ICH技术指导原则概述培训课件

ICH技术指导原则概述ICH技术指导原则概述1目录Q12014/7/254ICH指导原则概述Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q2（R1）

分析方法的验证目录Q12014/7/254ICH指导原则概述2ICH指导原则概述ICH名称人用药物注册技术要求国际协调会议,International

Conference

on

Harmonization

of

Technical

Requirements

for

Registration

of

Pharmaceuticals

for

Human

Use。由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起。ICH成立背景许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。ICH指导原则概述ICH名称ICH成立背景3ICH指导原则概述ICH职责对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据；随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。ICH指导原则概述ICH职责对在欧盟、美国和日本注册产品的技4ICH指导原则概述ICH协调的专题共分四个类别:安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验）质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等）有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等）综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等）ICH指导原则概述ICH协调的专题共分四个类别:5ICH指导原则概述ICH质量部分内容

Q1稳定性

Q2分析方法的验证Q3杂质

Q3A（R）新原料药中的杂质

Q3B（R）新制剂中的杂质

Q3C杂质：残留溶剂的指导原则

ICH指导原则概述ICH质量部分内容6ICH指导原则概述ICH质量部分内容Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量（PDE）

Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE）

Q4药典

Q4A药典的协调

Q4B药典可互换性的法规认同

ICH指导原则概述ICH质量部分内容7ICH指导原则概述ICH质量部分内容

Q5生物技术产品的质量

Q6质量标准Q6A规范：新原料药和新制剂的测试方法和认可标准：化学物质Q6B规范：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准

ICH指导原则概述ICH质量部分内容8ICH指导原则概述ICH质量部分内容

Q7药物活性成分的GMP指南Q8药物开发风险管理Q9质量风险管理Q10制药质量体系Q11原料药的研发与生产Q12药品生命周期管理的技术和法规考虑（2014年9月发布）

ICH指导原则概述ICH质量部分内容9Q1A发布历史

Q1发布历史Q1A于1993年10月27日发布，规定了在欧盟、日本和美国三个地区注册申请新原料或制剂所需的一整套稳定资料的要求。它不包括世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据时，也可使用其他方法。Q1A（R）修订稿于1999年10月发布。Q1A发布历史Q1发布历史10Q1A发布历史

Q1发布历史Q1A（R2）为现行版本，为2003年2月发布。1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH调整为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。Q1A发布历史Q1发布历史11Q1A发布历史

Q1发布历史Q1B,新原料及制剂的光稳定性试验。1996年11月发布，是Q1（A）的补充。提供原料及制剂光条件试验的操作细则。CFDA2005版稳定性指导原则只要求照度“4500±500LX”条件下进行。CFDA2015版要求更细化：如对发射光源的要求；如将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，对冷白荧光灯和近紫外灯的光谱范围均提出要求；光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2等。与ICHQ1B的要求一致。Q1A发布历史Q1发布历史12Q1A发布历史

Q1发布历史Q1（C）新剂型的稳定性1996年11月发布，是Q1（A）的补充。对于与已批准的具有相同活性成分而剂型不同的药物，包括不同给药途径的药品、新的特殊功能的给药系统、给药途径相同剂型不同的药品，稳定性遵从Q1（A）的规定，但在被证明合理的情况下，可以适当减少首次申报时的稳定性数据，如6个月的加速和6个月的长期。Q1A发布历史Q1发布历史13Q1A发布历史

Q1发布历史Q1（D）新原料及新制剂稳定性试验中括号法和矩阵化设计的应用2002年2月发布，是Q1（A）的补充。Q1（E）稳定性数据的评价2003年2月发布。Q1（F）在国际气候带Ⅲ、Ⅳ的稳定性考察条件2006年6月取消。Q1A发布历史Q1发布历史14Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

指导原则的目的提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的贮存条件、再试验期或货架寿命。指导原则的范围主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性15Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

国内关于稳定性的指导原则2005年，CFDA《化学药物稳定性研究技术指导原则》2015年2月，CFDA发布《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》修订稿Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性16Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验（stesstesting）需对一批原料药进行试验，它包括温度（高于加速试验温度10℃，例如50、60℃）、湿度（如RH75%或更大）、氧化、光解对原料药的影响；该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的pH范围内对水解的敏感程度。如有必要，制剂应至少用一批申报批次进行光稳定性试验。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性17Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验CFDA2005：影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的：了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据；为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据；为分析方法的选择提供依据。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性18Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验CFDA2015：原料药的影响因素试验在较为剧烈的试验条件下进行，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性19Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验CFDA2015：制剂中没有了影响因素试验的概念，提出了进行光稳定性试验的要求：“制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。”与ICH要求保持一致Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性20Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验问题：为什么制剂稳定性中取消影响因素试验，而着重强调光稳定性试验？意义何在？如何指导我们的申报研究？Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性21Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性影响因素试验似乎是中国特有名称。2015版中名称为“影响因素试验”，但其目的及要求基本与ICH的“强制降解试验”一致。中国目前的做法：影响因素试验作为稳定性试验的一部分，在稳定性资料中提供。强制降解试验（破坏性试验）作为方法验证中专属性部分的内容提供。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性22Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性ICH除了光稳定性试验，未明确规定强制降解试验的做法。CFDA也无相关指导原则对强制降解试验有具体要求。可参考CDE电子刊物黄晓龙“浅谈强制降解试验”FDA2012.5.2发布相关刊物“FDA关于ANDA强制降解试验的观点”。提供了ANDA申报中强制降解试验存在的问题，并提供了具体做法。可供参考。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性23Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性批的选择原料药：提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。制剂：应提供至少三批申报批次的稳定性资料，申报批次的处方和包装应与拟上市产品相同，其生产工艺应与拟上市产品相似，其质量应与拟上市产品相同。如证明合理，其中两批必须至少在中试规模下生产，另一批可在较小规模生产。

