心脏标志物在心脏急重症中的应用课件

急性冠脉综合征心力衰竭

心脏性猝死急性冠脉综合征心力衰竭心脏性猝死1内皮活化标记物炎症标记物氧化标记物缺血、坏死标记物Hcy,Gpx-1,ADMA,Isoprost.诊断与预后病理生理治疗更新Troponin,Myoglobin,CK-MB，H-FABP，IMACRP,IL-6,IL-8,IL-1,IL-18,TNF-R,IL-10,IL-4,sICAM-1,MMP-9/TIMP-1代谢标记物Adiponectin,Leptin,PLA2血流动力学标记物BNP/NT-PROBNPsCD40L,PIGF,Flt-1,VCAM-1,E-Selectin,ADMAMPO内皮活化标记物炎症标记物氧化标记物缺血、坏死标记物Hcy,2急性冠脉综合征急性冠脉综合征3纤维帽中层管腔管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块稳定性心绞痛破裂出血急性冠脉综合征非闭塞性血栓（白色血栓）闭塞性血栓（红色血栓）ST段压低和/或T波倒置ST段抬高不稳定性心绞痛(UA)ST段不抬高的心肌梗死(NSTEMI)ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)纤维帽中层急性冠脉综合征

——稳定性斑块和脆弱的斑块纤维帽中层管腔管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块稳定性心绞痛破裂4

在心肌细胞中浓度很高，而在其他组织中浓度很低——特异性强在心肌损伤后能迅速释放入血——敏感性强在血液中持续异常——保留时间长检测所需时间短其有无或浓度高低与ACS患者危险分层及预后存在相关性心肌损伤理想的生化标记物

在心肌细胞中浓度很高，而在其他组织中浓度很低——特异性强心5符合以下三条标准中的两条即可诊断AMI典型症状，如胸部不适（typicalsymptoms,i.e.,chestdiscomfort）酶学升高（enzymerise)（AST、LDH、CK、CKMB）典型心电图改变包括Q波的出现（atypicalECGpatterninvolvingthedevolopmentofQwaves）1979年WHO对心肌梗死的定义符合以下三条标准中的两条即可诊断AMI1979年WHO对心肌6心脏标志物在心脏急重症中的应用课件7

CK主要存在于细胞质中，是细胞内功能酶，催化ATP的生成和利用，是由M（肌型）和B（脑型）两个亚基构成的双聚体，有三种同工酶：CK－MM（骨骼肌和心肌中）CK－MB（心肌中）CK－BB（脑组织中）肌酸激酶（CK）及其同工酶CK主要存在于细胞质中，是细胞内功能酶，催8CK-MB的心肌特异性可以达到97–99%首次CK-MB诊断AMI的敏感性为23–57%，在就诊后3h时复查CK-MB可以使诊断的敏感性提高到88%，就诊后9h的诊断敏感性达到最高。心肌梗死的早期（3-6天），若出现CK-MB的水平的再次升高，则提示梗死面积的延展，而这一时间正好肌钙蛋白诊断心梗延展的“盲区”在心肌梗死的患者，可以通过CK-MB的水平与坏死心肌的面积相关CK-MB的心肌特异性可以达到97–99%9CKMB/CK,心梗？肌炎？心肌梗死、肌损伤时CK-MM大量升高，同时伴有CK-MB的升高，但CK-MB与CK-MM的比例无大的变化。如果总CK>100U/L，CK-MB>15U/L，但CK-MB/总CK<4%，多考虑肌肉疾病。如果总CK>100U/L，CK-MB/总CK在4%-25%之间，则可以诊断AMI。如果总CK>100U/L，CK-MB/总CK>25%，考虑有CK-BB或巨型CK存在。心梗肌损

CK-MB/CK比值分布图CKMB/CK,心梗？肌炎？心肌梗死、肌损伤时CK-MM大量10CKMB大于CK现象

CK-MB的检测原理是：CK-BB在正常人体内含量极低，可以忽略不计，试剂中加入抗M亚基抗体，抑制M亚基活性，通过检测B亚基来表示CKMB含量，再将CK-B的活性结果乘2即得CK-MB的活性。当某些疾病使CKBB升高时，会导致CKMB假阳性。CKMB大于CK现象CK-MB的检测原理11CKMB>CK标本溶血，因红细胞内含有大量的腺苷酸激酶（AK）从而催化ADP反应生成ATP而引起NADPH的吸光度的改变，使CK和CK-MB测定结果假性偏高。CK-BB升高，巨CK细胞，恶性肿瘤，脑部疾病O型或B型血的癌症患者,原因是部分癌症病人免疫系统混乱，其中的一些免疫球蛋白充当的辅酶的作用有些质控中有一些添加成分，可能动物组织（牛脑）含有CKBB，所以CKMB的结果>CK，但不应该大于CK的2倍。CKMB>CK标本溶血，因红细胞内含有大量的腺苷酸激酶（12影响CK-MB升高的其它因素心脏炎心肌疾病循环衰竭和休克横纹肌溶解症恶性高热心脏手术I骨骼肌创伤皮肌炎 多发性肌炎肌肉萎缩症高强度运动慢性乙醇中毒13影响CK-MB升高的其它因素心脏炎I骨骼肌创伤1313心脏标志物检测的历史AST,angiotensinsensitivitytest;CK,creatinekinase;INH,immunoassay;LD,lactatedehydrogenase心脏标志物检测的历史AST,angiotensinsen14肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在:肌钙蛋白C结合Ca离子–

