现代药品召回管理制度

药品召回制度的

国际经验与中国范本

－解读《药品召回管理办法》上海市食品药品监督管理局唐民皓《药品召回管理办法》药品召回：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品（第三条）。安全隐患：由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险（第四条）。二○○七年十二月十日公布并施行。介绍要点发达国家药品召回制度的情况我国药品召回制度出台的背景《药品召回管理办法》的特点、框架和主要内容切实组织实施《药品召回管理办法》一、发达国家药品召回制度的情况（一）药品召回法律制度的大文化背景企业对其产品承担责任的法律意识企业维护公众健康安全的价值取向企业诚信经营的文化传统和社会道德

（二）国外药品召回制度的立法情况美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。

1966年美国国会通过的《国家交通及机动车安全法》在全球开创了产品召回制度的先河。此后，这一制度在美国又逐步扩大到与人体安全健康有关的众多产品。美国、欧共体、澳大利亚和加拿大等国在药品召回制度方面已建立了相应的法律法规、操作标准与程序。（如：美国联邦法典第21章、澳大利亚的《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》）

（三）美国药品召回制度的实施情况

美国2001～2005年药品召回的主要原因（12种）

原因次数百分比污染（包括微生物污染、交叉污染等）14110.70%违反美国药品生产质量管理规范（CGMP）1158.80%不能确保无菌1007.60%低效997.60%标签错误906.90%USP分解测试要求失败665.00%商标错误423.20%产品有效期标识不当413.10%假冒251.90%依照SOP进行的释放度、稳定性实验不能确保药品质量251.90%不稳定241.80%无意中销售了因为飓风有2天没有在冰箱贮存的药品231.80%