可能的话，生产不同批次的制剂应采用不同批号的原料。制剂的每一种规格和包装规格都应进行稳定性研究。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性24Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性批的选择CFDA2005年稳定性指导原则：稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药批量应达到中试规模要求。口服固体制剂如片剂为10000个单位左右，大体积包装制剂应为稳定性试验所需总量的10倍。

CFDA于2015年2月发布的稳定性指导原则：原料药稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行。制剂：新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤；仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。批量要求增大，与ICH要求一致。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性25Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药及制剂的稳定性包装容器进行稳定性研究的原料药或制剂应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。考察指标贮藏期间易变化的，可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。包括物理、化学、生物、微生物特性，制剂尚需考察保护剂含量（如：抗氧剂、抑菌剂）和功能性测试（如定量给药系统）。分析方法应充分论证，能支持稳定性。CFDA稳定性指导原则及ChP2015提供了不同剂型的常规考察指标，更细化。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药及制剂的稳定性26Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性试验频率对建议的再试验期/货架期至少为12个月的原料药和制剂，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，直到建议的再试验期/货架期。加速试验六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0,3,6）的试验。CFDA2005年稳定性指导原则：加速试验在0、1、2、3、6个月末考察。2015年稳定性指导原则：“考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）”。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性27Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性试验频率如果在加速试验放置条件下产生显著变化，则要增加中间放置条件试验。建议进行为期12个月的研究，其中至少进行包括初次和末次的4个时间点（如0,6,9,12月）的试验。CFDA2005版：如在6个月内发生显著变化，应在中间条件同法进行6个月试验。CFDA2015版：当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性28Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性除另有规定外，应采用下述“一般情况”的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。如果把30°C

±

2°C/65%RH

±

5%RH作为长期试验条件，则无中间试验条件。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性29Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性2005版：长期放置条件为25℃±2℃、60%RH±10%RH2015版：长期放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH修订与ICH一致Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性30Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性对于原料：如果在25°C±2°C/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著变化的标准进行评价。除非另有规定，中间试验应包括所有试验项目。对于制剂：在加速放置条件下6个月期间内的任何时间点发生除失水外的显著变化，应增加按“一般情况”下所述的中间试验，以评价30℃时温度影响。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性31Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性原料药的显著变化即指不符合规定。通常制剂的“显著性变化”为：1、含量与初始值差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；2、任何降解产物超过认可标准；3、外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，硬度，每揿剂量）不符合认可标准。4、

PH不符合规定5、12个计量单位的溶出度不符合规定。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性32Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性2005版：制剂质量关于溶出度的要求：制剂溶出度或释放度超出标准规定。2015版：明确规定制剂质量的显著变化包括“12个剂量单位的溶出度不符合规定。”Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性33Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟冷冻贮藏的原料药及制剂

对于拟冷冻储存的原料药及制剂，应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试验期。虽然没有加速试验放置条件，但应取一批样品，在略高的温度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件（如在运输或搬运时）对药物的影响。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性34Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟冷冻贮藏的原料药及制剂2005版：需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。2015版：目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。2015版增加了对冷冻保存制剂的加速试验要求，与ICH一致。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性35Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟冷藏的原料药及制剂

如果加速试验3-6个月期间发生显著变化，建议的货架期寿命应根据长期试验中实际时间的数据而定。如果加速试验前三个月发生显著变化，应讨论短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运途中）对药物的影响。必要时可对一批制剂进行少于3个月但更频繁的测试来验证。如果前3个月已发生了显著变化，就不必继续进行6个月的试验。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性36Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

关于提交稳定性数据的考察时间Q1针对的是新分子原料及制剂，申报一般需要提供12个月稳定性数据。CFDA2015版之前，新药及仿制药均进行6个月稳定性即上报。CFDA2015版：适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请。新原料药及新制剂长期试验应包括12个月的试验数据。仿制原料药及制剂长期试验应包括6个月的试验数据。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性关于提交稳定性数据的考察时37Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

关于提交稳定性数据的考察时间2015年11月，CFDA发布“化学药品注册分类改革工作方案”征求意见稿。创新药：原料及制剂需提交6个月的加速及6个月的长期数据。仿境外上市、境内未上市的药品：提交6个月的加速及6个月的长期数据。仿国内已上市药品：提供6个月加速及12个月的长期试验数据。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性关于提交稳定性数据的考察时38Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟在-20℃一下贮藏的原料药及制剂，应酌情处理。对配置或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验，可为标签上的配置、贮藏条件和配置或稀释后的使用期提供依据。包装在非渗透容器中的制剂对包装在非渗透容器中的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，因为这种容器具具有防止潮湿和溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透容器中的制剂稳定性研究可在任何湿度下进行。包装在半渗透容器中的制剂包装在半渗透容器中的水溶液制剂，除物理、化学、生物和微生物稳定性评价外，应评价潜在的失水性。这种评价可在低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性39Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性稳定性承诺当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺。有下列情况之一的，需进行承诺：1.

