医学免疫学-肿瘤免疫-课件

第22章肿瘤免疫1第22章11909年Ehrlich提出免疫监视的概念1967年Burnet提出免疫监视学说免疫系统识别并杀伤突变细胞表达新抗原的异己成分肿瘤21909年Ehrlich提出免疫监视的概念196肿瘤免疫学抗原存在与否性质特点免疫系统对肿瘤细胞的作用肿瘤细胞如何逃逸免疫监视诊断治疗3肿瘤免疫学抗原存在与否免疫系统对肿瘤细胞的作用肿瘤细胞一.肿瘤抗原定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达4一.肿瘤抗原定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原：肿瘤相关抗原：（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高5（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原：肿瘤（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类1.理化因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性6（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类1.理化因素诱发的肿瘤2.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒宫颈癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）T细胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒72.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。8由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特3.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2举例：癌基因或突变型抑癌基因突变的Ras基因编码蛋白（p21）突变的抑癌基因编码蛋白（p53）染色体易位产生的融合蛋白（p210）静止基因正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被T细胞识别MAGEBAGEGAGE黑色素瘤抗原编码基因MAGE1-1293.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似4.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：结肠癌分化抗原：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原Pmel17/gp100酪氨酸酶Melan-AMART-1104.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐二.机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫：特异性免疫巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞体液免疫细胞免疫11二.机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫：特异性免疫巨噬细胞、(一）体液免疫机制1.CDC、ADCC、调理作用：通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞12(一）体液免疫机制1.CDC、ADCC、调理作用：通过补2.封闭抗体：抑制：与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原如p185可抑制转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用132.封闭抗体：抑制：如p185可抑制转铁蛋白受体可抑（二）细胞免疫机制1.T细胞肿瘤Ag肿瘤细胞的MHCI类分子递呈CD8+CTL脱落后由APC摄取、MHCII类分子递呈CD4+Th14（二）细胞免疫机制1.T细胞肿瘤Ag肿瘤细胞的MHCICD8+CTL直接杀伤分泌多种细胞因子IFN-、TNFCD4+Th释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞释放IFN-、TNF：促进MHCI类表达、有利于直接杀伤促进B细胞活化、增殖、分化少数可直接杀伤肿瘤细胞15CD8+CTL直接杀伤分泌多种细胞因子IFN-、TNFC1.NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）（三）非特异性免疫161.NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、通过激活性受2、T细胞无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞还能分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用172、T细胞无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞173.巨噬细胞作为APC，激活T活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤183.巨噬细胞作为APC，激活T活化的Th1分泌CK可促进巨三.肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素1.抗原缺失或抗原调变遗传不稳定性突变或丢失免疫原性极弱抗原调变(antigenicmodulation)免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而逃避杀伤19三.肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素1.抗原缺2.MHCI类分子表达减少3.缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-14.漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力5.肿瘤导致的免疫抑制：分泌某些CK（如TGF-、IL-10）营造局部免疫豁免（如高表达FasL破坏免疫细胞）202.MHCI类分子表达减少3.缺乏协同刺激分子：（二）与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受状态21（二）与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受状态四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：肿瘤标志物AFP：肝癌CEA：直肠结肠癌CA199：胰腺癌放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像肿瘤抗原激素癌基因22四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：肿瘤标志物（二）免疫治疗1.主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑特异性：肿瘤疫苗瘤苗抗原疫苗多肽疫苗抗独特型抗体作疫苗激发机体抗肿瘤免疫应答23（二）免疫治疗1.主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌2.被动免疫疗法过继免疫疗法LAKTIL抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体242.被动免疫疗法过继免疫疗法LAK抗体导向疗法：单抗偶联效应3.基因治疗：向癌细胞导入MHCI类、B7等基因253.基因治疗：向癌细胞导入MHCI类、B7等基因25第23章移植免疫26第23章26一.基本概念移植（器官、组织、细胞）自体移植同种同基因移植同种异基因移植异种移植同卵双生子、近交系动物人人猪人不排斥排斥27一.基本概念移植（器官、组织、细胞）自体移植同种同基因移二.同种异基因移植排斥的免疫本质本质是对同种异型抗原的免疫应答，具有免疫应答的所有特征宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR靶抗原被识别细胞识别机制28二.同种异基因移植排斥的免疫本质本质是对同种异型抗原的免1.靶抗原主要组织相容性抗原MHC抗原次要组织相容性抗原mH抗原MajorhistocompatibilitycomplexMinorhistocompatibilitysystem引起快而强烈的排斥反应引起的排斥反应一般较弱是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原如H-Y为Y染色体连锁291.靶抗原主要组织相容性抗原MHC抗原2.细胞识别与被识别组织细胞血管内皮细胞MHCIIIMHCI过路细胞（过客细胞）：移植物内供者APCMHCIII主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T302.细胞识别与被识别组织细胞血管内皮细胞MHC3.受者T细胞对供者MHC分子的识别方式直接识别间接识别受者T细胞直接识别供者细胞表面的MHC分子供者MHC分子由受者APC摄取、加工后由受者MHC分子所提呈（脱落的MHC分子或脱落的细胞）引起的排斥反应快而强，是早期急性排斥的主要机制引起的排斥反应较晚一些mH和其它抗原亦是此种方式识别313.受者T细胞对供者MHC分子的识别方式直接识别间接识别TAPCAPCT供者APC受者APC任意肽供者MHC分子的片段直接识别间接识别受者T32TAPCAPCT供者APC受者APC任意肽供者MHC分子的三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应血管接通后数分钟至数小时移植后数天至2周移植后数月至数年HVGR33三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制超急性排斥反应急性1.超急性排斥反应预存抗体（ABO血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等）抗原（血管内皮细胞表面）激活补体直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白沉积和大量血小板聚集血管炎症反应、血管内凝血出血器官不可逆性缺血、变性、坏死341.超急性排斥反应预存抗体（ABO血型抗体；术前反复输血2.急性排斥反应细胞免疫排斥体液免疫排斥CD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤CD8+CTL的细胞毒效应补体激活急性间质炎急性血管炎352.急性排斥反应细胞免疫排斥体液免疫排斥CD4+Th介3.慢性排斥反应由多因素参与急性排斥反应的延续CD4+Th和巨噬细胞相关的慢性炎症反复多次抗体或细胞介导的内皮损伤细胞损伤诱发持续分泌多种生长因子(如胰岛素样生长因子、血小板源性生长因子、转化生长因子等）导致血管壁增厚、间质纤维化间质纤维化、移植物内血管硬化363.慢性排斥反应由多因素参与急性排斥反应的延续CD4+T移植物抗宿主反应Graftversushostreaction,GVHR供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害37移植物抗宿主反应供者T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等四.同种异基因移植排斥反应的防治1.红细胞血型2.细胞毒试验（受者血清+供者细胞）超急性排斥38四.同种异基因移植排斥反应的防治1.红细胞血型2.细3.