（四）国外药品召回定义及强制召回情形国外药品召回（Recall）的定义：指公司对市场销售产品的撤回（removal)或更正(correction),该产品属于违反了现行法律。召回不包括正常库存周转、调整修理（非违法）的市场撤出（marketwithdrawal)或未上市销售的库存回收（storkrecovery)。强制召回情形:美国《食品药品化妆品法》、《国家儿童疫苗伤害法》、《联邦法典》（第21章第1270部）分别规定:(1)对医疗器械引起严重的健康不良后果致死时;(2)生物制品对公众健康具有实际的或可能的危害;(3)植入类医疗器械可能传播病毒时，FDA有权实施强制性召回。（五五））国国外外药药品品召召回回制制度度的的主主要要内内容容美国国、、加加拿拿大大、、澳澳大大利利亚亚等等国国药药品品召召回回制制度度的的架架构构和和条条款款设设计计，，对对于于企企业业有有四四个个方方面面：：药品品健健康康安安全全隐隐患患评评估估（（企企业业和和FDA共共同同调调查查，，提提供供分分级级依依据据））药品品召召回回分分级级（（评评价价特特定定召召回回的的健健康康危危害害程程度度））药品品召召回回策策略略的的制制定定与与实实施施药品品召召回回实实施施的的效效率率检检查查和和总总结结１．．药药品品药药品品健健康康安安全全隐隐患患评评估估企业业对对召召回回药药品品的的健健康康伤伤害害实实施施评评估估的的考考虑虑要要素素（由由药药品品生生产产企企业业和和FDA组组织织的的科科学学家家实实施施评评估估））(1)是是否否因因使使用用该该产产品品而而导导致致疾疾病病或或伤伤害害；；(2)是是否否存存在在可可能能导导致致人人类类或或动动物物健健康康危危险险的的临临床床后后果果（（科科学学文文献献或或陈陈述述为为依依据据））；；(3)评评估估受受到到这这些些产产品品影影响响的的各各个个群群体体的的危危险险程程度度，，尤尤其其可可能能处处于于最最危危险险境境地地的的群群体体（（如如：：儿儿童童、、外外科科病病人人等等））；；(4)对对潜潜在在暴暴露露群群体体的的健健康康危危险险程程度度进进行行评评估估；；(5)对对危危险险发发生生的的后后果果（（短短暂暂或或长长期期））进进行行评评估估。。2.药药品品药药品品召召回回分分级级评价价特特定定召召回回的的健健康康危危害害程程度度：：（由由企企业业申申报报者者与与FDA召召回回协协调调员员商商定定后后，，FDA确确定定））(1)ⅠⅠ级级是是指指使使用用某某违违法法产产品品时时很很可可能能引引发发严严重重健健康康不不良良后后果果或或死死亡亡；；(2)ⅡⅡ级级是是指指使使用用某某违违法法产产品品时时可可能能引引起起暂暂时时性性或或医医学学上上可可逆逆的的健健康康不不良良后后果果，，或或引引发发严严重重健健康康不不良良后后果果的的可可能能性性极极小小；；(3)ⅢⅢ级级是是指指使使用用某某违违法法产产品品时时不不会会引引发发不不良良健健康康后后果果。。3.药药品品召召回回策策略略的的制制定定与与实实施施根据据药药品品召召回回分分级级情情形形，，企企业业按按期期向向政政府府报报告告召召回回情情况况。召回回策策率率（（计计划划））包包括括应应包包含含的的内内容容：：(1)药品品生生产产销销售售情情况况;(2)召召回回范范围围与与时时限限;(3)召召回回信信息息发发布布途途径径;(3)召召回回预预期期效效果果（（拟拟召召回回数数量量））;(4)召召回回产产品品处处理理方方式式;(5)召召回回联联系系人人等等。。公司司在在制制定定和和实实施施召召回回策策略略时时应应当当考考虑虑的的因因素素：：1、、健健康康危危害害后后果果的的评评估估；；2、产品品识别的的难易程程度；3、消费费者或使使用者对对产品缺缺陷的了了解情况况；4、仍未未使用的的产品在在市场中中的情况况；5、必需需品的不不间断获获得性。。４．药品品召回实实施的效效率检查查和总结结检查目的的：确认认召回策策略中提提及的所所有销售售商是否否已接到到相关的的召回通通知，并并已采取取适当的的措施。。召回企业业有义务务对召回回效力进进行核查查，在必必要或需需要时FDA予予以协助助。根据召回回策率（（计划））和产品品分级情情况，按按比例进进行效率率检查。。评价问题题发生的的根本原原因，提提交药品品召回总总结报告告和防止止问题再再次发生生的更正正计划。。邀请FDA现场场检查核核实召回回产品的的处理过过程。（六)国国外药品品医械召召回典型型案例与与启示案例1：：博士伦伦润明水水凝隐形形眼镜护护理液召召回2006年2月月至3月月期间，，接到香香港、新新加坡、、美国卫卫生部陆陆续发出出的不良良反应报报告。专家分析析：博士士伦的润润明水凝凝护理液液却包含含三种聚聚合物，，其目的的是让使使用者眼眼睛更加加湿润，，提高舒舒适感，，但这种种配方为为真菌创创造了生生存的可可能性。。