玉叶解毒颗粒定期安全性报告(PSUR)

玉叶解毒颗粒定期安全性更新报告第1次报告报告期：2002年10报告提交时间：2013国内首次获得药品批准证明文件时间：2002年10月16日国际诞生日（IBD）以及国家：年月日药品生产企业：地址：邮编：传真：负责药品安全的部门：质量管理部负责人：手机：固定电话：电子邮箱：机密公告本报告及所有附表或附件可能包含机密信息，仅收件人才可使用。如果本报告及所有附表或附件的收件人为非指定的接收者，禁止浏览、传播、分发、拷贝或以其他方式使用本报告及所有附表或附件。目录TOC\o"1-3"\h\u11584一、药品基本信息 2477二、国内外上市情况 14424（一）国内外上市情况汇总表 5329（二）药品批准上市时提出的有关要求 29804（三）批准的功能主治和特殊人群 110661.功能主治 102072.特殊人群用药 10478（四）注册申请未获管理部门批准的原因 29242（五）药品生产企业因药品安全性或疗效原因而撤回的注册申请 23713（六）药品在我国的适应症、治疗人群、剂型和剂量与其他国家是否存在差异 1915三、因药品安全原因而采取措施的情况 20970四、药品安全性信息的变更 13843五、估算用药人数 4585六、药品不良反应报告信息的提交 11619（一）个例药品不良反应 138721.病例来源分类 44882.病例列表 184223.汇总表 36474.药品不良反应分析 30168（二）群体药品不良反应 271691.来源分类 155442.报告期内群体不良事件的报告、调查和处置情况 25740七、研究 17528（一）已完成的研究 15338（二）计划或正在进行的研究 30626（三）已发表的研究 264331、检索策略 218212、主要内容 9518八、其他信息 13918（一）与疗效有关的信息 21427（二）数据截止日后的新信息 19770（三）风险管理计划 24451（四）专题分析报告 4543九、药品安全性分析评价结果 20150十、结论 24837十一、附录 31342（一）参考文献 PAGE19药品基本信息【药品名称】通用名称：玉叶解毒颗粒商品名称：-英文名称：-汉语拼音：yuyejiedukeli【剂型】颗粒剂【规格】12g/袋；7g/袋【批准文号】国药准字Z45021647【成分】玉叶金花、金银花、菊花、野菊花、岗梅、山芝麻、积雪草。辅料为蔗糖。【性状】本品为棕黄色至棕色的颗粒；味甜、微苦涩。【适应症】清热解毒，辛凉解表，清暑利湿，生津利咽。用于外感风热引起的感冒咳嗽，咽喉炎，口干、咽喉肿痛，小便短赤，预防中暑。【用法用量】用开水冲服，一次1袋，一日3次。国内外上市情况国内外上市情况汇总表国内外上市情况汇总表国家商品名注册状态注册批准日首次上市销售时间撤市时间规格/剂型/使用方式备注中国玉叶解毒颗粒批准2002-2003年-12g/袋/颗粒剂/开水冲服-中国玉叶解毒颗粒批准2002003年-7g/袋/颗粒剂/开水冲服-药品批准上市时提出的有关要求玉叶解毒颗粒批准上市时，行政部门未提出与安全性有关的要求。（三）批准的功能主治和特殊人群功能主治热解毒，辛凉解表，清暑利湿，生津利咽。用于外感风热引起的感冒咳嗽，咽喉炎，口干、咽喉肿痛，小便短赤，预防中暑。特殊人群用药2.1注意事项

1、忌烟、酒及辛辣、生冷、油腻食物。2、不宜服药期间同时服用滋补性中成药。3、不适用于风热感冒或兼挟暑湿者，症见：发热恶寒，汗出热不退，鼻塞流涕，咳嗽，咽痛，头痛，身重倦怠，口干口渴，小便短赤。4、高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等慢性病严重者，均在医师指导下服用。5、服药三天后症状无改善，或症状加重，或出现新的严重症状如胸闷、心悸等应立即停药，并去医院就诊。6、小儿、年老体弱者、孕妇应在医师指导下服用。7、对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。8、药性状发生改变时禁止使用。9、儿童必须在成人监护下使用。10、请将此药品放在儿童不能接触到的地方。11、如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。注册申请未获管理部门批准的原因玉叶解毒颗粒注册申请过程中没有未获管理部门批准的情况。药品生产企业因药品安全性或疗效原因而撤回的注册申请玉叶解毒颗粒在本报告期内没有因安全性或疗效原因而撤回的注册申请。药品在我国的适应症、治疗人群、剂型和剂量与其他国家是否存在差异不存在差异的情况。三、因药品安全原因而采取措施的情况在本报告期内玉叶解毒颗粒没有因安全性原因而采取措施的情况：在本报告期内无暂停生产、销售、使用，无撤销药品批准证明文件的情况；再注册申请过程中没有未获批准的情况；没有限制销售的情况；没有开展临床研究，不存在暂停临床研究的情况；剂量没有调整；没有改变用药人群和适应症；没有改变剂型和处方；没有改变或限制给药途径。四、药品安全性信息的变更在本报告期内玉叶解毒颗粒药品安全性信息变更的情况有：本期报告中所依据的玉叶解毒颗粒说明书的修订日期为：2010年3月19日；在本报告期内我司修改玉叶解毒颗粒说明书中安全性相关内容有：1.