存在于骨骼肌和心肌肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基

–

仅存在于心肌中肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基,推动肌肉收缩–仅存在于心肌中心肌纤维

肌钙蛋白(Troponin)肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；15

Mgb[60µg/L]18/21CKMB[7.5µg/L]3/21cTnI[2.5µg/L]0/21cTnT[0.1µg/L]0/21相对升高0.1110100骨骼肌损伤(MarathonRunners马拉松选手)n=4143名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高肌红蛋白和CKMB则有升高

ClinChem43;3:458-466;1997肌钙蛋白是特异性最好的心脏损伤标志物

MgbCKMBcTnIcTnT相对升高0.111010016在心肌开始发生坏死的4-12h，在血液中就可以检测到TNI和TNT，24-48h达到峰值，心脏肌钙蛋白浓度的升高可以持续7–10天检测心肌坏死，肌钙蛋白比CK-MB更具敏感性和特异性，并且被推荐为诊断心肌梗死的心脏标志物没有CK-MB升高而只有肌钙蛋白升高，提示“微梗死”，坏死心肌的数量相对较少肌钙蛋白升高是病人死亡和再发梗死等不良心脏事件的强烈预测因子肌钙蛋白与心肌梗死

在心肌开始发生坏死的4-12h，在血液中就可以检测到TNI和17心肌梗死的定义1979WHO定义血液化验是三种方法之一，检测的是酶而不是肌钙蛋白2000ESC/ACC共识指南血液化验是主要方法，检测的是肌钙蛋白或者CK-MB2007ESC/ACCF/AHA/WHF血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，第99百分位值作为临界值2012ESC/ACCF/AHA/WHF血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，第99百分位值作为临界值

心肌梗死定义的变迁

心肌梗死的定义1979血液化验是三种方法之一2000血液化验18无法测出循环中低水平的cTn无法达到在参考对照人群第99百分位值时变异系数≤10%的精密度要求在缺血症状不典型或ECG改变不典型时，可导致延迟诊断甚至误诊不利于对患者风险和预后的判断传统cTn检测方法的不足无法测出循环中低水平的cTn传统cTn检测方法的不足19较传统检测方法的检测低限低10-100倍能在表面健康人群中检出cTn在参考对照人群第99百分位值时变异系数≤10%的分析精密度要求一次检测值对心肌梗死的阴性预测值达到95%以上发病后3小时以内两次检测对诊断心肌梗死的敏感性可达到100%高敏感心肌肌钙蛋白（hs-cTn

）较传统检测方法的检测低限低10-100倍高敏感心肌肌钙蛋白（20Kelleretal.NEnglJMed2009;361:868–877临床试验支持hs-cTn检测在ACS中的应用Kelleretal.NEnglJMed20021ClinChem2009;55:1303-1306.ClinChem2009;55:1303-1306.22在坚实的循证医学证据基础上，ESC在2011年颁布的NSTEMI-ACS指南已引入hs-cTn作为ACS诊断的主要依据2015年颁布的NSTEMI-ACS指南,强调hs-cTn作为ACS诊断的主要依据在坚实的循证医学证据基础上，ESC在2011年颁布的NST23新指南强调了高敏肌钙蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS诊断中的价值新指南强调了高敏肌钙蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS诊24指南推荐使用0h/3hhs-cTn算法进行早期诊断指南推荐使用0h/3hhs-cTn算法进行早期诊断25可疑NSTEMI0h<Ang/lor0h<Bng/l且Δ0-1h<Cng/l其他0h≥Dng/l或Δ0-1h≥Eng/l排除确诊观察如有已验证的算法，

推荐使用0h/1hhs-cTn，以便尽快诊断如果入院时hs-cTn水平较低，可基本排除NSTEMI；如果基线hs-cTn水平低且1h内无相对升高也可基本排除NSTEMI；如果入院时hs-cTn水平至少中度升高或在1h内显著升高，提示NSTEMI可能性极大如果初始2次检查结果不能明确诊断而症状提示ACS可能，则在3-6小时后重复检查可疑NSTEMI0h<Ang/lor0h<Bng/l其26

由于hs-cTn对发现AMI具有较高的灵敏度和准确性，这可以缩短二次肌钙蛋白测定的时间间隔。从而大大缩短确诊所需时间，进而缩短急诊室停留时间，同时降低治疗花费。RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320使用hs-cTn进行早期诊断的意义 由于hs-cTn对发现AMI具有较高的灵敏度和准确性，这可27心力衰竭心力衰竭28Pro-BNP前体1-13426-氨基酸信号序列NT-proBNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108CORIN室壁压力NP受体中性肽链内切酶肾脏B型利钠肽的合成释放与清除Pro-BNP前体1-13426-氨基酸信号序列NT-pro29细胞保护抗纤维化抗心肌肥厚心肌松弛扩血管利尿利钠NPs肾小管排钠能力增强松弛心肌松弛血管平滑肌降低肺PWP降低外周循环阻力抗心肌肥厚,包括AT2,ADH诱发肥厚阻断血管、心肌纤维化进程排钠同时也排除水分

改善功能，预防凋亡NPs的主要生理、病理生理作用细胞保护抗纤维化抗心肌肥厚心肌松弛扩血管利尿利钠NPs肾小管30BNP与NT-proBNP的差异BNP与NT-proBNP的差异31