美国CDC和FDA派派出联合合调查组组到生产产工厂调调查监督督，进行行深入大大量的测测试。2006年4月月13日日起，美美国所有有这种护护理液全全部永久久退出市市场。这这种配方方的护理理液停止止生产，，并且博博士伦公公司建议议消费者者改用其其他相关关品牌的的护理液液。案例3：：默沙东东公司自自主召回回万络药药1999年，FDA批批准了万万络药作作为缓解解骨关节节炎疼痛痛和炎症症以及成成人痛经经的治疗疗药物。。2000年6月月，默沙沙东公司司提交FDA一一项叫做做VIGOR（（万络药药肠胃结结果调查查）的安安全研究究报告，，在使用用万络药药与萘普普生的病病人相比比下，发发现VIGOR有递增增的严重重心血管管疾病风风险，包包括心脏脏病发作作和中风风。在2002年4月，根根据VIGOR研究显显示的调调查结果果，结合合数据安安全监测测委员会会的一个个长期研研究结果果，FDA实施施了标签签改变，，标签的的改变包包括增长长的心血血管意外外风险的的信息，，包括心心脏病发发作和中中风。国外药品品召回典典型案例例带来的的启示（一）企企业为产产品的责责任意识识：在企业调调查和实实施召回回过程中中，召回回企业自自发地、、全方位位地履行行自身作作为产品品质量第第一责任任人的主主要职责责。（二）重重视不良良投诉：企业十十分重视视使用者者反馈的的不良反反应投诉诉与报告告，并会会针对投投诉内容容有效开开展实验验工作，，及时寻寻找原因因。（三）维维护公众众利益：从案例例得出，，对于发发生严重重不良反反应的医医疗器械械，虽然然不属于于违法产产品，但但基于产产品存在在不安全全性，政政府和企企业均能能坚持维维护公众众健康的的价值取取向，在在行政法法律责任任不明确确的情况况下，仍仍在各自自网站上上发布公公告召回回和警戒戒信息。。（四）建建立企业业信誉：体现出企企业与政政府之间间的诚信信关系。。博士伦伦对不符符合标准准的润明明除蛋白白护理液液进行主主动公开开召回并并报告美美国FDA后，，鉴于无无严重不不良反应应的实际际情况，，美国FDA对对其召回回行动予予以认可可，仅在在官方网网站上转转载了博博士伦公公司关于于润明除除蛋白护护理液12个产产品批号号的召回回信息，，但未对对该事件件发布责责令召回回或警戒戒提示。。（五）采采取自主主召回：企业对于于原因不不明情况况或潜在在危害的的药品，，会本着着公共健健康利益益角度出出发，采采取企业业自主召召回措施施，自行行或与政政府共同同向公众众发布召召回信息息。（六）依依靠技术术支持：美国FDA和和企业在在执行药药品医疗疗器械召召回制度度过程中中，始终终保持着着非常严严谨的态态度，企企业进行行了大量量的实验验研究和和数据分分析。FDA也也派出调调查组赴赴厂方实实地调查查，深入入试验。。二、我国国药品召召回制度度出台的的背景借鉴发达达市场经经济国家家的成功功经验和和制度推动药品品生产企企业成为为合格的的市场主主体去年以来来药品专专项整治治行动的的新举措措药害事件件频繁发发生增加加了出台台的紧迫迫性近年来，，齐二药药、欣弗弗、广州州佰易、、甲氨蝶蝶呤等接接连发生生的药品品安全事事件让公公众对药药品召回回制度已已充满期期待。备受关注注的《药药品召回回管理办办法》经经国家局局审议通通过，已已于2007年年12月月10日日正式公公布施行行。这部规章章始终贯贯穿了企企业是药药品安全全第一责责任人的的思想，，鼓励企企业主动动召回存存在安全全隐患的的药品。。前不久，，流感高高发之际际，美国国默克公公司在中中国国内内主动召召回可能能受细菌菌感染的的流感疫疫苗（普普泽欣）），是我我国发布布该《办办法》后后的首例例药品召召回事件件。我市药品品召回的的现状调调研（一）药药品批发发企业的的调研情情况：上海市医医药股份份有限公公司在2006年度共共实施药药品召回回24次次。该企业已已制定了了《药品品召回管管理制度度》和与与之配套套的SOP《药药品召回回操作规规程》等等文件，，制度适适用于因因质量不不合格或或其他不不宜临床床使用药药品的市市场召回回过程管管理。药品批发发企业的的调研情情况：上海市医医药股份份有限公公司药品品召回中中各部门门职能质量管理总部药品销售部门药品采购部门财务总部物流部门负责各类类质量信信息的收收集确认认、召回回信息的的发布、、召回过过程的监监控市场召回回工作的的实施负责与供供应商确确认对召召回药品品的商务务处理方方式负责召回回药品的的货款及及帐务处处理负责召回回药品的的回收、、退厂及及实物管管理药品批发发企业的的调研情情况：2006年该公公司实施施召回24次，，召回缺缺陷药品品近11万瓶。。其中，，公司因因国家局局发出紧紧急通知知要求停停止使用用而实施施召回共共有3次次，药品品剂型均均为注射射剂,均均为不良良反应引引起。产产品：人人参多糖糖注射液液、鱼腥腥草注射射液、克克林霉素素磷酸酯酯葡萄糖糖注射液液。