如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至再试验日期/货架寿命，应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期/货架寿命。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性40Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性稳定性承诺2.

如果递交资料包含的生产批次的稳定性研究数据少于三批，应承诺继续进行这些长期稳定性研究直到建议的再试验日期/货架寿命，并补充生产规模的批次至少到三批，进行直到所建议的再试验期/货架寿命的长期稳定性研究。3.

如果递交的资料不包含生产批次稳定性数据，则应承诺用生产规模生产的前三批进行长期稳定性研究，直到所建议的再试验日期/货架寿命。除非另有充分的科学依据，用于研究承诺批次的长期稳定性研究方案应与研究初始批次的方案相同。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性41Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性稳定性承诺2005版：药品获准上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验。2015版：当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺。以下情况：如果递交的资料包含的生产批次样品的稳定性试验数据少于3批，则应承诺继续进行现有批次样品的长期稳定性试验直到建议的有效期，同时补充生产规模批次至少至3批，进行直到建议有效期的长期试验并进行6个月的加速试验。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性42Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性稳定性承诺如果递交的资料未包含生产批次样品的稳定性试验数据（仅为注册批次样品的稳定性试验数据），则应承诺采用生产规模生产的前3批样品进行长期稳定性试验，直到建议的有效期并进行6个月的加速试验。2015版承诺中提出了生产批次样品的加速试验，其它与ICH一致。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性43Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性CFDA指导原则与Q1A的对比2005版与ICHQ1（A）、Q1（B）差异较大注册稳定性试验样品的批量要求稳定性承诺要求光稳定性试验（试验条件、试验设计）长期试验条件Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性44Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性CFDA2015指导原则与Q1A的对比参照ICH及FDA稳定性要求，从技术要求上与其协调。配合CTD格式，从研究及注册上与其相匹配。稳定性研究更科学，研发结果与实际生产情况相符。注册要求统一，方便国内企业研发及国际注册。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性45Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

近期稳定性相关的药品不批准案例化药6类注册，不批准理由：未结合原料药的合成路线、制剂的处方工艺对本品的工艺杂质进行分析，未对各种潜在杂质进行研究和控制，未对样品稳定性考察中超过鉴定限度的杂质进行定性研究；也未提供与原研相关产品进行杂质谱的对比研究资料。化药6类注册，不批准理由：未对质量研究与稳定性研究样品中出现远超过鉴定限度和界定限度的杂质进行进一步研究，也未与国外相同给药途径的原研产品进行全面的杂质谱分析；关键工艺参数确定依据不充分；灭菌工艺验证不全面，缺失灭菌前药液中污染水平的检查以及污染菌耐热性的测定，未说明热分布和热穿透试验报告探头分布情况等；作为注射剂，未考察容器密封性及内容物与胶塞相容性。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性近期稳定性相关的药品不批准46Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

近期稳定性相关的药品不批准案例化药6类注册，不批准理由：本品作为难溶性药物制成的口服混悬液，稳定性试验中未考察溶出度，不能反映本品稳定性。变更规格的补充申请（化药），不批准理由：本品含有易降解物质，长期放置或者高温灭菌会产生降解产物，申请人所开展的有关物质研究不符合要求，没有结合本品的制备工艺、降解途径、各成分的结构特点和相关文献资料，对可能存在的降解产物进行全面的分析研究，选择适宜的方法，提供相关研究和验证资料，并制定合理的限度；稳定性研究中也未进行有关物质研究。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性近期稳定性相关的药品不批准47Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

近期稳定性相关的药品不批准案例化药6类注册，不批准理由：本品为手性药物，未采用合适的分析方法考察制剂生产与放置过程中的对应异构体情况，质量研究和稳定性研究中缺少该重要质量控制项目，不符合《手性药物质量控制研究技术指导原则》的技术要求。化药6类注册【原料药】，不批准理由：选择与原研产品不同的晶型进行仿制研发，未提供充分的晶型选择试验依据和文献依据，未对该晶型与原研产品采用的晶型进行稳定性以及制剂生产和BE可能影响等进行相应调研、分析和研究。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性近期稳定性相关的药品不批准48Q2（R1）

分析方法的验证

发布历史1994.10.27发布Q2（A）---术语及定义主要汇集了术语及其定义，希望通过这些术语和定义使欧盟、日本、美国各管理机构之间的差异得以沟通，成为连接各种药典和规定之间的差异的桥梁，但并不就如何完成论证进行指导。1996.11发布Q2（B）---方法学该文件是Q2（A）的补充，目的是对每种分析方法的各种论证项目提供指导和建议。2005年11月，Q2（A）与Q2（B）合并，更名为Q2（R1）---分析方法验证：正文和方法学，成为现行指导原则。Q2（R1）分析方法的验证发布历史49Q2（R1）分析方法的验证