年龄——随年龄增加而升高（＞60岁）；新生儿(出生时最高,三月后达成人水平)；妊娠后三个月升高，产后立即恢复。性别——女性高于男性（＜50岁）肥胖（BMI＞3.0）——循环中NT-proBNP/BNP水平与体重指数呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影响小于BNP。肾功能影响——如果GFR＜60ml/min则要考虑调高cutoff值。有研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP（也有研究评价影响相同）。BNP＞4000pg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响而并不反映相应程度的心衰。

应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响——影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响—32Januzzietal,EurHJour2006;27:3301256Subjects,720withAcuteHeartFailureTheInternationalCollaborativeofNT-proBNPJanuzzietal,EurHJour200633荟萃分析（1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究（2）新西兰Christchurch医学院（3）荷兰Maastricht大学医院（4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院共1256例因急性呼吸困难而急诊罗氏法测定NT-proBNP找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF患者则仅为108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平与HF症状的严重程度明显相关（P=0.008）。ICON研究（2006）荟萃分析ICON研究（2006）34300ng/L,独立于年龄99%敏感性60%特异性98%阴性预测值最佳的心衰排除截断值NT-proBNP用于急性心衰诊断

排除截断值（2014中国心衰指南I类推荐，A级证据）300ng/L,独立于年龄NT-proBNP用于急性心衰35NT-proBNP确认截断值，按年龄分为三层后，可提高心衰诊断的准确性NT-proBNP用于急性心衰诊断

确认截断值（2014中国心衰指南I类推荐，A级证据）NT-proBNP确认截断值，按年龄分为三层后，可提高心衰3600.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811-特异性(假阳性)敏感性(真阳性)临床判断,AUC=0.90NT-proBNP,AUC=0.94NT-proBNP与临床判断,p=0.006联合,AUC=0.96联合的与NT-proBNP,p=0.04联合的与临床判断,p<0.001NT-proBNP＋临床判断，提升诊断效率；NT-proBNP协助临床诊断

2014中国心衰指南I类推荐，A级证据00.10.20.30.40.50.60.70.80.910372016年ESC急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南

2016年ESC急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南38HF可能性很小建议评估非心源性的呼吸困难原因预后较好可能为HF需要结合临床症状适当诊断和治疗可能早期出院很可能为HF按需分类治疗

很可能为HF且很严重入院严密监测NT-proBNP

<300pg/mLNT-proBNP

>10000pg/mLNT-proBNP

>按年龄调整的阳性NT-proBNP

灰区病史，体检，ECG，胸片，以及NT-proBNP检测疑似急性心力衰竭的症状和体征NT-proBNP用于急性心衰的诊断HF可能性很小可能为HF很可能为HF很可能为HFNT-pro39约有20％的患者NT-proBNP值落在灰区1，鉴别诊断非常重要。灰区值的非心衰原因如右表1。灰区值虽不能明确诊断，但有预后价值。灰区的NT-proBNP值是60天死亡事件的良好预测因子2，不管患者是否为心衰。VanKimmenade,R.L.etal.(2006).AmJCardiol,98(3),386-390VanKimmenade,R.L.etal.(2008).AmJCardiol,101(3),S39-S42.*包括贫血，癌症，胃肠病变，睡眠呼吸暂停和感染性休克急诊中如何解读NT-proBNP值

灰区值的解读约有20％的患者NT-proBNP值落在灰区1，鉴别诊断非常40心肌疾病肥厚性心肌病浸润性心肌病,如淀粉样变性急性心肌病，如心尖球形综合症炎症，包括心肌炎和化疗心脏瓣膜疾病主动脉瓣狭窄和返流二尖瓣狭窄和返流心律失常房扑与房颤缺血性中风贫血心肌缺血代偿性血浆扩容危重症败血症烧伤成人呼吸窘迫综合症肺心病睡眠呼吸暂停肺栓塞肺动脉高压先天性心脏病NT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物；NT-proBNP在如下情况下释放：心肌拉伸、劳损、或低氧血症，甚至药物毒性。NT-proBNP增高总与上述疾病的出现/严重程度及不良预后密切相关。急诊中如何解读NT-proBNP值

“假性”升高(摘自2010NT-proBNP国际专家共识）心肌疾病贫血NT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物41

住院期间NT-proBNP显著升高、居高不降，或降幅<30%，均预示再住院和死亡风险增加。

Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低>30%改变<30%升高

>30%时间(天数)0100200NT-proBNP连续检测可更好判断急性心衰预后

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）

住院期间NT-proBNP显著升高、居高不降，或降幅<3042NT-proBNP>5000ng/L，提示短期死亡风险较高EuropeanHeartJournal200627(3):330-3370.850.901.00累计生存率P<.000010.700.750.80发作天数NT-proBNP<5,180ng/LNT-proBNP>5,180ng/L0.9501020304060508070LogrankPvalue<.001NT-proBNP用于急性心衰的预后评估

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）NT-proBNP>5000ng/L，提示短期死亡风险较高43NT-proBNP>1000ng/L，提示远期死亡风险较高Januzzietal.ArchInternMed2006NT-proBNP用于急性心衰的预后评估