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便选择最匹配的供受者。在HLA-A、B、C、DR、DQ、DP六个位点中一般主要做DR、A、B，其中II抗原比I类抗原更重要一些。393.HLA配型：供者和受者均HLA定型，以便选择最匹配的国外统计：3位点6个抗原均匹配时，移植肾的10年存活率为62%，5抗原为47%，4抗原为45%，3抗原为40%，无1匹配时为33%，说明HLA配型可减少移植物的同种异型抗原性，有助于提高移植物的长期存活率。40国外统计：3位点6个抗原均匹配时，移植肾的10年存活率为62414110090807060504030201001年2年同卵双生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）尸体捐献者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%421001年2年同4.使用免疫抑制剂环保菌素A（CsA）抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录FK506、雷帕霉素抗代谢药：硫唑嘌呤、环磷酰胺抗炎药：糖皮质激素抗体：抗CD3、CD25、CD4、CD8、粘附分子、TCR434.使用免疫抑制剂环保菌素A（CsA）抑制T细胞活化过程5.诱导对移植物的免疫耐受大量输入可溶性供者MHC分子或其中的关键性基序，诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受大量输入可溶性CTLA-4，以阻断B7与CD28的相互作用，诱导T细胞无能6.移植物预处理阻断协同刺激分子诱导无能445.诱导对移植物的免疫耐受大量输入可溶性供者MHC分子或其第22章肿瘤免疫45第22章11909年Ehrlich提出免疫监视的概念1967年Burnet提出免疫监视学说免疫系统识别并杀伤突变细胞表达新抗原的异己成分肿瘤461909年Ehrlich提出免疫监视的概念196肿瘤免疫学抗原存在与否性质特点免疫系统对肿瘤细胞的作用肿瘤细胞如何逃逸免疫监视诊断治疗47肿瘤免疫学抗原存在与否免疫系统对肿瘤细胞的作用肿瘤细胞一.肿瘤抗原定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达的抗原物质的总称产生机制新的蛋白质蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达48一.肿瘤抗原定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度表达（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原：肿瘤相关抗原：（Tumorspecificantigen,TSA)（Tumorassociatedantigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高49（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原：肿瘤（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类1.理化因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂或辐射基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同特异性50（二）根据肿瘤诱发和发生的情况分类1.理化因素诱发的肿瘤2.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒宫颈癌乙肝和丙肝病毒（HBV、HCV）肝癌人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）T细胞白血病多瘤病毒（PV）、猿猴40病毒（SV40）、腺病毒512.病毒诱发的肿瘤抗原EB病毒鼻咽癌、B细胞淋巴瘤人乳头由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。52由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原（病毒肿瘤相关抗原）特3.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似2举例：癌基因或突变型抑癌基因突变的Ras基因编码蛋白（p21）突变的抑癌基因编码蛋白（p53）染色体易位产生的融合蛋白（p210）静止基因正常状态下是静止的，在恶性细胞中被激活而异常表达，并被T细胞识别MAGEBAGEGAGE黑色素瘤抗原编码基因MAGE1-12533.自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，故有些类似1，有些类似4.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现甲胎蛋白（AFP）：肝癌癌胚抗原（CEA）：结肠癌分化抗原：如在恶黑中异常表达的黑色素细胞分化抗原Pmel17/gp100酪氨酸酶Melan-AMART-1544.胚胎抗原、分化抗原胚胎抗原：胚胎组织的正常抗原，出生后逐二.机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫：特异性免疫巨噬细胞、NK细胞、多形核细胞体液免疫细胞免疫55二.机体抗肿瘤免疫机制非特异性免疫：特异性免疫巨噬细胞、(一）体液免疫机制1.CDC、ADCC、调理作用：通过补体、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞介导杀伤肿瘤细胞56(一）体液免疫机制1.CDC、ADCC、调理作用：通过补2.封闭抗体：抑制：与肿瘤细胞恶性转化、增殖、转移有关的抗原如p185可抑制转铁蛋白受体可抑制生长、粘附分子可阻止克隆形成与转移增强抗体：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用572.