分析方法验证的相关法规分析方法验证一直是药品研发和质量控制的关键问题，也是重点问题。目的是为了阐述分析方法是适用于它要分析的目的的，应用于鉴别、杂质控制和含量测定方法的特征项的综合。2015年7月，

FDA颁布了指南《AnalyticalProceduresandMethodsValidationforDrugsandBiologics》的终稿文件。Q2（R1）分析方法的验证分析方法验证的相关法规50Q2（R1）

分析方法的验证

分析方法验证的相关法规在2015年7月份之前，世界各国法规方颁布了一系列的相关指南或者指导原则：

---中国CDE颁布的《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》；

---2015版药典附录XIXA《药品质量标准分析方法验证指导原则》；

---ICHQ2《VALIDATIONOFANALYTICALPROCEDURES:TEXTANDMETHODOLOGY》；

---FDA指南《AnalyticalProceduresandMethods17Validation》

---FDA指南《GuidelinesforSubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodsValidation》。Q2（R1）分析方法的验证分析方法验证的相关法规51Q2（R1）分析方法的验证

需论证的分析方法的类型鉴别试验---鉴别试验是为了鉴定样品中某个分析物存在。通常将适当的样品与参考标准品进行比较（例如，光谱，色谱行为，化学反应等）杂质含量的定量测试杂质控制的限度测试---与限度试验相比，定量试验要求不同的验证试验项。原料药或制剂或其他药品中选择性的组分的样品的活性部分的定量测试（如含量、溶出度、释放度等）Q2（R1）分析方法的验证需论证的分析方法的类型52Q2（R1）分析方法的验证

分析方法分析方法是指分析测试进行的方式。它应该详细地描述执行每个分析试验的必要的步骤。可能包括但不限于：样品，参考标准品和试剂制备，使用的仪器，标准曲线的产生，采用的计算公式，等等。验证内容

准确度分析方法的准确度表达了可接受值，包括常规真值或可接受的参考值，与测得值之间的一致性的接近程度。准确度应在规定的范围内建立。准确度为定量测定的必要条件，因此涉及到定量测定的检测项目均需要验证准确度，如含量测定、杂质定量试验等。Q2（R1）分析方法的验证分析方法53Q2（R1）分析方法的验证

准确度含量测定原料药用该方法去测已知纯度的物质将该法与另一成熟方法比较在精密度、线性和专属性建立后得出制剂用该方法去测按处方量制成的混合物（加入已知量被测物）在制剂中加入已知量主药或与另一成熟方法比较在精密度、线性和专属性建立后得出Q2（R1）分析方法的验证准确度原料药制剂54Q2（R1）分析方法的验证

准确度杂质（定量）在样品（原料/制剂）中加入已知量的杂质无法得到杂质/降解物的，与采用其他方法测得的结果比较，可以使用原料的响应值申报数据在规定的线性范围，对3个浓度测9个数据来评价回收率或平均值与真值的差异及它们的置信区间来评价Q2（R1）分析方法的验证准确度55Q2（R1）分析方法的验证

验证内容精密度在给定条件下，获得的一系列的同一均匀样品的多次取样的测量值之间的一致性的接近程度（分散度）。常用一系列测量值的变异，标准偏差，或变异系数来表达。重复性重复性表示在短期时间间隔内，同样操作条件下的精密度。重复性也叫批内分析精密度。在规定范围内测9次（3种浓度/每种重复3次）或在试验浓度100%时测6次Q2（R1）分析方法的验证验证内容56Q2（R1）分析方法的验证

验证内容中间精密度中间精密度表示在同一试验室下的变异：不同日期、不同试验者、不同仪器等。重现性重现性表示试验室之间的精密度（合作性研究，通常用于分析方法学的标准化）。申报数据均应报标准差、相对标准差和置信区间。Q2（R1）分析方法的验证验证内容57Q2（R1）分析方法的验证

验证内容专属性在其它成分（如杂质，降解产物，辅料等）可能存在的情况下，清晰地评价组分中被测物的能力。意义---鉴别：确保某个分析物的身分。---杂质检查：确保所执行的所有分析方法对被测物的杂质的含量有一个准确的陈述，如，有关物质测试，重金属，残留溶剂等。---含量测试：提供准确的结果，对样品中被测物的含量或效力有准确的陈述。Q2（R1）分析方法的验证验证内容58Q2（R1）分析方法的验证

专属性鉴别应该能区别可能存在的结构相似的化合物。确证含被分析物的供试品呈正反应，不含被测成分的阴性对照呈负反应。杂质检查---杂质可获得的情况：可向供试品中加入一定量的杂质，证明杂质与共存物质能得到分离和检出，并具适当的准确度与精密度。---杂质或降解产物不能获得的情况：专属性可通过与另一种已证明是合适的、分离或检测原理不同、或具较强分辨能力的方法进行结果比较来确定。或将供试品用强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化的方法进行破坏（制剂应考虑辅料的影响），比较破坏前后检出的杂质个数和量。必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，进行色谱峰纯度检查。Q2（R1）分析方法的验证专属性59Q2（R1）分析方法的验证