（2014心衰指南I类推荐，A类证据）NT-proBNP>1000ng/L，提示远期死亡风险较高442014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断NT-proBNP＜125ng/L时不支持慢性心衰诊断敏感性和特异性低于急性心衰时可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志,2014;42(2):98-122.NT-proBNP有助于慢性心衰患者的临床评估

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常452005年丹麦进行了一项研究，共纳入367例疑似CHF的患者，平均年龄68.8岁（39-84岁），所有患者监测基线NT-proBNP值和LVEF。评估NT-proBNP对疑似CHF患者的诊断和预测价值。FINNGUSTAFSSON,FRANKSTEENSGAARD-HANSEN,JØRNBADSKJÆR,etal.JournalofCardiacFailure.2005;Vol.11No.5Suppl.s15-20.*Valuesaremedians(5th–95thpercentiles).†P＜.0001versusLVEF≥0.40.‡P＜.0001versusLVEF≥0.30.研究人群的左心室收缩功能与NT-proBNP呈相关性NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关2005年丹麦进行了一项研究，共纳入367例疑似CHF的患者46以色列进行了一项临床研究，结果于2014年4月发表。该研究共纳入279例慢性收缩性心衰的患者，所有患者测量基线NT-proBNP水平，平均随访34±21个月，评估NT-proBNP水平和死亡率之间的相关性。研究结果显示：血清NT-proBNP水平是慢性心衰死亡率的最强预测因子[风险比3.76,95%Cl(1.20–11.80),p=0.008]。RoniBerina,BarakZafrirb,c,NabeehSalmanc,d,OfferAmir.EuropeanJournalofInternalMedicine.2014;25:458–62.NT-proBNP水平是慢性心衰死亡率的最强预测因子以色列进行了一项临床研究，结果于2014年4月发表。该研究共4704月05001000200015002500死亡率

(%)因HF住院率(%)n=1322高è高25.626.8n=18017.221.1低è高n=36813.610.1高è低n=16188.66.7低è低NT-proBNP(pg/mL)Massonetal,JAmCollCardiol,2008;52:997连续监测慢性心衰患者NT-proBNP可判断其预后情况04月05001000200015002500死亡率

(%48心脏性猝死心脏性猝死49ADAPTA™FAMILYPacingSystems产生SCD结构和功能性因素

产生SCD三大病因：心力衰竭、冠心病、遗传性心脏病ADAPTA™FAMILYPacingSystem50ADAPTA™FAMILYPacingSystems理想SCD血清标志物需满足的条件CircArrhythmElectrophysiol.2012;5:237-243要满足以下条件：可负担、有临床实际意义、低花费、低生物变异性、低分析变异性、临床实验所证实、有额外的价值、敏感性、特异性、良好的预测价值、对临床决策有用、足够的精度和分辨力ADAPTA™FAMILYPacingSystem51ADAPTA™FAMILYPacingSystems导致SCD遗传性心脏病：分类针对遗传性心脏病，检测相关基因的变异是预测SCD的关键ADAPTA™FAMILYPacingSystem52ADAPTA™FAMILYPacingSystems目前临床实验已涉及SCD血清标志物CircArrhythmElectrophysiol.2012;5:237-243对于非遗传性心脏病，血清标志物涉及了炎症、血液动力学、代射等等标志物，主要是炎性因子CRP、心衰标志物BNP以及其它血清标志物ADAPTA™FAMILYPacingSystem53ADAPTA™FAMILYPacingSystems目前研究涉及的主要SCD标志物ADAPTA™FAMILYPacingSystem54ADAPTA™FAMILYPacingSystems预测冠心病发生SCD的血清标志物CircArrhythmElectrophysiol.2012;5:237-243包括两大类：一类是炎性因子标志物，另一类是斑块稳定性标志物，分布于冠心病不同发展时期ADAPTA™FAMILYPacingSystem55ADAPTA™FAMILYPacingSystemsBNP与SCD的关系CardiovascularTherapeutics30(2012)e74–e80随着BNP升高，SCD发生率也随之升高ADAPTA™FAMILYPacingSystem56ADAPTA™FAMILYPacingSystemsBNP预测SCD临床试验目前BNP与SCD关系的临床实验相关数据EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,958–966ADAPTA™FAMILYPacingSystem57ADAPTA™FAMILYPacingSystemsBNP预测SCD临床试验目前BNP与SCD关系的临床实验相关数据EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,958–966ADAPTA™FAMILYPacingSystem58ADAPTA™FAMILYPacingSystemsBNP预测SCD临床试验meta分析所有数据支持BNP越高，SCD危险也随之增加EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,958–966ADAPTA™FAMILYPacingSystem59ADAPTA™FAMILYPacingSystemsBNP预测SCD临床试验meta分析升高BNP预测SCD发生EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,958–966ADAPTA™FAMILYPacingSystem60ADAPTA™FAMILYPacingSystemsBNP预测SCD临床试验meta分析BNP预测SCD针对所有亚组，也预测ICD治疗EuropeanJournalofHeartFailure(2009)11,958–966ADAPTA™FAMILYPacingSystem61ADAPTA™FAMILYPacingSystemsCystatinC与SCDCardiovascularTherapeutics30(2012)e74–e80CystatinC反映肾小球滤过率的代谢因子，越高SCD发生率也随之增加ADAPTA™FAMILYPacingSystem62ADAPTA™FAMILYPacingSystems联合运用高敏cTnT与NT-proBNP预测SCD(AmHeartJ2012;163:821-8.)高敏cTnT与NT-proBNP越高，SCD发生率也随之增加ADAPTA™FAMILYPacingSystem63ADAPTA™FAMILYPacingSystems血清Renin活性与SCDAmJCardiol2011;108:246–251Renin是反映RASS系统活性，其活性增加SCD发生率也随之增加ADAPTA™FAMILYPacingSystem64ADAPTA™FAMILYPacingSystems肌钙蛋白与SCDHeart2012;98:1778–1786临床实验均证实增高肌钙蛋白增加心源性死亡率ADAPTA™FAMILYPacingSystem65ADAPTA™FAMILYPacingSystemsCRP与SCDEuropeanHeartJournal(2012)33,1344–1350高CRP预测SCD的发生率增加ADAPTA™FAMILYPacingSystem66ADAPTA™FAMILYPacingSystems多个血清标志物联合预测SCD发生CircArrhythmElectrophysiol.2012;5:237-243应从炎症、斑块稳定性、血液动力学状态、心律失常发生的危险性、血小板激活状态、临床常规以及基因的变异等多方面的血清标志物联合预测SCD的发生是最可能发展趋势ADAPTA™FAMILYPacingSystem67小结心肌标志物可用于心脏急重症的病情评价、诊断、治疗评估。任何生物标志物都不是一项独立的检测指标，只有结合具体的临床背景以及内科医生的临床技能才能发挥最大的价值。小结心肌标志物可用于心脏急重症的病情评价、诊断、治疗68ThanksforAttendingThanksforAttending69

