合理使用抗生素-课件

合理使用抗生素合理使用抗生素1

合理使用抗生素的原则了解抗生素药效，针对指征选用抗生素；结合患者全身情况选用适宜抗生素；经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原用药；了解药代动力学和药效学制定合理用药方案；密切监察并及时处理抗生素的不良反应。

合理使用抗生素的2一、了解抗生素药效针对指征选用抗生素（一）ß内酰胺类1、青霉素类

*青霉素对葡萄球菌以外的Gr+球菌和奈瑟菌属感染，应为首选药！

*苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等耐酶青霉素对ß-内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致各种感染；

*以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青霉素，对Gr+菌效果不如青霉素，但对流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。一、了解抗生素药效针对指征选用抗生素（一）ß内酰胺类3

2、头孢菌素类

第一代头孢菌素

对耐青霉素葡萄球菌、其它Gr+菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力:其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶等口服品种，适用于各种轻-中度感染;而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效；

2、头孢菌素类4

第二代头孢菌素

对Gr+菌的活性与一代头孢比较相近或稍差，而对Gr-菌的活性作用则增强，但对部分肠杆菌耐药。用于Gr+和Gr–菌敏感的各种感染。常用品种有：头孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前两者的片剂是口服代表品种。第二代头孢菌素5

第三代头孢菌素

对ß-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一代和二代头孢菌素差。

第三代头孢菌素6第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，故适用于：严重Gr–及敏感Gr+菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。常用品种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松/菌必治（半衰期达8h可qd用药）、头孢哌酮/先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶/复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能7第四代头孢菌素同三代头孢菌素比较：对ß内酰胺酶更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中：

头孢匹美/马斯平---用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血症。

头孢匹罗---用于耐药的金葡菌/铜绿假单孢菌/肠杆菌/柠檬酸菌感染。

头孢立定---对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力的32倍。第四代头孢菌素83、其他ß内酰胺类

1）头酶素对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。主要品种有：头孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。3、其他ß内酰胺类

1）头酶素对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二92）单环ß-内酰胺类对多种ß-内酰胺酶稳定，对Gr–菌作用强，对Gr+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！以安曲南为代表。适应证：Gr–菌感染或三代头孢无效的Gr–菌感染。2）单环ß-内酰胺类对多种ß-内酰胺酶稳定，对Gr–菌作103）碳青霉素类抗菌谱极广，对对Gr-菌、Gr+需氧菌和厌氧菌有强大活性，对ß-内酰胺酶稳定。代表品种为亚安培南/泰能，美洛培南/美平。适应证：各种细菌所致严重感染、病因不明的感染、院内感染以及免疫缺陷感染者。3）碳青霉素类抗菌谱极广，对对Gr-菌、Gr+需氧菌和厌氧114）ß-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强；临床产品有：阿莫西林—克拉维酸、替卡西林—克拉维酸。氨苄西林—舒巴坦，以上产品适用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。哌拉西林—三唑巴坦还适用于铜绿假单孢菌引起的严重感染。4）ß-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三12（二）喹诺酮类第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多；第二代吡哌酸对Gr-杆菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹诺酮类（氟哌酸/环丙/依若/氧氟/左氟/洛美/培氟沙星等），对Gr-/+菌、铜绿假单孢菌均有效。体内分布广、半衰期长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染；第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，对Gr-/+菌及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强，能安全、有效地治疗各种感染。（二）喹诺酮类第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多；13（三）新大环内酯类特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳定、生物利用度高、半衰期长，如罗红、地红、克拉、阿奇霉素等，抗菌谱加宽，对葡萄球菌、链球菌、流感杆菌、支原体、衣原体、非结核分支杆菌均有效；不良反应轻而少；可qd用药；组织浓度高、分布广，如阿奇在前列腺的浓度是血的10倍、是治疗呼吸道感染如社区获得性肺炎、尿路感染的常用药。（三）新大环内酯类特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳定14（四）氨基糖苷类对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢菌、不动/产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和Gr-杆菌有3h或更长久的后续作用（PAE)。主要品种：链霉素主用于结核病；卡那霉素趋于淘汰；庆大耐药率较高；阿米卡星耐药率最低；妥布和西索米星与庆大有交叉耐药；此外外还有核糖霉素、小诺霉素、奈替米星、新霉素。（四）氨基糖苷类对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强15二、了解抗生素药代动力学和

药效学制定合理给药方案

1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方新诺明、青酶素V等，故均可口服给药；

2、容易穿透血-脑屏障的药物：磺胺、青霉素类、头孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/万古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；

二、了解抗生素药代动力学和

药效学制定合理给药方16

3、“屏障”穿透力或组织“亲和力”-----

对血-肺/血-支气管屏障的穿透力:*以大环内酯类、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最强；次为氨基糖苷类、半合成四环素类和万古霉素，在肺部感染治疗中这些药物具有相当地位；

3、“屏障”穿透力或组织“亲和力”17

*

ß-内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液及支气管分泌物中的浓度仅为血液的1%--10%，但因其用量可较大，炎症时渗入的药物浓度明显升高，亦可达有效水平，而常被用于肺部感染；