封闭抗体：抑制：如p185可抑制转铁蛋白受体可抑（二）细胞免疫机制1.T细胞肿瘤Ag肿瘤细胞的MHCI类分子递呈CD8+CTL脱落后由APC摄取、MHCII类分子递呈CD4+Th58（二）细胞免疫机制1.T细胞肿瘤Ag肿瘤细胞的MHCICD8+CTL直接杀伤分泌多种细胞因子IFN-、TNFCD4+Th释放CK如IL-2：激活CTL、NK、巨噬细胞释放IFN-、TNF：促进MHCI类表达、有利于直接杀伤促进B细胞活化、增殖、分化少数可直接杀伤肿瘤细胞59CD8+CTL直接杀伤分泌多种细胞因子IFN-、TNFC1.NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞通过激活性受体/抑制性受体的平衡而识别特异性免疫应答的效应阶段（ADCC）（三）非特异性免疫601.NK细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、通过激活性受2、T细胞无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞还能分泌多种细胞因子发挥抗肿瘤作用612、T细胞无MHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞173.巨噬细胞作为APC，激活T活化的Th1分泌CK可促进巨噬细胞巨噬细胞杀伤肿瘤：吞噬、ADCC、分泌TNF、NO间接杀伤623.巨噬细胞作为APC，激活T活化的Th1分泌CK可促进巨三.肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素1.抗原缺失或抗原调变遗传不稳定性突变或丢失免疫原性极弱抗原调变(antigenicmodulation)免疫系统攻击导致肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而逃避杀伤63三.肿瘤免疫逃逸机制（一）与肿瘤有关的因素1.抗原缺2.MHCI类分子表达减少3.缺乏协同刺激分子：B7、ICAM-1、LFA-14.漏逸：肿瘤迅速生长超越机体清除能力5.肿瘤导致的免疫抑制：分泌某些CK（如TGF-、IL-10）营造局部免疫豁免（如高表达FasL破坏免疫细胞）642.MHCI类分子表达减少3.缺乏协同刺激分子：（二）与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受状态65（二）与宿主有关的因素免疫功能低下或缺陷免疫抑制免疫耐受状态四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：肿瘤标志物AFP：肝癌CEA：直肠结肠癌CA199：胰腺癌放射核素标记肿瘤单抗：放射免疫显像肿瘤抗原激素癌基因66四.肿瘤免疫诊断和免疫治疗原则（一）免疫诊断：肿瘤标志物（二）免疫治疗1.主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑特异性：肿瘤疫苗瘤苗抗原疫苗多肽疫苗抗独特型抗体作疫苗激发机体抗肿瘤免疫应答67（二）免疫治疗1.主动免疫治疗非特异性：卡介苗、短小棒状杆菌2.被动免疫疗法过继免疫疗法LAKTIL抗体导向疗法：单抗偶联效应分子（毒蛋白、核素、抗癌药物等）基因工程抗体：人源单抗、嵌合抗体、双特异性抗体682.被动免疫疗法过继免疫疗法LAK抗体导向疗法：单抗偶联效应3.基因治疗：向癌细胞导入MHCI类、B7等基因693.基因治疗：向癌细胞导入MHCI类、B7等基因25第23章移植免疫70第23章26一.基本概念移植（器官、组织、细胞）自体移植同种同基因移植同种异基因移植异种移植同卵双生子、近交系动物人人猪人不排斥排斥71一.基本概念移植（器官、组织、细胞）自体移植同种同基因移二.同种异基因移植排斥的免疫本质本质是对同种异型抗原的免疫应答，具有免疫应答的所有特征宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应Hostversusgraftreaction,HVGRGraftversushostreaction,GVHR靶抗原被识别细胞识别机制72二.同种异基因移植排斥的免疫本质本质是对同种异型抗原的免1.靶抗原主要组织相容性抗原MHC抗原次要组织相容性抗原mH抗原MajorhistocompatibilitycomplexMinorhistocompatibilitysystem引起快而强烈的排斥反应引起的排斥反应一般较弱是引起移植排斥的主要抗原，也称移植抗原如H-Y为Y染色体连锁731.靶抗原主要组织相容性抗原MHC抗原2.细胞识别与被识别组织细胞血管内皮细胞MHCIIIMHCI过路细胞（过客细胞）：移植物内供者APCMHCIII主要由受者T细胞介导：CD8+T、CD4+T742.细胞识别与被识别组织细胞血管内皮细胞MHC3.受者T细胞对供者MHC分子的识别方式直接识别间接识别受者T细胞直接识别供者细胞表面的MHC分子供者MHC分子由受者APC摄取、加工后由受者MHC分子所提呈（脱落的MHC分子或脱落的细胞）引起的排斥反应快而强，是早期急性排斥的主要机制引起的排斥反应较晚一些mH和其它抗原亦是此种方式识别753.受者T细胞对供者MHC分子的识别方式直接识别间接识别TAPCAPCT供者APC受者APC任意肽供者MHC分子的片段直接识别间接识别受者T76TAPCAPCT供者APC受者APC任意肽供者MHC分子的三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应血管接通后数分钟至数小时移植后数天至2周移植后数月至数年HVGR77三.同种异基因移植排斥反应的类型及效应机制超急性排斥反应急性1.超急性排斥反应预存抗体（ABO血型抗体；术前反复输血、怀孕、再次移植等）抗原（血管内皮细胞表面）激活补体直接破坏靶细胞活性片段引起血管通透性增高和中性粒细胞浸润和损伤纤维蛋白沉积和大量血小板聚集血管炎症反应、血管内凝血出血器官不可逆性缺血、变性、坏死781.超急性排斥反应预存抗体（ABO血型抗体；术前反复输血2.急性排斥反应细胞免疫排斥体液免疫排斥CD4+Th介导的迟发型超敏反应性损伤CD8+CTL的细胞毒效应补体激活急性间质炎急性血管炎792.急性排斥