急性冠脉综合征心力衰竭

心脏性猝死急性冠脉综合征心力衰竭心脏性猝死70内皮活化标记物炎症标记物氧化标记物缺血、坏死标记物Hcy,Gpx-1,ADMA,Isoprost.诊断与预后病理生理治疗更新Troponin,Myoglobin,CK-MB，H-FABP，IMACRP,IL-6,IL-8,IL-1,IL-18,TNF-R,IL-10,IL-4,sICAM-1,MMP-9/TIMP-1代谢标记物Adiponectin,Leptin,PLA2血流动力学标记物BNP/NT-PROBNPsCD40L,PIGF,Flt-1,VCAM-1,E-Selectin,ADMAMPO内皮活化标记物炎症标记物氧化标记物缺血、坏死标记物Hcy,71急性冠脉综合征急性冠脉综合征72纤维帽中层管腔管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块稳定性心绞痛破裂出血急性冠脉综合征非闭塞性血栓（白色血栓）闭塞性血栓（红色血栓）ST段压低和/或T波倒置ST段抬高不稳定性心绞痛(UA)ST段不抬高的心肌梗死(NSTEMI)ST段抬高的急性心肌梗死(STEMI)纤维帽中层急性冠脉综合征

——稳定性斑块和脆弱的斑块纤维帽中层管腔管腔脂核脂核易损斑块稳定性斑块稳定性心绞痛破裂73

在心肌细胞中浓度很高，而在其他组织中浓度很低——特异性强在心肌损伤后能迅速释放入血——敏感性强在血液中持续异常——保留时间长检测所需时间短其有无或浓度高低与ACS患者危险分层及预后存在相关性心肌损伤理想的生化标记物

在心肌细胞中浓度很高，而在其他组织中浓度很低——特异性强心74符合以下三条标准中的两条即可诊断AMI典型症状，如胸部不适（typicalsymptoms,i.e.,chestdiscomfort）酶学升高（enzymerise)（AST、LDH、CK、CKMB）典型心电图改变包括Q波的出现（atypicalECGpatterninvolvingthedevolopmentofQwaves）1979年WHO对心肌梗死的定义符合以下三条标准中的两条即可诊断AMI1979年WHO对心肌75心脏标志物在心脏急重症中的应用课件76

CK主要存在于细胞质中，是细胞内功能酶，催化ATP的生成和利用，是由M（肌型）和B（脑型）两个亚基构成的双聚体，有三种同工酶：CK－MM（骨骼肌和心肌中）CK－MB（心肌中）CK－BB（脑组织中）肌酸激酶（CK）及其同工酶CK主要存在于细胞质中，是细胞内功能酶，催77CK-MB的心肌特异性可以达到97–99%首次CK-MB诊断AMI的敏感性为23–57%，在就诊后3h时复查CK-MB可以使诊断的敏感性提高到88%，就诊后9h的诊断敏感性达到最高。心肌梗死的早期（3-6天），若出现CK-MB的水平的再次升高，则提示梗死面积的延展，而这一时间正好肌钙蛋白诊断心梗延展的“盲区”在心肌梗死的患者，可以通过CK-MB的水平与坏死心肌的面积相关CK-MB的心肌特异性可以达到97–99%78CKMB/CK,心梗？肌炎？心肌梗死、肌损伤时CK-MM大量升高，同时伴有CK-MB的升高，但CK-MB与CK-MM的比例无大的变化。如果总CK>100U/L，CK-MB>15U/L，但CK-MB/总CK<4%，多考虑肌肉疾病。如果总CK>100U/L，CK-MB/总CK在4%-25%之间，则可以诊断AMI。如果总CK>100U/L，CK-MB/总CK>25%，考虑有CK-BB或巨型CK存在。心梗肌损