*喹诺酮类在肺组织中的浓度可达血的3-4倍，对导致肺部感染的大多数致病菌有强大抗菌作用，故为肺部感染，特别是医院内Gr-杆菌感染的重要治疗药物。*ß-内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液184、在其他组织、器官代谢特点：

*易穿透细胞膜的氟喹酮、INH、PZA常被用于杀灭细胞内的结核菌；

*氯霉素、林可霉素、头孢孟多因骨内浓度高被用于骨科感染；

*肝及胆汁中浓度高的有：哌拉西林、菌必治、头孢哌酮/吡胺、益宝世灵、吡哌酸、酮康唑；

*泌尿生殖道浓度高的：匹氨/哌拉西林、头孢氨苄/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷/万古/大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。4、在其他组织、器官代谢特点：19

5、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。通常给药方法取决于以下几个因素：

(1)最低抑菌浓度MIC和血药浓度一般来说，抗生素在体内的有效治疗浓度应是MIC的2~4倍，药敏结果判定的三级结果及其临床意义：高度敏感---即常规剂量治疗有效，平均血药浓度超过MIC的五倍以上；中度敏感---仅在大剂量药物治疗时才有效；耐药-----大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不到该致病菌的MIC。

5、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。20

(2)半衰期（t½）:

通常每3-4个t1/2给药一次

短半衰期药—青霉素类、泰能、大多数头孢类仅1-2h,故一日量应分次给药，且不宜溶于500ml-1000ml点滴（不能迅速达到有效血药浓度；会降解；代谢产物致过敏反应）；

长半衰期药—头孢三嗪为6-8h，罗红11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、洛美沙星6.81-7.95h、氟罗沙星10h等，均可采用qd或bid。(2)半衰期（t½）:通常每3-4个t1/2给21（3）抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小抑菌浓度（MIC),但仍能在一定时间里继续发挥抑菌作用。如:氨基糖苷类PAE为4-8h；大环内酯类PAE为3-3.5h。

PAE为延长给药时间，减少给药次数，提供了依据，如氨基糖苷类由Bid改为qd后疗效和副作用均无差别。（3）抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小22

6、疗程及停药：停药指症---通常体温正常、症状消退后3-5天停药。如有下列情况适当延长疗程：金葡肺炎；脓毒血症（一般4-6周）；感染性心内膜炎（一般6-8周）；伤寒一般2-3周；结核病半年-1年。6、疗程及停药：23

7、联合应用抗生素的指征有四：严重感染；混合感染；病因未明的感染；特殊部位感染等。

*为了防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可，最多不超过三联。

7、联合应用抗生素的指征有四：248、长期以来在感染性疾病的治疗中，选用抗生素的主要依据是微生物的抗生素敏感试验（MIC）和药代动力学（抗生素血药浓度和组织浓度）；

近年人们注意到血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，认识到抗生素的药效动力学是影响抗生素治疗成败的关键性因素。8、长期以来在感染性疾病的治疗中，选用抗生素的25抗生素治疗的临床药代动力学和药效动力学

【抗生素应用】

药代动力学药效动力学（抗生素血药浓度随（在相应药代动力学条件下，抗生素时间变化的规律）抑或杀菌的生物学效应及临床疗效）

感染部位的药物浓度药物治疗疗效*血清浓度*抑制细菌生长*组织浓度*杀灭细菌*临床治愈*临床失败抗生素治疗的临床26

按药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧重点不同，可将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型：

浓度依赖型——要求药物峰值浓度Cmax与MIC的比值>10（氨基糖苷）或AUC与MIC的比值即AUIC>

125（喹诺酮类）等。

时间依赖型——杀菌活力取决于血药浓度高于MIC的时间即细菌的暴露时间>

给药间歇时间的40%，主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。

合理使用抗生素-课件27

MIC对抗生素药效动力学的影响细菌耐药性的改变会明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素药效。如：MIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于MIC的时间将会明显缩短；浓度依赖性抗生素的Cmax与MIC的比值或AUIC（AUC与MIC的比值）也明显下降。合理使用抗生素-课件28

“抗生素的药代动力学、药效学及两者关系”这一理论，将药物的体外活性和体内代谢过程及其对微生物和人体的作用加以整合，是目前预测临床疗效和防止细菌耐药以及指导临床用药的最有用指标。“抗生素的药代动力学、药效学及两者关系29三、优化抗生素治疗策略（一）

对管理层面来说，优化抗生素应用的略目标应包括：*经验治疗和预防性用药应选最适宜的抗生素，并按最佳疗程使用；*通过教育和管理手段改进抗生素处方规范；*建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及影响；*制定和实施医疗单位或卫生保健服务的指导原则，对重要抗生素的应用提供指导。三、优化抗生素治疗策略（一）对管理层面来说，优化抗生素30（二）对临床医生来说：

不应停留在合理使用抗生素的一般原则或概念上，而应从提高疗效、避免耐药、以及经济节约这三个目的出发，采取以下四种优化抗生素治疗的策略方案，使合理应用抗生素原则具体化，并提高其可操作性和实用性。（二）对临床医生来说：31

①抗生素“干扰”策略如业已证明有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对不易耐药或“低耐药潜能”的新抗生素，如选用头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐药率的三代头孢菌素等，此即所谓抗生素“干扰”策略。①抗生素“干扰”策略32