药品批发发企业的的调研情情况：对药品发发生严重重不良反反应的情情形，生生产、经经营企业业是否实实施召回回，我国国在2007年年12月月10日日前尚未未制定相相应的法法律责任任条款。。药品批批发企业业对于此此类召回回只能持持“被动动召回””态度，，即停止止售出，，客户要要求退货货的，做做好退货货接受工工作。从从而导致致个别召召回行动动延续了了半年时时间仍未未能终结结。例如如：鱼腥腥草注射射液。药品批发发企业如如果实施施召回，，必然会会出于经经济因素素考虑，，与生产产企业谈谈妥退货货事宜后后，再行行召回。。由此可见见，对于于存在药药品安全全隐患但但符合法法律规定定的缺陷陷药品，，政府有有必要制制定相应应的政策策法规来来引导企企业有效效实施产产品召回回。药品批发发企业的的调研情情况：厂方留样样观察发发现的质质量问题题：裂片片、安瓿瓿脱片、、微生物物限度超超标、色色泽变变深、色色差等。。市场抽抽验不合合格的剂剂型：滴滴眼液、、外用软软膏剂、、注射剂剂、胶囊囊剂、片片剂等。。根据企业业提供的的召回情情况分析析，24次产品品召回中中有11次属于于厂方留留样观察察发现质质量问题题后通知知代销商商进行主主动召回回的情形形。表明明我国大大部分药药品生产产企业已已形成了了问题药药品必须须收回的的意识，，这为我我国实施施药品召召回制度度奠定了了基础。。（二）药药品生产产企业的的调研情情况：上海医药药集团信信谊制药药总厂已已制定了了SOP《药品品紧急召召回管理理规程》》。适用情形形：在厂方方留样观观察过程程中、、在国家家或地方方食品药药品监督督管理局局抽样检检查过程程中、、在药品品流通过过程中，，发现药药品存在在质量问问题；或或者在研研究文献献中有报报道药品品存在严严重影响响肌体的的不良反反应的。。适用范围围：药品存存在标识识、浓度度、质量量、纯度度、贴签签包装等等方面的的质量问问题或药药品缺陷陷。补救或处处理措施施：（1）包装装标签说说明书不不符合规规定的，，可重新新对药品品进行抽抽样检验验，经检检后，确确认药品品符合相相应质量量标准的的，则可可返工；；（2））对于安安全性、、特性、、浓度或或纯度不不符合相相关质量量标准的的，应予予以销毁毁。药品生产产企业的的调研情情况：上海医药药集团信信谊制药药总厂药药品召回回中各部部门职能能质量保证科计划管理部质量控制制科各相关生生产车间负责签发发紧急召召回通知知，监测测召回进进程，确确认召回回情况，，实施监监督销毁毁，分分析研究究原因对质量问问题药品品，在进进行留样样检查同同时，横横向抽取取同品种种留样三三个批号号进行分分析检查查寻找产生生药品质质量问题题的原因因接到通知知后，立立即通知知经销单单位立即即停止销销售，并并在30天内完完成药品品召回三、《药药品召回回管理办办法》的的框架、内内容和主主要特点点（一）《《药品召召回管理理办法》》立法目目的和依依据目的：加加强药品品安全监监管，保保障公众众用药安安全依据：《《中华人人民共和和国药品品管理法法》、《《中华人人民共和和国药品品管理法法实施条条例》、、《国务务院关于于加强食食品等产产品安全全监督管管理的特特别规定定》借鉴：国国际的成成功经验验（二）《《药品召召回管理理办法》》的架构构和主要要内容《药品召召回管理理办法》》共分6章，40条。。第一一章章：：总总则则。。包包括括：：①制定定依依据据②适用用地地域域范范围围③召回回定定义义④安全全隐隐患患定定义义⑤生产产企企业业建建立立召召回回制制度度和和报报告告义义务务、、⑥经营营使使用用单单位位停停售售停停用用和和协协助助召召回回义义务务⑦建立立溯溯源源记记录录⑧政府府负负责责监监督督召召回回⑨政府府建建立立信信息息公公开开制制度度，，共共9条条；；第二二章章：：药药品品安安全全隐隐患患和和调调查查与与评评估估。。包包括括：：①企业业建建立立ADR监监测测系系统统②安全全隐隐患患调调查查责责任任主主体体③安全全隐隐患患调调查查内内容容④安全全隐隐患患评评估估内内容容⑤药品品召召回回分分级级，，共共5条条；；第三三章章：：主主动动召召回回。。包包括括：：①①召召回回主主体体②②通通知知停停售售停停用用时时限限③③提提交交报报告告计计划划时时限限④④召召回回计计划划内内容容⑤⑤审审核核召召回回计计划划⑥⑥变变更更计计划划报报告告制制度度⑦⑦进进展展报报告告时时限限规规定定⑧⑧召召回回药药品品处处理理⑨提提交交总总结结报报告告⑩⑩审审查查召召回回情情况况，，共共10条条；；第四四章章：：责责令令召召回回。。包包括括：：①①责责令令召召回回定定义义②②责责令令召召回回通通知知书书内内容容③③召召回回程程序序和和期期限限④④召召回回进进展展报报告告和和召召回回效效果果评评价价，，共共4条条；；第五五章章：：法法律律责责任任。。