CK-MB/CK比值分布图CKMB/CK,心梗？肌炎？心肌梗死、肌损伤时CK-MM大量79CKMB大于CK现象

CK-MB的检测原理是：CK-BB在正常人体内含量极低，可以忽略不计，试剂中加入抗M亚基抗体，抑制M亚基活性，通过检测B亚基来表示CKMB含量，再将CK-B的活性结果乘2即得CK-MB的活性。当某些疾病使CKBB升高时，会导致CKMB假阳性。CKMB大于CK现象CK-MB的检测原理80CKMB>CK标本溶血，因红细胞内含有大量的腺苷酸激酶（AK）从而催化ADP反应生成ATP而引起NADPH的吸光度的改变，使CK和CK-MB测定结果假性偏高。CK-BB升高，巨CK细胞，恶性肿瘤，脑部疾病O型或B型血的癌症患者,原因是部分癌症病人免疫系统混乱，其中的一些免疫球蛋白充当的辅酶的作用有些质控中有一些添加成分，可能动物组织（牛脑）含有CKBB，所以CKMB的结果>CK，但不应该大于CK的2倍。CKMB>CK标本溶血，因红细胞内含有大量的腺苷酸激酶（81影响CK-MB升高的其它因素心脏炎心肌疾病循环衰竭和休克横纹肌溶解症恶性高热心脏手术I骨骼肌创伤皮肌炎 多发性肌炎肌肉萎缩症高强度运动慢性乙醇中毒82影响CK-MB升高的其它因素心脏炎I骨骼肌创伤1382心脏标志物检测的历史AST,angiotensinsensitivitytest;CK,creatinekinase;INH,immunoassay;LD,lactatedehydrogenase心脏标志物检测的历史AST,angiotensinsen83肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在:肌钙蛋白C结合Ca离子–

存在于骨骼肌和心肌肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基

–

仅存在于心肌中肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基,推动肌肉收缩–仅存在于心肌中心肌纤维

肌钙蛋白(Troponin)肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；84

Mgb[60µg/L]18/21CKMB[7.5µg/L]3/21cTnI[2.5µg/L]0/21cTnT[0.1µg/L]0/21相对升高0.1110100骨骼肌损伤(MarathonRunners马拉松选手)n=4143名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高肌红蛋白和CKMB则有升高

ClinChem43;3:458-466;1997肌钙蛋白是特异性最好的心脏损伤标志物

MgbCKMBcTnIcTnT相对升高0.111010085在心肌开始发生坏死的4-12h，在血液中就可以检测到TNI和TNT，24-48h达到峰值，心脏肌钙蛋白浓度的升高可以持续7–10天检测心肌坏死，肌钙蛋白比CK-MB更具敏感性和特异性，并且被推荐为诊断心肌梗死的心脏标志物没有CK-MB升高而只有肌钙蛋白升高，提示“微梗死”，坏死心肌的数量相对较少肌钙蛋白升高是病人死亡和再发梗死等不良心脏事件的强烈预测因子肌钙蛋白与心肌梗死

在心肌开始发生坏死的4-12h，在血液中就可以检测到TNI和86心肌梗死的定义1979WHO定义血液化验是三种方法之一，检测的是酶而不是肌钙蛋白2000ESC/ACC共识指南血液化验是主要方法，检测的是肌钙蛋白或者CK-MB2007ESC/ACCF/AHA/WHF血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，第99百分位值作为临界值2012ESC/ACCF/AHA/WHF血液化验是主要方法，最好是肌钙蛋白，第99百分位值作为临界值

心肌梗死定义的变迁

心肌梗死的定义1979血液化验是三种方法之一2000血液化验87无法测出循环中低水平的cTn无法达到在参考对照人群第99百分位值时变异系数≤10%的精密度要求在缺血症状不典型或ECG改变不典型时，可导致延迟诊断甚至误诊不利于对患者风险和预后的判断传统cTn检测方法的不足无法测出循环中低水平的cTn传统cTn检测方法的不足88较传统检测方法的检测低限低10-100倍能在表面健康人群中检出cTn在参考对照人群第99百分位值时变异系数≤10%的分析精密度要求一次检测值对心肌梗死的阴性预测值达到95%以上发病后3小时以内两次检测对诊断心肌梗死的敏感性可达到100%高敏感心肌肌钙蛋白（hs-cTn

）较传统检测方法的检测低限低10-100倍高敏感心肌肌钙蛋白（89Kelleretal.NEnglJMed2009;361:868–877临床试验支持hs-cTn检测在ACS中的应用Kelleretal.NEnglJMed20090ClinChem2009;55:1303-1306.ClinChem2009;55:1303-1306.91在坚实的循证医学证据基础上，ESC在2011年颁布的NSTEMI-ACS指南已引入hs-cTn作为ACS诊断的主要依据2015年颁布的NSTEMI-ACS指南,强调hs-cTn作为ACS诊断的主要依据在坚实的循证医学证据基础上，ESC在2011年颁布的NST92新指南强调了高敏肌钙蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS诊断中的价值新指南强调了高敏肌钙蛋白（hs-cTn）在NSTE-ACS诊93指南推荐使用0h/3hhs-cTn算法进行早期诊断指南推荐使用0h/3hhs-cTn算法进行早期诊断94可疑NSTEMI0h<Ang/lor0h<Bng/l且Δ0-1h<Cng/l其他0h≥Dng/l或Δ0-1h≥Eng/l排除确诊观察如有已验证的算法，