②“降阶梯”治疗策略在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎和ICU内血源感染，应及早应用覆盖所有可能病原菌的联合、广谱抗生素方案的经验治疗，48-72h获得病原菌诊断后，立即改用敏感抗生素即窄谱/相对窄谱抗生素的目标治疗。此即所谓“降阶梯”治疗策略。

②“降阶梯”治疗策略33

③“转换”治疗策略：在中-重度社区获得性肺炎早期静脉应用抗生素，3-5天后病情显着改善，可改为口服同类抗生素，如后者血药浓度能达到前者水平，就称为“序贯治疗”；而口服ß-内酰胺类/大环内酯类时血药浓度达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为“降级”治疗。③“转换”治疗策略：34

④门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略：指征：无致命性危险因素或病理生理状况，但病情需要静脉给药，可在门诊或家庭实施。质控：选用有效、安全、稳定性高、半衰期长的品种，如头孢曲松每日一次给药即可。④门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略：35四、经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原用药，结合患者全身情况选用适宜抗生素。

例证：社区获得性肺炎/CAP的治疗CAP的病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等是最常见的病原体。CAP的抗生素治疗

*新大环内酯类可覆盖CAP的常见病原体，对无并发症的轻/中度CAP可为首选药；四、经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原36

*第四代喹诺酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌谱广，对Gr-菌（铜绿假单胞除外）/Gr+菌（包括耐青霉素肺炎链球菌）及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强；在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中的浓度高于血清浓度；生物利用度高，口服可达静脉用药相似的血清浓度，故又被称为呼吸喹诺酮，是治疗CAP的重要药物。

*第四代喹诺酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌谱37美国感染病学会IDSA2003的CAP治疗指南（一）门诊病人1既往健康：1）无合并症：*三月内未用抗菌素---大环内酯或多西环素；*有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯并大剂量阿莫西林/大剂量阿莫西林克拉维酸。美国感染病学会IDSA2003的CAP治疗指南（一）门诊病人382）有合并症：无近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类；有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类并用ß内酰胺类；3）疑为吸入性感染---阿莫西林克拉维酸或克林霉素；4）流感后细菌感染---呼吸喹诺酮或ß内酰胺类；

2）有合并症：39（二）住院病人

1普通病房：不论有无近期抗菌药物治疗史，均单用呼吸喹诺酮，或新大环内酯类并ß内酰胺类；

（二）住院病人1普通病房：40

2ICU病人：①无铜绿假单胞菌感染---ß内酰胺类并新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，单用呼吸喹诺酮，或与克林霉素并用；②有铜绿假单胞菌感染---抗铜绿假单胞菌药物并环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物并氨基糖苷加新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，+/-氨基糖苷类。2ICU病人：413养老院病人：单用呼吸喹诺酮，或阿莫西林克拉维酸加新大环内酯类。3养老院病人：42五、密切监察及时处理抗生素的不良反

应，对特殊病理情况患者谨慎用药。临床常见的不良反应：毒性反应；过敏反应；二重感染。五、密切监察及时处理抗生素的不良反

应，对特殊病431、毒性反应：是由抗生素引起人体的生理、生化等异常以及组织器官的病理变化，其毒性程度一般与剂量及疗程成正比，多属可逆性反应。如：

①肝毒性------RFP、INH、PAS、磺胺、红/氯霉素、二性霉素B、四环素、克林霉素的肝毒性均较大，故在肝病并感染时应慎/忌用；而应选用青/头孢霉素、喹诺酮及氨基糖苷类。

1、毒性反应：44

②肾毒性抗生素有氨基糖甙类（以庆大为最）、万古类、多粘菌素、二性霉素B、四环素、呋喃妥因、奈啶酸等。肾病并感染时选用抗生素首剂用全量（严重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率计算并减量：

*男性Ccr(ml/min)=(140–年龄）×体重（Kg)/72×BCr(mg/dl)女性=0.85男性Ccr(ml/min)

*Ccr为40-60ml/min时，用常人量的75-100%；

Ccr为10-39ml/min时，用常人量的50-75%；Ccr小于10ml/min时，仅用常人量的25-50%②肾毒性抗生素有氨基糖甙类（以庆大为最）、万古类、多粘菌45

③其它：*四环素对骨骼及牙齿发育的毒性；*氨基糖苷类/万古霉素的耳毒性；*亚安培南大剂量时可诱发癫痫；*喹诺酮类对胎/幼儿软骨发育及成人CNS的影响；③其它：46

④老人、幼婴/儿童、孕娠和哺乳妇女的抗生素应用：

老人的肾功能常有减退、血浆蛋白减少，致使血药浓度升高，半衰期延长；幼儿酶系发育不全，血浆蛋白结合药物的能力较弱，肾小球滤过率较低，血药浓度升高，半衰期延长，故一老一小的抗生素用量均以偏小为宜！孕娠早期忌用致畸药如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性药如四环素、依托红霉素酯化物和肾毒性的万古霉素及氨基糖苷类。