专属性含量测定---杂质可获得的情况：对于主成分含量测定可在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加杂质和辅料的试样比较测定结果。---杂质或降解产物不能获得的情况下，可采用另一个经验证了的或药典方法进行比较，比对两种方法测定的结果。也可采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样，用两种方法进行含量测定比较测定结果。必要时进行色谱峰纯度检查，证明含量测定成分的色谱峰中不包含其他成分。Q2（R1）分析方法的验证专属性60Q2（R1）分析方法的验证

检测限一个分析方法的检测限是样品中分析物能被检测到但是没必要作为精确值定量的最小量。根据直观评价（用于仪器或非仪器）通过对一系列已知浓度被分析物的样品进行分析，并以能准确（或被可靠）地检测被测物的最小量或最低浓度来建立。根据信噪比（用于有基线噪音的方法）已知低浓度被测物的信号32

空白样品的信号11Q2（R1）分析方法的验证检测限61Q2（R1）分析方法的验证

检测限根据响应值的标准偏差和斜率检测限度（DL）=3.3σ/sσ：响应值的标准偏差（通过空白样品测背景响应值或Y轴截距）

s：校正曲线的斜率（通过被测物的校正曲线求得）申报数据检测限度检测限度的测定方法DL是由直观评价或信噪比得来（报相关的色谱图）DL是由计算或外推法得来的估计值，则应专门对一些已知接近或就在限度上的样品进行分析Q2（R1）分析方法的验证检测限62Q2（R1）分析方法的验证

定量限一个分析方法的定量限是样品中分析物能够定量测定，具有合适的精密度和准确度的最低量。定量限是样品基质中最低含量的化合物的定量分析的一个参数，特别用于测定杂质和/或降解产物。直观评价在准确度和精密度符合要求的前提下，能测得的最小量根据信噪比（用于有基线噪音的方法）已知低浓度被测物的信号10

空白样品的信号1Q2（R1）分析方法的验证

定量限63Q2（R1）分析方法的验证

定量限根据响应值和斜率的标准偏差定量限度（QL）=10σ/sσ：响应值的标准差（通过一组空白样品的分析或根据校正曲线）

s：校正曲线的斜率申报数据定量的限度定量限度的测定方法分析一些已知接近限度或限度上的样品来证实Q2（R1）分析方法的验证

定量限64Q2（R1）分析方法的验证

验证内容线性在设计的测定范围内，获得的测试结果与样品中被测物的浓度成直接比例的能力，是定量测定的基础。应在设计的范围内测定线性关系。建议的分析方法：直接以原料药（用标准储备溶液稀释）或分别称取制剂组分的混合物进行测定，建议至少用5个浓度证明线性。以信号对被测物的浓度或含量作图，观察是否呈线性，进行线性回归。上报资料中应含相关系数、y轴上的截距、回归线的斜率、剩余方差，以及数据图表。Q2（R1）分析方法的验证验证内容65Q2（R1）分析方法的验证

验证内容

范围样品中被测物的最高浓度和最低浓度之间的区间（包括最高和最低浓度），在此区间内，已经证明分析方法有合适的精密度、准确度和线性。在尽可能大的浓度范围内均能获得良好的线性、精密度和准确性。涉及到定量测定的检测项目均需要对范围进行验证，如含量测定、含量均匀度、溶出度或释放度、杂质定量试验等。Q2（R1）分析方法的验证验证内容66Q2（R1）分析方法的验证

范围最小的规定范围：对原料药或制剂的含量测定80～120%（CFDA80~100%）对含量均匀度70～130%对溶出度规定值的±20%对于释放度，如规定限度范围，从1小时后为20％至24小时后为90％，则验证范围应为0～110％。对杂质检查为报告的杂质水平至所订限度的120%同法测含量和杂质(且用100%标准品)从杂质量到120%Q2（R1）分析方法的验证

范围67Q2（R1）分析方法的验证

耐用性在分析方法的参数进行微小变化后，方法仍然能保持不受影响的能力的一种测试，并且提供在正常范围内使用的可靠性说明。典型例子：供试液的稳定性提取时间在HPLC中流动相的pH值的变化

流动相组分的变化柱子不同（不同批号和供应商）

温度不同

流速不同Q2（R1）分析方法的验证耐用性68Q2（R1）分析方法的验证

耐用性在GC中不同柱子（不同批号和供应商）

温度不同流速不同如分析方法对分析参数变化是敏感的，则该分析参数就应适当控制或在方法中注明。系统适用性试验色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。Q2（R1）分析方法的验证耐用性69Q2（R1）分析方法的验证

不同类型分析方法的验证项目表：分析方法的类型定性鉴别杂质检查含量分析；溶出度(含量测定)；项目定量限度检测含量／效价准确度-+-+

精密度重复性-+-+

中间精密度-+①-+①

专属性②++++

检测限度--③+-

定量限度-+--

线性-+-+

范围-+-+

注意：-表示通常不需确证的项目；

+表示通常需确证的项目；①假如测定了重现性（见术语表），中间精密度可不测定；②缺乏专属性的分析方法，应由其他分析方法来作补充；③有些情况下需要。Q2（R1）分析方法的验证不同类型分析方法的验证项目70Q2（R1）分析方法的验证

