受体的空间互补由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。–官能团间的距离，–手征性中心及取代基空间排列的改变，–强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合药物与受体的空间互补由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构104药物与受体作用的化学本质

静电相互作用

化学键连接

–范德华力，–疏水结合，–氢键

–电荷转移物，–共价键

药物与受体作用的化学本质

静电相互作用

化学键连接

–范德华10517.2新药开发的基本途径和方法新药设计的研究方法1.先导化合物的发现

–为寻求新的先导化合物–类型衍化2.先导化合物优化

–寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列设计17.2新药开发的基本途径和方法新药设计的研究方法106一、先导化合物的发现1、从天然资源2、以现有的药物3、用活性内源性物质4、利用组合化学和高通量筛选一、先导化合物的发现107一、先导化合物的发现

1、从天然资源得到先导植物微生物动物一、先导化合物的发现

1、从天然资源得到先导植物108植物成份作为先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物–对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低植物成份作为先导从中药青蒿中分离抗疟有效成分109微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生素得到抗感染药物以外的新药微生物资源可得新药和供研究用的先导化合物1102、以现有药物作为先导物

（1）用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用–用于治疗的称治疗作用–其他的作用通常称为毒副作用2、以现有药物作为先导物

（1）用药物的副作用开发新药药物对111（2）药物代谢研究得到先导体内代谢–可能被活化–也可能被失活–甚至转化成有毒的化合物（2）药物代谢研究得到先导体内代谢112（3）以突破性药物作为先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物–不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物（3）以突破性药物作为先导近年来随着生理生化机制的了解，得到113Me-too药物特指具有自己知识产权的药物–其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究–避开“专利”药物的产权保护的新药研究Me-too药物特指具有自己知识产权的药物1143、用活性内源性物质为先导人体被化学信使所控制–（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统，每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别3、用活性内源性物质为先导人体被化学信使所控制115合理药物设计（RationalDrugDesign）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物西咪替丁合理药物设计（RationalDrugDesign）根据1164、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学所谓组合化学是将一些称之为构建模块的基本小分子通过化学或生物合成的手段将这些构建模块系统地装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库，这一思路源于仿生学。高通量筛选4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学117二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构效关系研究二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换1181、采用生物电子等排体替换电子等排体–元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似–扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子1、采用生物电子等排体替换电子等排体119生物电子等排体原理利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。生物电子等排体原理120雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁121一般方法利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物一般方法利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个1222、前药设计前药原理：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰。如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物发挥药效，则称原来的药物为母体药物，修饰后的化合物为前体药物，简称前药。母体药物（ParentDrug）前药（Prodrug）2、前药设计前药原理：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作123前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。1、增加药物的代谢稳定性2、提高作用选择性3、消除药物的副作用或毒性以及不适气味4、适应剂型的需要前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得124增加药物在体内代谢的稳定性羧苄青霉素–对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯–对酸稳定，可供口服，改善吸收增加药物在体内代谢的稳定性羧苄青霉素125提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。提高药物作用的选择性