④老人、幼婴/儿童、孕娠和47

⑤免疫抑制者：如粒细胞减少症肺部感染病原体常为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌等，在等待药敏时的经验治疗应采用广谱、高效（高活性杀菌剂）、低毒的抗菌药物，通常采用ß内酰胺类和氨基糖苷类或氟奎诺酮类联合用药；且以足量、连续静脉滴注为宜。⑤免疫抑制者：482、过敏反应：各种抗生素均可发生。最常见的是皮疹。过敏性休克常见于青/链霉素，仍然是目前导致死亡的主要ADR。发热、关节痛、荨麻疹等血清病样反应多见于青霉素。2、过敏反应：493、二重感染：

大量使用广谱抗生素后，体内菌群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相关性肠炎；各种真菌感染。3、二重感染：50

二重感染发生率增加的原因：

免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、自身免疫病、AIDS等）；器官移植：细胞毒类药物或免疫抑制剂；肠道微环境改变：广谱抗生素、肠粘膜屏障机理破坏；侵袭途径：各类留置导管；其他侵入性诊疗手段。二重感染发生率增加的原因：51*诊断较难：

——某医院1953-1993年尸解证明的85例，生前获临床诊断的仅5例占5.9%*原因：——隐袭起病；——缺乏特征性临床表现。*诊断较难：——某医院1953-1993年尸解证明的8552常见深部真菌病（Deepmycoses）

侵犯内脏、皮下组织、皮肤和粘膜的真菌引起的感染。可局限于某个脏器，也可播散至其他器官。常见深部真菌病（Deepmycoses）侵犯内53组织病理学组织反应─参考价值*化脓性改变（早期）*肉芽肿性改变（晚期）病变组织中发现真菌─确诊价值*嗜银染色（GMS）*过碘酸锡夫染色（PAS）*GF染色（Gridleyfungusstain）*粘蛋白卡红染色（MMS）合理使用抗生素-课件54强调临床诊断

危险因素分析高龄高血糖各种留置导管肠功能障碍≥５天ICU住院天数肝功能受损无恢复趋势≥５天制酸剂广谱抗生素手术

强调临床诊断55可疑临床表现

病原菌习性引起的临床表现念珠菌感染早期侵犯粘膜─粘膜念珠菌病毛霉菌感染侵袭血管─受累血供区组织坏死隐球菌易侵袭中枢神经─脑炎不明原因出血（与基础病变无直接相关，排除凝血功能障碍）气管内出血胆道出血创口内出血泌尿道出血可疑临床表现56广谱抗生素治疗无效的高热意识改变→意识障碍无定位征象能排除电解质紊乱能排除间质性脑水肿突发视力障碍复视（支配眼外肌的神经受累）视物模糊→失明（眼内炎）广谱抗生素治疗无效的高热57病原学检查体液及分泌物细菌学检查，包括痰（气管吸出物）、口咽部、引流管部位、创面、粪便、尿、胃液和血液。直接涂片；PCR（18sRNA）；培养（血真菌培养每日２次，共２天）；组织病理学检查。病原学检查58常见真菌的显微镜观念珠菌曲菌

隐球菌毛霉菌

常见真菌的显微镜观59很可能或可能为侵袭性真菌感染的诊断标准

1、宿主因素：中性粒细胞减少症PMN＜500/mm310天以上；持续发热＞96hr，对适当的广谱抗生素治疗无效；体温＞38℃或＜36℃，存在下列易感因素者：*60天内曾有中性粒细胞减少症，持续10天以上；*在以往的30天内，曾应用或仍在用免疫抑制剂；*在中性粒细胞减少症期间，曾发生或可能是侵袭性真菌感染；*与AIDS症状共存；在以往60天内使用过皮质类固醇激素，持续3周以上。很可能或可能为侵袭性真菌感染的诊断标准

1、宿主因素：602、微生物学标准：痰或肺泡灌洗液新型隐球菌或霉菌（包括曲菌、镰刀状菌属、接合菌、足分支霉属）培养阳性；鼻窦吸引物培养或细胞学/直接涂片镜检霉菌阳性；痰或肺泡灌洗液细胞学/直接涂片镜检霉菌或隐球菌阳性；肺泡灌洗液、脑脊液或2次以上或血标本曲菌抗原检测阳性；血液隐球菌抗原阳性；无菌体液细胞学/直接涂片镜检阳性；非导尿管的尿培养酵母样菌阳性两次；非导尿管的尿出现念珠菌管型；血培养念珠菌属阳性。2、微生物学标准：61经验性治疗指征有可疑临床表现病原菌习性引起的临床表现不明原因出血广谱抗生素治疗无效的高热意识改变→意识障碍突发视力障碍两处或两处以上，找到相同病原真菌经验性治疗指征有可疑临床表现62可供选用的药物及特点