需方法再验证的情况原料药合成路线变更；制剂处方变更分析方法变更---需要重新验证的程度视变更情况而定。Q2（R1）分析方法的验证需方法再验证的情况71ICH技术指导原则概述ICH技术指导原则概述72目录Q12014/7/254ICH指导原则概述Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q2（R1）

分析方法的验证目录Q12014/7/254ICH指导原则概述73ICH指导原则概述ICH名称人用药物注册技术要求国际协调会议,International

Conference

on

Harmonization

of

Technical

Requirements

for

Registration

of

Pharmaceuticals

for

Human

Use。由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起。ICH成立背景许多国家在六、七十年代分别制定了产品注册的法规、条例和指导原则。随着制药工业趋向国际化并寻找新的全球市场，各国药品注册的技术要求不同，以至使制药行业要在国际市场销售一个药品，需要长时间和昂贵的多次重复试验和重复申报，导致新药研究和开发的费用逐年提高，医疗费用也逐年上升。因此，为了降低药价并使新药能早日用于治疗病人，各国政府纷纷将“新药申报技术要求的合理化和一致化的问题”提到议事日程上来了。ICH指导原则概述ICH名称ICH成立背景74ICH指导原则概述ICH职责对在欧盟、美国和日本注册产品的技术要求中存在的不同点，创造注册部门与制药部门对话的场所，以便更及时将新药推向市场，使病人得到及时治疗；监测和更新已协调一致的文件，使在最大程度上相互接受ICH成员国的研究开发数据；随着新技术进展和新治疗方法应用，选择一些课题及时协调，以避免今后技术文件产生分歧；推动新技术新方法替代现有文件的技术和方法，在不影响安全性的情况下，节省受试病人、动物和其他资源；鼓励已协调技术文件的分发、交流和应用，以达到共同标准的贯彻。ICH指导原则概述ICH职责对在欧盟、美国和日本注册产品的技75ICH指导原则概述ICH协调的专题共分四个类别:安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验）质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、规格等）有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等）综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等）ICH指导原则概述ICH协调的专题共分四个类别:76ICH指导原则概述ICH质量部分内容

Q1稳定性

Q2分析方法的验证Q3杂质

Q3A（R）新原料药中的杂质

Q3B（R）新制剂中的杂质

Q3C杂质：残留溶剂的指导原则

ICH指导原则概述ICH质量部分内容77ICH指导原则概述ICH质量部分内容Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）N-甲基吡咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量（PDE）

Q3C（M）杂质：残留溶剂（修订）四氢呋喃的日允许接触剂量（PDE）

Q4药典

Q4A药典的协调

Q4B药典可互换性的法规认同

ICH指导原则概述ICH质量部分内容78ICH指导原则概述ICH质量部分内容

Q5生物技术产品的质量

Q6质量标准Q6A规范：新原料药和新制剂的测试方法和认可标准：化学物质Q6B规范：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准

ICH指导原则概述ICH质量部分内容79ICH指导原则概述ICH质量部分内容

Q7药物活性成分的GMP指南Q8药物开发风险管理Q9质量风险管理Q10制药质量体系Q11原料药的研发与生产Q12药品生命周期管理的技术和法规考虑（2014年9月发布）

ICH指导原则概述ICH质量部分内容80Q1A发布历史

Q1发布历史Q1A于1993年10月27日发布，规定了在欧盟、日本和美国三个地区注册申请新原料或制剂所需的一整套稳定资料的要求。它不包括世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足够的科学依据时，也可使用其他方法。Q1A（R）修订稿于1999年10月发布。Q1A发布历史Q1发布历史81Q1A发布历史

Q1发布历史Q1A（R2）为现行版本，为2003年2月发布。1993年10月协调的稳定性研究指导原则中设定长期试验的放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH国家/地区的药品生产企业的产品普遍在全球多种气候的国家或地区上市，ICH于2003年2月修订了稳定性研究指导原则（Q1A/R2）中长期试验的放置条件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH调整为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。Q1A发布历史Q1发布历史82Q1A发布历史

Q1发布历史Q1B,新原料及制剂的光稳定性试验。1996年11月发布，是Q1（A）的补充。提供原料及制剂光条件试验的操作细则。CFDA2005版稳定性指导原则只要求照度“4500±500LX”条件下进行。CFDA2015版要求更细化：如对发射光源的要求；如将样品同时暴露于冷白荧光灯和近紫外灯下，对冷白荧光灯和近紫外灯的光谱范围均提出要求；光照试验的总照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2等。与ICHQ1B的要求一致。Q1A发布历史Q1发布历史83Q1A发布历史