推荐使用0h/1hhs-cTn，以便尽快诊断如果入院时hs-cTn水平较低，可基本排除NSTEMI；如果基线hs-cTn水平低且1h内无相对升高也可基本排除NSTEMI；如果入院时hs-cTn水平至少中度升高或在1h内显著升高，提示NSTEMI可能性极大如果初始2次检查结果不能明确诊断而症状提示ACS可能，则在3-6小时后重复检查可疑NSTEMI0h<Ang/lor0h<Bng/l其95

由于hs-cTn对发现AMI具有较高的灵敏度和准确性，这可以缩短二次肌钙蛋白测定的时间间隔。从而大大缩短确诊所需时间，进而缩短急诊室停留时间，同时降低治疗花费。RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320使用hs-cTn进行早期诊断的意义 由于hs-cTn对发现AMI具有较高的灵敏度和准确性，这可96心力衰竭心力衰竭97Pro-BNP前体1-13426-氨基酸信号序列NT-proBNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108CORIN室壁压力NP受体中性肽链内切酶肾脏B型利钠肽的合成释放与清除Pro-BNP前体1-13426-氨基酸信号序列NT-pro98细胞保护抗纤维化抗心肌肥厚心肌松弛扩血管利尿利钠NPs肾小管排钠能力增强松弛心肌松弛血管平滑肌降低肺PWP降低外周循环阻力抗心肌肥厚,包括AT2,ADH诱发肥厚阻断血管、心肌纤维化进程排钠同时也排除水分

改善功能，预防凋亡NPs的主要生理、病理生理作用细胞保护抗纤维化抗心肌肥厚心肌松弛扩血管利尿利钠NPs肾小管99BNP与NT-proBNP的差异BNP与NT-proBNP的差异100

年龄——随年龄增加而升高（＞60岁）；新生儿(出生时最高,三月后达成人水平)；妊娠后三个月升高，产后立即恢复。性别——女性高于男性（＜50岁）肥胖（BMI＞3.0）——循环中NT-proBNP/BNP水平与体重指数呈反比（下降17%）。HF病人NT-proBNP影响小于BNP。肾功能影响——如果GFR＜60ml/min则要考虑调高cutoff值。有研究支持肾功能的影响NT-proBNP大于BNP（也有研究评价影响相同）。BNP＞4000pg/ml时，这种情况大部分是由于肾功不全的影响而并不反映相应程度的心衰。

应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响——影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响—101Januzzietal,EurHJour2006;27:3301256Subjects,720withAcuteHeartFailureTheInternationalCollaborativeofNT-proBNPJanuzzietal,EurHJour2006102荟萃分析（1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究（2）新西兰Christchurch医学院（3）荷兰Maastricht大学医院（4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院共1256例因急性呼吸困难而急诊罗氏法测定NT-proBNP找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF患者则仅为108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平与HF症状的严重程度明显相关（P=0.008）。ICON研究（2006）荟萃分析ICON研究（2006）103300ng/L,独立于年龄99%敏感性60%特异性98%阴性预测值最佳的心衰排除截断值NT-proBNP用于急性心衰诊断

排除截断值（2014中国心衰指南I类推荐，A级证据）300ng/L,独立于年龄NT-proBNP用于急性心衰104NT-proBNP确认截断值，按年龄分为三层后，可提高心衰诊断的准确性NT-proBNP用于急性心衰诊断

确认截断值（2014中国心衰指南I类推荐，A级证据）NT-proBNP确认截断值，按年龄分为三层后，可提高心衰10500.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811-特异性(假阳性)敏感性(真阳性)临床判断,AUC=0.90NT-proBNP,AUC=0.94NT-proBNP与临床判断,p=0.006联合,AUC=0.96联合的与NT-proBNP,p=0.04联合的与临床判断,p<0.001NT-proBNP＋临床判断，提升诊断效率；NT-proBNP协助临床诊断

2014中国心衰指南I类推荐，A级证据00.10.20.30.40.50.60.70.80.9101062016年ESC急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南

2016年ESC急性与慢性心力衰竭诊断与治疗指南107HF可能性很小建议评估非心源性的呼吸困难原因预后较好可能为HF需要结合临床症状适当诊断和治疗可能早期出院很可能为HF按需分类治疗

很可能为HF且很严重入院严密监测NT-proBNP

<300pg/mLNT-proBNP

>10000pg/mLNT-proBNP

>按年龄调整的阳性NT-proBNP

灰区病史，体检，ECG，胸片，以及NT-proBNP检测疑似急性心力衰竭的症状和体征NT-proBNP用于急性心衰的诊断HF可能性很小可能为HF很可能为HF很可能为HFNT-pro108约有20％的患者NT-proBNP值落在灰区1，鉴别诊断非常重要。灰区值的非心衰原因如右表1。灰区值虽不能明确诊断，但有预后价值。灰区的NT-proBNP值是60天死亡事件的良好预测因子2，不管患者是否为心衰。VanKimmenade,R.L.etal.(2006).AmJCardiol,98(3),386-390VanKimmenade,R.L.etal.(2008).AmJCardiol,101(3),S39-S42.*包括贫血，癌症，胃肠病变，睡眠呼吸暂停和感染性休克急诊中如何解读NT-proBNP值