分类

药名作用特点

多稀类

两性霉素B广谱/肠道不吸收/不透血脑屏障

制霉菌素

嘧啶类

5-氟胞嘧啶隐球菌/念珠菌/球拟酵母菌感染

吡咯类

咪唑组

咪康唑广谱/能穿透血脑屏障/除球拟酵母菌外

酮康唑除热带、球拟、曲菌外。

三唑组

氟康唑除克鲁斯、球拟、曲菌外。

伊曲康唑曲菌效果较好可供选用的药物及特点

分类药名63选药方案主要覆盖面─念珠菌属氟康唑─为一线药200mg，Q12ｈ，IVgtt以下情况使用两性霉素Ｂ有血源性感染证据，并血液动力学不稳定者克柔念珠菌、毛霉菌（氟康唑天然耐药）氟康唑治疗无效（热带念珠菌部分耐药）真菌性中枢感染氟康唑（600mg/日，分３次静脉点滴）两性霉素Ｂ，鞘内注射两药联合血源性感染需静脉给药，并增加剂量选药方案主要覆盖面─念珠菌属64治疗中需注意的几个问题1、抗真菌应采取综合性治疗措施清除感染灶增强免疫（细胞免疫、营养代谢）抗生素合用问题有确凿证据为单纯真菌感染应停用抗生素！临床资料提示：大多为双重感染（有文献报告一组病例49例中双重感染45例，占91.8%，而另组50例均为双重感染）此时可并用窄谱抗生素。治疗中需注意的几个问题1、抗真菌应采取综合性治疗措施65

2、停药问题：病灶被清除、体征消失、体温及白细胞计数与分类正常５天；中枢感染至少用药半年；使用两性霉素Ｂ者，总剂量３-５克。2、停药问题：66

谢谢大家！

谢谢大家！

67合理使用抗生素合理使用抗生素68

合理使用抗生素的原则了解抗生素药效，针对指征选用抗生素；结合患者全身情况选用适宜抗生素；经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原用药；了解药代动力学和药效学制定合理用药方案；密切监察并及时处理抗生素的不良反应。

合理使用抗生素的69一、了解抗生素药效针对指征选用抗生素（一）ß内酰胺类1、青霉素类

*青霉素对葡萄球菌以外的Gr+球菌和奈瑟菌属感染，应为首选药！

*苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林等耐酶青霉素对ß-内酰胺酶稳定，主要用于产酶葡萄球菌所致各种感染；

*以氨苄西林和阿莫西林为代表的氨基青霉素，对Gr+菌效果不如青霉素，但对流感杆菌、肠球菌及部分肠杆菌有抗菌作用。一、了解抗生素药效针对指征选用抗生素（一）ß内酰胺类70

2、头孢菌素类

第一代头孢菌素

对耐青霉素葡萄球菌、其它Gr+菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌等有交叉抗菌活力:其中头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉啶等口服品种，适用于各种轻-中度感染;而注射用药血药浓度较高，对敏感菌重度感染有效；

2、头孢菌素类71

第二代头孢菌素

对Gr+菌的活性与一代头孢比较相近或稍差，而对Gr-菌的活性作用则增强，但对部分肠杆菌耐药。用于Gr+和Gr–菌敏感的各种感染。常用品种有：头孢呋辛/克洛/孟多/替安等。前两者的片剂是口服代表品种。第二代头孢菌素72

第三代头孢菌素

对ß-内酰胺酶更稳定，抗菌谱更广泛，对肠杆菌科细菌、奈瑟氏菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、部分厌氧菌有强大抗菌活力。但对葡萄球菌的作用较一代和二代头孢菌素差。

第三代头孢菌素73第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，故适用于：严重Gr–及敏感Gr+菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。常用品种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松/菌必治（半衰期达8h可qd用药）、头孢哌酮/先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶/复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能74第四代头孢菌素同三代头孢菌素比较：对ß内酰胺酶更稳定，抗菌谱进一步扩大，其中：

头孢匹美/马斯平---用于Gr+/-菌感染，如金葡菌、链球菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌及流感嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症及败血症。

头孢匹罗---用于耐药的金葡菌/铜绿假单孢菌/肠杆菌/柠檬酸菌感染。

头孢立定---对铜绿假单孢菌有特效，是头孢哌酮抗菌活力的32倍。第四代头孢菌素753、其他ß内酰胺类

1）头酶素对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。主要品种有：头孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。3、其他ß内酰胺类

1）头酶素对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二762）单环ß-内酰胺类对多种ß-内酰胺酶稳定，对Gr–菌作用强，对Gr+菌及厌氧菌作用差，属窄谱抗菌素！以安曲南为代表。适应证：Gr–菌感染或三代头孢无效的Gr–菌感染。2）单环ß-内酰胺类对多种ß-内酰胺酶稳定，对Gr–菌作773）碳青霉素类抗菌谱极广，对对Gr-菌、Gr+需氧菌和厌氧菌有强大活性，对ß-内酰胺酶稳定。代表品种为亚安培南/泰能，美洛培南/美平。适应证：各种细菌所致严重感染、病因不明的感染、院内感染以及免疫缺陷感染者。3）碳青霉素类抗菌谱极广，对对Gr-菌、Gr+需氧菌和厌氧784）ß-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强；临床产品有：阿莫西林—克拉维酸、替卡西林—克拉维酸。氨苄西林—舒巴坦，以上产品适用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。哌拉西林—三唑巴坦还适用于铜绿假单孢菌引起的严重感染。4）ß-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三79（二）喹诺酮类第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多；第二代吡哌酸对Gr-杆菌有效可用于尿路感染；第三代氟喹诺酮类（氟哌酸/环丙/依若/氧氟/左氟/洛美/培氟沙星等），对Gr-/+菌、铜绿假单孢菌均有效。体内分布广、半衰期长、反应轻、耐药率低，可用于各种感染；第四代莫西/加替/司帕/左氧氟沙星，对Gr-/+菌及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强，能安全、有效地治疗各种感染。（二）喹诺酮类第一代奈啶酸仅对Gr-菌有效/吸收差/反应多；80（三）新大环内酯类特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳定、生物利用度高、半衰期长，如罗红、地红、克拉、阿奇霉素等，抗菌谱加宽，对葡萄球菌、链球菌、流感杆菌、支原体、衣原体、非结核分支杆菌均有效；不良反应轻而少；可qd用药；组织浓度高、分布广，如阿奇在前列腺的浓度是血的10倍、是治疗呼吸道感染如社区获得性肺炎、尿路感染的常用药。（三）新大环内酯类特点是：均为依托红霉素的衍生物，对胃酸稳定81（四）氨基糖苷类对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢菌、不动/产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和Gr-杆菌有3h或更长久的后续作用（PAE)。主要品种：链霉素主用于结核病；卡那霉素趋于淘汰；庆大耐药率较高；阿米卡星耐药率最低；妥布和西索米星与庆大有交叉耐药；此外外还有核糖霉素、小诺霉素、奈替米星、新霉素。（四）氨基糖苷类对Gr-杆菌如大肠/肺炎/流感杆菌抗菌活力强82二、了解抗生素药代动力学和