Q1发布历史Q1（C）新剂型的稳定性1996年11月发布，是Q1（A）的补充。对于与已批准的具有相同活性成分而剂型不同的药物，包括不同给药途径的药品、新的特殊功能的给药系统、给药途径相同剂型不同的药品，稳定性遵从Q1（A）的规定，但在被证明合理的情况下，可以适当减少首次申报时的稳定性数据，如6个月的加速和6个月的长期。Q1A发布历史Q1发布历史84Q1A发布历史

Q1发布历史Q1（D）新原料及新制剂稳定性试验中括号法和矩阵化设计的应用2002年2月发布，是Q1（A）的补充。Q1（E）稳定性数据的评价2003年2月发布。Q1（F）在国际气候带Ⅲ、Ⅳ的稳定性考察条件2006年6月取消。Q1A发布历史Q1发布历史85Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

指导原则的目的提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间变化的情况，由此建立所推荐的贮存条件、再试验期或货架寿命。指导原则的范围主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性86Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

国内关于稳定性的指导原则2005年，CFDA《化学药物稳定性研究技术指导原则》2015年2月，CFDA发布《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》修订稿Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性87Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验（stesstesting）需对一批原料药进行试验，它包括温度（高于加速试验温度10℃，例如50、60℃）、湿度（如RH75%或更大）、氧化、光解对原料药的影响；该试验也应评估原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽的pH范围内对水解的敏感程度。如有必要，制剂应至少用一批申报批次进行光稳定性试验。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性88Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验CFDA2005：影响因素试验是在剧烈条件下进行的，目的：了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据；为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据；为分析方法的选择提供依据。影响因素试验一般包括高温、高湿、光照试验。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性89Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验CFDA2015：原料药的影响因素试验在较为剧烈的试验条件下进行，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息。还应评估原料药在溶液或混悬液状态、在较宽pH值范围内对水的敏感度（水解）。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性90Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验CFDA2015：制剂中没有了影响因素试验的概念，提出了进行光稳定性试验的要求：“制剂应完全暴露进行光稳定性试验。必要时，可以直接包装进行试验；如再有必要，可以上市包装进行试验。试验一直做到结果证明该制剂及其包装能足以抵御光照为止。”与ICH要求保持一致Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性91Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性强制破坏试验问题：为什么制剂稳定性中取消影响因素试验，而着重强调光稳定性试验？意义何在？如何指导我们的申报研究？Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性92Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性影响因素试验似乎是中国特有名称。2015版中名称为“影响因素试验”，但其目的及要求基本与ICH的“强制降解试验”一致。中国目前的做法：影响因素试验作为稳定性试验的一部分，在稳定性资料中提供。强制降解试验（破坏性试验）作为方法验证中专属性部分的内容提供。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性93Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性ICH除了光稳定性试验，未明确规定强制降解试验的做法。CFDA也无相关指导原则对强制降解试验有具体要求。可参考CDE电子刊物黄晓龙“浅谈强制降解试验”FDA2012.5.2发布相关刊物“FDA关于ANDA强制降解试验的观点”。提供了ANDA申报中强制降解试验存在的问题，并提供了具体做法。可供参考。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性94Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性批的选择原料药：提供至少三批申报批次原料药的稳定性资料，申报批次应是中试规模生产的批次，其合成路线和生产工艺应与最终生产时的相同。用于正式稳定性研究的各批次的总体质量应能代表规模生产时的质量。制剂：应提供至少三批申报批次的稳定性资料，申报批次的处方和包装应与拟上市产品相同，其生产工艺应与拟上市产品相似，其质量应与拟上市产品相同。如证明合理，其中两批必须至少在中试规模下生产，另一批可在较小规模生产。

可能的话，生产不同批次的制剂应采用不同批号的原料。制剂的每一种规格和包装规格都应进行稳定性研究。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性95Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性批的选择CFDA2005年稳定性指导原则：稳定性研究应采用一定规模生产的样品，以能够代表规模生产条件下的产品质量。原料药批量应达到中试规模要求。口服固体制剂如片剂为10000个单位左右，大体积包装制剂应为稳定性试验所需总量的10倍。

CFDA于2015年2月发布的稳定性指导原则：原料药稳定性试验通常应采用至少中试规模批次的样品进行。制剂：新制剂3个注册批次其中2批必须至少在中试规模下生产，另1批可在较小规模下生产，但必须采用有代表性的关键生产步骤；仿制制剂3个注册批次均必须至少在中试规模下生产。批量要求增大，与ICH要求一致。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性96Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药及制剂的稳定性包装容器进行稳定性研究的原料药或制剂应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。考察指标贮藏期间易变化的，可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。包括物理、化学、生物、微生物特性，制剂尚需考察保护剂含量（如：抗氧剂、抑菌剂）和功能性测试（如定量给药系统）。分析方法应充分论证，能支持稳定性。CFDA稳定性指导原则及ChP2015提供了不同剂型的常规考察指标，更细化。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药及制剂的稳定性97Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性试验频率对建议的再试验期/货架期至少为12个月的原料药和制剂，在长期放置条件下的试验频率一般为：第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，直到建议的再试验期/货架期。加速试验六个月的研究中，至少进行包括初次和末次的3个时间点（如0,3,6）的试验。CFDA2005年稳定性指导原则：加速试验在0、1、2、3、6个月末考察。2015年稳定性指导原则：“考察时间为6个月，检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）”。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性98Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性试验频率如果在加速试验放置条件下产生显著变化，则要增加中间放置条件试验。建议进行为期12个月的研究，其中至少进行包括初次和末次的4个时间点（如0,6,9,12月）的试验。CFDA2005版：如在6个月内发生显著变化，应在中间条件同法进行6个月试验。CFDA2015版：当加速试验6个月中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性99Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性除另有规定外，应采用下述“一般情况”的放置条件，经说明，也可使用其他放置条件。如果把30°C