包包括括：：①责任任减减免免情情形形②发现现安安全全隐隐患患不不主主动动召召回回责责任任③拒绝绝召召回回责责任任④未按按时时召召回回责责任任⑤未改改正正措措施施召召回回责责任任⑥未按按规规定定处处理理召召回回药药品品责责任任⑦生产产企企业业未未建建立立召召回回制制度度及及拒拒绝绝协协助助调调查查的的责责任任⑧经营营使使用用单单位位未未停停止止使使用用责责任任⑨经营营使使用用单单位位拒拒绝绝协协助助召召回回的的责责任任⑩政府府职职员员不不履履职职责责任任，，共共10条条；；第六六章章：：附附则则。。包包括括：：①解释释权权归归属属、、②规章章施施行行日日，，共共2条条。。（三三））《《药药品品召召回回管管理理办办法法》》的的主主要要特特点点明确确药药品品召召回回的的定定义义和和等等级级分分类类强调调药药品品生生产产经经营营企企业业对对存存在在安安全全隐隐患患药药品品实实施施收收回回的的法法定定责责任任细化化药药品品召召回回的的范范围围和和操操作作程程序序规范范药药品品监监管管部部门门的的管管理理职职能能鼓励励企企业业主主动动召召回回安安全全隐隐患患药药品品体现现召召回回的的时时效效性性和和可可操操作作性性１．．明明确确药药品品召召回回的的定定义义和和等等级级分分类类药品品召召回回分分两两类类、、三三级级，，有有利利于于风风险险控控制制。。两两类类即即主主动动召召回回和和责责令令召召回回。。其其中中，，责责令令召召回回是是指指药药品品监监管管部部门门经经过过调调查查评评估估，，认认为为存存在在安安全全隐隐患患，，药药品品生生产产企企业业应应当当召召回回药药品品而而未未主主动动召召回回的的，，应应当当责责令令药药品品生生产产企企业业召召回回药药品品。。三三级级是是根根据据药药品品安安全全隐隐患患的的严严重重程程度度来来区区分分的的。。一一级级召召回回是是针针对对使使用用该该药药品品可可能能引引起起严严重重健健康康危危害害的的；；二二级级召召回回是是针针对对使使用用该该药药品品可可能能引引起起暂暂时时的的或或者者可可逆逆的的健健康康危危害害的的；；三三级级召召回回是是针针对对使使用用该该药药品品一一般般不不会会引引起起健健康康危危害害，，但但由由于于其其他他原原因因需需要要收收回回的的。。２．强调调药品生生产经营营企业对对存在安安全隐患患药品实实施收回回的法定定责任强化了企企业责任任，充分分体现药药品安全全企业第第一责任任人意识识。《药药品召回回管理办办法》规规定，药药品生产产企业是是药品召召回的主主体，药药品生产产企业应应当建立立和完善善药品召召回制度度，建立立健全药药品质量量保证体体系和药药品不良良反应监监测系统统，同时时明确了了生产企企业实施施“主动动召回””和“责责令召回回”的程程序要求求。《药品召召回管理理办法》》规定，，药品生生产企业业在作出出药品召召回决定定后，应应当制定定召回计计划并组组织实施施，一级级召回在在24小小时内，，二级召召回在48小时时内，三三级召回回在72小时内内，通知知到有关关药品经经营企业业、使用用单位停停止销售售和使用用，同时时向所在在地省、、自治区区、直辖辖市药品品监管部部门报告告。药品生产产企业应应当建立立和完善善药品召召回制度度，建立立健全药药品质量量保证体体系和药药品不良良反应监监测系统统，进行行药品安安全隐患患调查、、评估，，科学设设计召回回计划并并组织实实施，确确定召回回信息的的公布途途径和范范围。药品经营营、使用用单位应应协助药药品生产产企业履履行召回回义务，，按计划划要求及及时传达达、反馈馈药品召召回信息息，控制制和收回回存在安安全隐患患的药品品；发现现药品存存在安全全隐患，，应当立立即停止止销售或或使用；；通知药药品生产产企业或或者供货货商；并并向药品品监督管管理部门门报告。。３．细化化药品召召回的范范围和操操作程序序已上市销销售的存存在安全全隐患的的药品(1)安安全隐患患，是指指由于研研发、生生产等原原因可能能使药品品具有的的危及人人体健康康和生命命安全的的不合理理危险；；(2)对对已确认认为假药药劣药的的，应使使用GMP、GSP收收回的相相应规定定，不适适用召回回程序；；(3)对对尚未确确认的暂暂时不明明原因情情形，仍仍可适用用（如齐齐二药事事件、甲甲氨蝶呤呤事件在在初期阶阶段按国国家药品品标准检检测未能能发现不不合格的的情形，，仍应适适用本规规定）这一规定定，对研研发缺陷陷药品和和待确认认假劣药药，及时时采取召召回措施施，既有有利于保保护公众众用药安安全，也也避免了了不必要要的公众众恐慌。。药品召回回的操作作程序药品安全全隐患的的调查药品安全全隐患的的评估药品主动动召回与与责令召召回（调调查评估估-评估估报告-召回计计划-召召回药品品处理-监督销销毁-召召回效果果评价-召回总总结报告告-行政政审查-必要时时专家审审查评价价-书面面通知-重新召召回或扩扩大召回回）4.确确定药品品监管部部门的管管理职能能国家食品品药