药效学制定合理给药方案

1、口服吸收率在80-90+%的抗生素：阿莫西林、头孢氨苄、头孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四环素、甲硝唑、复方新诺明、青酶素V等，故均可口服给药；

2、容易穿透血-脑屏障的药物：磺胺、青霉素类、头孢孟多/呋辛、氨曲南、林可/磷/万古/氯霉素、氟康唑、5-氟尿嘧啶、甲硝唑、氟喹酮等，均可用于CNS感染；

二、了解抗生素药代动力学和

药效学制定合理给药方83

3、“屏障”穿透力或组织“亲和力”-----

对血-肺/血-支气管屏障的穿透力:*以大环内酯类、氯霉素、TMP、甲硝唑和利福平最强；次为氨基糖苷类、半合成四环素类和万古霉素，在肺部感染治疗中这些药物具有相当地位；

3、“屏障”穿透力或组织“亲和力”84

*

ß-内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液及支气管分泌物中的浓度仅为血液的1%--10%，但因其用量可较大，炎症时渗入的药物浓度明显升高，亦可达有效水平，而常被用于肺部感染；

*喹诺酮类在肺组织中的浓度可达血的3-4倍，对导致肺部感染的大多数致病菌有强大抗菌作用，故为肺部感染，特别是医院内Gr-杆菌感染的重要治疗药物。*ß-内酰胺类如青霉素、头孢菌素类在痰液854、在其他组织、器官代谢特点：

*易穿透细胞膜的氟喹酮、INH、PZA常被用于杀灭细胞内的结核菌；

*氯霉素、林可霉素、头孢孟多因骨内浓度高被用于骨科感染；

*肝及胆汁中浓度高的有：哌拉西林、菌必治、头孢哌酮/吡胺、益宝世灵、吡哌酸、酮康唑；

*泌尿生殖道浓度高的：匹氨/哌拉西林、头孢氨苄/呋辛/西丁/美唑/孟多/噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷类、磷/万古/大观霉素、吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、SMZCO、呋喃妥因。4、在其他组织、器官代谢特点：86

5、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。通常给药方法取决于以下几个因素：

(1)最低抑菌浓度MIC和血药浓度一般来说，抗生素在体内的有效治疗浓度应是MIC的2~4倍，药敏结果判定的三级结果及其临床意义：高度敏感---即常规剂量治疗有效，平均血药浓度超过MIC的五倍以上；中度敏感---仅在大剂量药物治疗时才有效；耐药-----大剂量治疗亦无效，平均血药浓度达不到该致病菌的MIC。

5、具体用药一般主张及时、足量、适当疗程。87

(2)半衰期（t½）:

通常每3-4个t1/2给药一次

短半衰期药—青霉素类、泰能、大多数头孢类仅1-2h,故一日量应分次给药，且不宜溶于500ml-1000ml点滴（不能迅速达到有效血药浓度；会降解；代谢产物致过敏反应）；

长半衰期药—头孢三嗪为6-8h，罗红11.9h、阿奇41h、培氟沙星7.5-11h、洛美沙星6.81-7.95h、氟罗沙星10h等，均可采用qd或bid。(2)半衰期（t½）:通常每3-4个t1/2给88（3）抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小抑菌浓度（MIC),但仍能在一定时间里继续发挥抑菌作用。如:氨基糖苷类PAE为4-8h；大环内酯类PAE为3-3.5h。

PAE为延长给药时间，减少给药次数，提供了依据，如氨基糖苷类由Bid改为qd后疗效和副作用均无差别。（3）抗生素后续作用（后效应,PAE）指体内药浓度已低于最小89

6、疗程及停药：停药指症---通常体温正常、症状消退后3-5天停药。如有下列情况适当延长疗程：金葡肺炎；脓毒血症（一般4-6周）；感染性心内膜炎（一般6-8周）；伤寒一般2-3周；结核病半年-1年。6、疗程及停药：90