±

2°C/65%RH

±

5%RH作为长期试验条件，则无中间试验条件。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性100Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性2005版：长期放置条件为25℃±2℃、60%RH±10%RH2015版：长期放置条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH修订与ICH一致Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性101Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性对于原料：如果在25°C±2°C/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，而在加速放置条件下的6个月期间的任何时间点发生“显著变化”，则增加中间放置条件下的试验，并对照显著变化的标准进行评价。除非另有规定，中间试验应包括所有试验项目。对于制剂：在加速放置条件下6个月期间内的任何时间点发生除失水外的显著变化，应增加按“一般情况”下所述的中间试验，以评价30℃时温度影响。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性102Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性原料药的显著变化即指不符合规定。通常制剂的“显著性变化”为：1、含量与初始值差5%；或用生物或免疫法测定时效价不符合规定；2、任何降解产物超过认可标准；3、外观，物理常数，功能试验（如颜色，相分离，再分散性，粘结，硬度，每揿剂量）不符合认可标准。4、

PH不符合规定5、12个计量单位的溶出度不符合规定。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性103Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性2005版：制剂质量关于溶出度的要求：制剂溶出度或释放度超出标准规定。2015版：明确规定制剂质量的显著变化包括“12个剂量单位的溶出度不符合规定。”Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性104Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟冷冻贮藏的原料药及制剂

对于拟冷冻储存的原料药及制剂，应根据在长期试验放置条件下实际时间的数据来确定再试验期。虽然没有加速试验放置条件，但应取一批样品，在略高的温度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置适当的时间进行试验，以了解短期偏离标签上的所建议的贮藏条件（如在运输或搬运时）对药物的影响。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性105Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟冷冻贮藏的原料药及制剂2005版：需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。2015版：目前尚无针对冷冻保存（-20℃±5℃）原料药的加速试验的放置条件；研究者可取1批样品，在略高的温度（如5℃±3℃或25℃±2℃)条件下进行放置适当时间的试验，以了解短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运过程中)对其质量的影响。2015版增加了对冷冻保存制剂的加速试验要求，与ICH一致。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性106Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟冷藏的原料药及制剂

如果加速试验3-6个月期间发生显著变化，建议的货架期寿命应根据长期试验中实际时间的数据而定。如果加速试验前三个月发生显著变化，应讨论短期偏离标签上的贮藏条件（如在运输途中或搬运途中）对药物的影响。必要时可对一批制剂进行少于3个月但更频繁的测试来验证。如果前3个月已发生了显著变化，就不必继续进行6个月的试验。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性107Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

关于提交稳定性数据的考察时间Q1针对的是新分子原料及制剂，申报一般需要提供12个月稳定性数据。CFDA2015版之前，新药及仿制药均进行6个月稳定性即上报。CFDA2015版：适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请。新原料药及新制剂长期试验应包括12个月的试验数据。仿制原料药及制剂长期试验应包括6个月的试验数据。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性关于提交稳定性数据的考察时108Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

关于提交稳定性数据的考察时间2015年11月，CFDA发布“化学药品注册分类改革工作方案”征求意见稿。创新药：原料及制剂需提交6个月的加速及6个月的长期数据。仿境外上市、境内未上市的药品：提交6个月的加速及6个月的长期数据。仿国内已上市药品：提供6个月加速及12个月的长期试验数据。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性关于提交稳定性数据的考察时109Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性拟在-20℃一下贮藏的原料药及制剂，应酌情处理。对配置或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验，可为标签上的配置、贮藏条件和配置或稀释后的使用期提供依据。包装在非渗透容器中的制剂对包装在非渗透容器中的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，因为这种容器具具有防止潮湿和溶剂通过的永久屏障。因此，包装在非渗透容器中的制剂稳定性研究可在任何湿度下进行。包装在半渗透容器中的制剂包装在半渗透容器中的水溶液制剂，除物理、化学、生物和微生物稳定性评价外，应评价潜在的失水性。这种评价可在低相对湿度条件下进行，以证明其可以放在低相对湿度的环境中。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性110Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性稳定性承诺当申报注册的3个生产批次制剂的长期稳定性数据已涵盖了建议的有效期,则认为无需进行批准后的稳定性承诺。有下列情况之一的，需进行承诺：1.

如果递交资料包含了至少三批生产规模批次的稳定性研究数据但未至再试验日期/货架寿命，应承诺继续这些研究直到建议的再试验日期/货架寿命。Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性Q1A原料药和制剂的稳定性111Q1A（R2）新原料及制剂的稳定性

Q1A原料药和制剂的稳定性稳定性承诺2.

如果递