灰区值的解读约有20％的患者NT-proBNP值落在灰区1，鉴别诊断非常109心肌疾病肥厚性心肌病浸润性心肌病,如淀粉样变性急性心肌病，如心尖球形综合症炎症，包括心肌炎和化疗心脏瓣膜疾病主动脉瓣狭窄和返流二尖瓣狭窄和返流心律失常房扑与房颤缺血性中风贫血心肌缺血代偿性血浆扩容危重症败血症烧伤成人呼吸窘迫综合症肺心病睡眠呼吸暂停肺栓塞肺动脉高压先天性心脏病NT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物；NT-proBNP在如下情况下释放：心肌拉伸、劳损、或低氧血症，甚至药物毒性。NT-proBNP增高总与上述疾病的出现/严重程度及不良预后密切相关。急诊中如何解读NT-proBNP值

“假性”升高(摘自2010NT-proBNP国际专家共识）心肌疾病贫血NT-proBNP不应简单地只被视为心衰的标志物110

住院期间NT-proBNP显著升高、居高不降，或降幅<30%，均预示再住院和死亡风险增加。

Bettencourtetal,Circulation,2004;110:21681.00.80.60.40.20.0累计不住院生存降低>30%改变<30%升高

>30%时间(天数)0100200NT-proBNP连续检测可更好判断急性心衰预后

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）

住院期间NT-proBNP显著升高、居高不降，或降幅<30111NT-proBNP>5000ng/L，提示短期死亡风险较高EuropeanHeartJournal200627(3):330-3370.850.901.00累计生存率P<.000010.700.750.80发作天数NT-proBNP<5,180ng/LNT-proBNP>5,180ng/L0.9501020304060508070LogrankPvalue<.001NT-proBNP用于急性心衰的预后评估

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）NT-proBNP>5000ng/L，提示短期死亡风险较高112NT-proBNP>1000ng/L，提示远期死亡风险较高Januzzietal.ArchInternMed2006NT-proBNP用于急性心衰的预后评估

（2014心衰指南I类推荐，A类证据）NT-proBNP>1000ng/L，提示远期死亡风险较高1132014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常规检查（I类，A级）可用于因呼吸困难而疑为心衰患者的诊断和鉴别诊断NT-proBNP＜125ng/L时不支持慢性心衰诊断敏感性和特异性低于急性心衰时可用来评估慢性心衰的严重程度和预后（I类，A级）中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014.中华心血管病杂志,2014;42(2):98-122.NT-proBNP有助于慢性心衰患者的临床评估

（2014心衰指南I类推荐，A级证据）2014心衰指南推荐血浆NT-proBNP为慢性心衰患者的常1142005年丹麦进行了一项研究，共纳入367例疑似CHF的患者，平均年龄68.8岁（39-84岁），所有患者监测基线NT-proBNP值和LVEF。评估NT-proBNP对疑似CHF患者的诊断和预测价值。FINNGUSTAFSSON,FRANKSTEENSGAARD-HANSEN,JØRNBADSKJÆR,etal.JournalofCardiacFailure.2005;Vol.11No.5Suppl.s15-20.*Valuesaremedians(5th–95thpercentiles).†P＜.0001versusLVEF≥0.40.‡P＜.0001versusLVEF≥0.30.研究人群的左心室收缩功能与NT-proBNP呈相关性NT-proBNP与慢性心衰严重程度呈正相关2005年丹麦进行了一项研究，共纳入367例疑似CHF的患者115以色列进行了一项临床研究，结果于2014年4月发表。该研究共纳入279例慢性收缩性心衰的患者，所有患者测量基线NT-proBNP水平，平均随访34±21个月，评估NT-proBNP水平和死亡率之间的相关性。研究结果显示：血清NT-proBNP水平是慢性心衰死亡率的最强预测因子[风险比3.76,95%Cl(1.20–11.80),p=0.008]。RoniBerina,BarakZafrirb,c,NabeehSalmanc,d,OfferAmir.EuropeanJournalofInternalMedicine.2014;25:458–62.NT-proBNP水平是慢性心衰死亡率的最强预测因子以色列进行了一项临床研究，结果于2014年4月发表。该研究共11604月05001000200015002500死亡率

(%)因HF住院率(%)n=1322高è高25.626.8n=18017.221.1低è高n=36813.610.1高è低n=16188.66.7低è低NT-proBNP(pg/mL)Massonetal,JAmCollCardiol,2008;52:997连续监测慢性心衰患者NT-proBNP可判断其预后情况04月05001000200015002500死亡率

(%117心脏性猝死心脏性猝死118ADAPTA™FAMILYPacingSystems产生SCD结构和功能性因素

产生SCD三大病因：心力衰竭、冠心病、遗传性心脏病ADAPTA™FAMILYPacingSystem119ADAPTA™FAMILYPacingSystems理想SCD血清标志物需满足的条件CircArrhythmElectrophysiol.2012;5:237-243要满足以下条件：可负担、有临床实际意义、低花费、低生物变异性、低分析变异性、临床实验所证实、有额外的价值、敏感性、特异性、良好的预测价值、对临床决策有用、足够的精度和分辨力ADAPTA™FAMILYPacingSystem120ADAPTA™FAMILYPacingSystems导致SCD遗传性心脏病：分类针对遗传性心脏病，检测相关基因的变异是预测SCD的关键ADAP