7、联合应用抗生素的指征有四：严重感染；混合感染；病因未明的感染；特殊部位感染等。

*为了防止二重感染，延迟耐药性的产生，一般用二联即可，最多不超过三联。

7、联合应用抗生素的指征有四：918、长期以来在感染性疾病的治疗中，选用抗生素的主要依据是微生物的抗生素敏感试验（MIC）和药代动力学（抗生素血药浓度和组织浓度）；

近年人们注意到血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，认识到抗生素的药效动力学是影响抗生素治疗成败的关键性因素。8、长期以来在感染性疾病的治疗中，选用抗生素的92抗生素治疗的临床药代动力学和药效动力学

【抗生素应用】

药代动力学药效动力学（抗生素血药浓度随（在相应药代动力学条件下，抗生素时间变化的规律）抑或杀菌的生物学效应及临床疗效）

感染部位的药物浓度药物治疗疗效*血清浓度*抑制细菌生长*组织浓度*杀灭细菌*临床治愈*临床失败抗生素治疗的临床93

按药物杀菌作用对浓度和时间要求的侧重点不同，可将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型：

浓度依赖型——要求药物峰值浓度Cmax与MIC的比值>10（氨基糖苷）或AUC与MIC的比值即AUIC>

125（喹诺酮类）等。

时间依赖型——杀菌活力取决于血药浓度高于MIC的时间即细菌的暴露时间>

给药间歇时间的40%，主要是青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古、大环内酯类、林可霉素类。

合理使用抗生素-课件94

MIC对抗生素药效动力学的影响细菌耐药性的改变会明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素药效。如：MIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于MIC的时间将会明显缩短；浓度依赖性抗生素的Cmax与MIC的比值或AUIC（AUC与MIC的比值）也明显下降。合理使用抗生素-课件95

“抗生素的药代动力学、药效学及两者关系”这一理论，将药物的体外活性和体内代谢过程及其对微生物和人体的作用加以整合，是目前预测临床疗效和防止细菌耐药以及指导临床用药的最有用指标。“抗生素的药代动力学、药效学及两者关系96三、优化抗生素治疗策略（一）

对管理层面来说，优化抗生素应用的略目标应包括：*经验治疗和预防性用药应选最适宜的抗生素，并按最佳疗程使用；*通过教育和管理手段改进抗生素处方规范；*建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及影响；*制定和实施医疗单位或卫生保健服务的指导原则，对重要抗生素的应用提供指导。三、优化抗生素治疗策略（一）对管理层面来说，优化抗生素97（二）对临床医生来说：

不应停留在合理使用抗生素的一般原则或概念上，而应从提高疗效、避免耐药、以及经济节约这三个目的出发，采取以下四种优化抗生素治疗的策略方案，使合理应用抗生素原则具体化，并提高其可操作性和实用性。（二）对临床医生来说：98

①抗生素“干扰”策略如业已证明有耐药菌医院感染暴发流行，应使用相对不易耐药或“低耐药潜能”的新抗生素，如选用头孢吡肟和哌拉西林/三唑巴坦取代高耐药率的三代头孢菌素等，此即所谓抗生素“干扰”策略。①抗生素“干扰”策略99

②“降阶梯”治疗策略在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎和ICU内血源感染，应及早应用覆盖所有可能病原菌的联合、广谱抗生素方案的经验治疗，48-72h获得病原菌诊断后，立即改用敏感抗生素即窄谱/相对窄谱抗生素的目标治疗。此即所谓“降阶梯”治疗策略。

②“降阶梯”治疗策略100

③“转换”治疗策略：在中-重度社区获得性肺炎早期静脉应用抗生素，3-5天后病情显着改善，可改为口服同类抗生素，如后者血药浓度能达到前者水平，就称为“序贯治疗”；而口服ß-内酰胺类/大环内酯类时血药浓度达不到静脉给药水平，但不影响疗效，此即为“降级”治疗。③“转换”治疗策略：101

④门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略：指征：无致命性危险因素或病理生理状况，但病情需要静脉给药，可在门诊或家庭实施。质控：选用有效、安全、稳定性高、半衰期长的品种，如头孢曲松每日一次给药即可。④门诊胃肠外静脉使用抗生素治疗策略：102四、经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原用药，结合患者全身情况选用适宜抗生素。

例证：社区获得性肺炎/CAP的治疗CAP的病原体：肺炎链球菌、肺炎衣原体、支原体、流感嗜血杆菌等是最常见的病原体。CAP的抗生素治疗

*新大环内酯类可覆盖CAP的常见病原体，对无并发症的轻/中度CAP可为首选药；四、经验治疗与药敏检查相结合，尽早按病原103

*第四代喹诺酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌谱广，对Gr-菌（铜绿假单胞除外）/Gr+菌（包括耐青霉素肺炎链球菌）及需氧/厌氧菌、支/衣原体作用强；在肺血管内皮和肺泡巨噬细胞中的浓度高于血清浓度；生物利用度高，口服可达静脉用药相似的血清浓度，故又被称为呼吸喹诺酮，是治疗CAP的重要药物。

*第四代喹诺酮如莫西/加替/司帕/左氧氟沙星抗菌谱104美国感染病学会IDSA2003的CAP治疗指南（一）门诊病人1既往健康：1）无合并症：*三月内未用抗菌素---大环内酯或多西环素；*有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯并大剂量阿莫西林/大剂量阿莫西林克拉维酸。美国感染病学会IDSA2003的CAP治疗指南（一）门诊病人1052）有合并症：无近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类；有近期抗菌药物治疗史---呼吸喹诺酮或新大环内酯类并用ß内酰胺类；3）疑为吸入性感染---阿莫西林克拉维酸或克林霉素；4）流感后细菌感染---呼吸喹诺酮或ß内酰胺类；

2）有合并症：106（二）住院病人

1普通病房：不论有无近期抗菌药物治疗史，均单用呼吸喹诺酮，或新大环内酯类并ß内酰胺类；

（二）住院病人1普通病房：107

2ICU病人：①无铜绿假单胞菌感染---ß内酰胺类并新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，单用呼吸喹诺酮，或与克林霉素并用；②有铜绿假单胞菌感染---抗铜绿假单胞菌药物并环丙沙星，或抗铜绿假单胞菌药物并氨基糖苷加新大环内酯类或呼吸喹诺酮；若病人对ß内酰胺类过敏，改用氨曲南加左氧氟沙星；或氨曲南加莫西/加替沙星，+/-氨基糖苷类。2ICU病人：1083养老院病人：单用呼吸喹诺酮，或阿莫西林克拉维酸加新大环内酯类。3养老院病人：109五、密切监察及时处理抗生素的不良反

应，对特殊病理情况患者谨慎用药。临床常见的不良反应：毒性反应；过敏反应；二重感染。五、密切监察及时处理抗生素的不良反

应，对特殊病1101、毒性反应：是由抗生素引起人体的生理、生化等异常以及组织器官的病理变化，其毒性程度一般与剂量及疗程成正比，多属可逆性反应。如：

①肝毒性------RFP、INH、PAS、磺胺、红/氯霉素、二性霉素B、四环素、克林霉素的肝毒性均较大，故在肝病并感染时应慎/忌用；而应选用青/头孢霉素、喹诺酮及氨基糖苷类。

1、毒性反应：111

②肾毒性抗生素有氨基糖甙类（以庆大为最）、万古类、多粘菌素、二性霉素B、四环素、呋喃妥因、奈啶酸等。肾病并感染时选用抗生素首剂用全量（严重感可用1.5-2倍量），而后按肌酐清除率计算并减量：

*男性Ccr(ml/min)=(140–年龄）×体重（Kg)/72×BCr(mg/dl)女性=0.85男性Ccr(ml/min)

*Ccr为40-60ml/min时，用常人量的75-100%；

Ccr为10-39ml/min时，用常人量的50-75%；Ccr小于10ml/min时，仅用常人量的25-50%②肾毒性抗生素有氨基糖甙类（以庆大为最）、万古类、多粘菌112

③其它：*四环素对骨骼及牙齿发育的毒性；*氨基糖苷类/万古霉素的耳毒性；*亚安培南大剂量时可诱发癫痫；*喹诺酮类对胎/幼儿软骨发育及成人CNS的影响；③其它：113

④老人、幼婴/儿童、孕娠和哺乳妇女的抗生素应用：

老人的肾功能常有减退、血浆蛋白减少，致使血药浓度升高，半衰期延长；幼儿酶系发育不全，血浆蛋白结合药物的能力较弱，肾小球滤过率较低，血药浓度升高，半衰期延长，故一老一小的抗生素用量均以偏小为宜！孕娠早期忌用致畸药如利福平、甲硝唑；晚期避免用氯霉素；全程避免用肝毒性药如四环素、依托红霉素酯化物和肾毒性的万古霉素及氨基糖苷类。

④老人、幼婴/儿童、孕娠和114

⑤免疫抑制者：如粒细胞减少症肺部感染病原体常为多重耐药菌，如铜绿假单胞菌、不动杆菌等，在等待药敏时的经验治疗应采用广谱、高效（高活性杀菌剂）、低毒的抗菌药物，通常采用ß内酰胺类和氨基糖苷类或氟奎诺酮类联合用药；且以足量、连续静脉滴注为宜。⑤免疫抑制者：1152、过敏反应：各种抗生素均可发生。最常见的是皮疹。过敏性休克常见于青/链霉素，仍然是目前导致死亡的主要ADR。发热、关节痛、荨麻疹等血清病样反应多见于青霉素。2、过敏反应：1163、二重感染：

大量使用广谱抗生素后，体内菌群失衡，厌氧菌和或真菌繁殖造成二重感染；如抗生素相关性肠炎；各种真菌感染。3、二重感染：117

二重感染发生率增加的原因：

免疫缺陷：慢性疾病（未控制的糖尿病、自身免疫病、AIDS等）；器官移植：细胞毒类药物或免疫抑制剂；肠道微环境改变：广谱抗生素、肠粘膜屏障机理破坏；侵袭途径：各类留置导管；其他侵入性诊疗手段。二重感染发生率增加的原因：118*诊断较难：

——某医院1953-1993年尸解证明的85例，生前获临床诊断的仅5例占5.9%*原因：——隐袭起病；——缺乏特征性临床表现。*诊断较难：——某医院1953-1993年尸解证明