说明书修订日期：2006年12月29日版中的“【规格】每袋装12克；【包装】镀铝复合膜袋装：12克/袋×20袋/袋。”；修订日期：2007年4月4日版中“【规格】每袋装12克；【包装】镀铝复合膜袋装：12克/袋×12袋/盒。”；修订日期：2010年3月9日版中“【规格】每袋装7克；【包装】镀铝复合膜袋装：7克/袋×12袋/盒。”。在本报告期内我公司玉叶解毒颗粒未在国外上市，不存在国内外说明书中安全性信息差别的问题；在本报告期内我公司玉叶解毒颗粒未在国外上市，不存在其他国家采取了某种安全性措施，而我司并未因此而修改我国药品说明书中的相关安全性资料的情况。五、估算用药人数计算方法：根据我公司玉叶解毒颗粒销售量统计国内用药人数，具体计算步骤如下：①、我公司生产的玉叶解毒颗粒为中成药，具有清热解毒，辛凉解表，生津利咽，清暑利湿。用于外感风热引起的感冒咳嗽，咽喉炎，口干，咽喉肿痛，小便短赤，预防中暑的药效。大部分用药人群为习惯性用药，则估算固定用药人数为总用药人数的50%，并根据说明书的用法用量，估计固定人数的用药量约为90盒/年，其他50%用药人数的用药量约为每个疗程1盒。②、统计本报告期内的我公司从2004年到2013年9月底的销售量为4828.5280万盒，平均年销量售为476.6872万盒（476.6872万盒=4828.5280万盒/9.75年）。③、根据②统计数，则固定用药人数为：238.3436万人=476.6872万盒*50%/90盒/人。=4\*GB3④、根据②统计数，则其他50%用药人数为：2323.8501万人=476.6872万盒*50%*9.75年（9.75年，说明：我公司从2004年开始生产）。=5\*GB3⑤、合计③、=4\*GB3④统计数字，等于2562.1937万人，则玉叶解毒颗粒在报告期内用药人数约为2562.1937万人。2.在本报告期内共收集到国内玉叶解毒颗粒相关个例药品不良反应事件12例，其不良反应发生率约为0.00047‰。六、药品不良反应报告信息的提交（一）个例药品不良反应来源ADR总数（例）备注企业主动收集0-自发报告系统收集0省中心反馈信息为零文献报道0-上市后研究发现0-其他有组织的数据收集项目发现12-1.病例来源分类：2.病例列表个例药品不良反应病例列表通用名：（中文：玉叶解毒颗粒英文：--）商品名：（中文：--英文：--）序号企业病例号药品批号不良反应名称不良反应发生时间不良反应结果用药开始时间用药结束时间用法用量用药原因性别年龄初始/跟踪报告病例来源病例发生地评价意见备注1100690727腹泻2010-10-6痊愈2010-10-52010-10-612mg/3次/天感冒男19初始湖南省数据收集项目很可能新的一般211216110111腹泻2011-12-16治愈2011-12-152011-12-1612mg/3次/天急性扁桃体炎女59初始湖南省数据收集项目很可能新的一般320303110524腹泻2012-03-03痊愈2012-03-022012-03-031袋/3次/天感冒男42初始湖南省数据收集项目很可能新的一般421206120216腹泻2012-12-05痊愈2012-12-052012-12-051袋/3次/天咽喉痛女25初始湖南省数据收集项目可能新的一般520912110710腹泻2012-09-12痊愈2012-09-122012-09-122袋/3次/天上呼吸道感染男35初始湖南省数据收集项目很可能新的一般620412110111皮疹2012-04-12痊愈2012-04-122012-04-1212mg/3次/天急性扁桃体炎男55初始湖南省数据收集项目很可能新的一般710616110305头晕2011-6-16好转2011-6-142011-6-1612mg/次/天上呼吸道感染女22初始湖南省数据收集项目可能新的一般821204120429头晕2012-12-04好转2012-12-042012-12-041mg/3次/天感冒女45初始湖南省数据收集项目很可能新的一般3.汇总表个例药品不良反应汇总表不良反应所累及的器官系统不良反应名称报告期内数据(例)累积数据(例)新的、严重的严重的新的、一般的一般的合计新的、严重的胃肠道腹泻005270胃肠道腹痛000220皮肤皮疹001120神经系统头晕002020注：自取得批准文号起，我司玉叶解毒颗粒收到相关个例不良反应信息12例，部分病例含有多个不良反应名称。4.药品不良反应分析自取得批准文号起，根据自发报告、研究、数据收集项目、文献等收集到的不良反应信息，与我公司玉叶解毒颗粒相关个例不良反应信息共有12例，不良反应发生率约为0.00047‰，其中新的一般有8例；一般的有4例。就统计的数据看，玉叶解毒颗粒不良反应主要表现的不良名称及所累及到的器官系统：①引起胃肠道不适的不良反应占收集到的不良反应的75%，有7例不良反应为腹泻，2例腹痛，其中5例腹泻为新的一般，其他都为一般不良反应；②引起皮肤不适的不良反应占收集到的不良反应的12.5%，有2例不良反应为一般皮疹；③引起神经不适的不良反应占收集到的不良反应的12.5%，有2例不良反应为一般头晕。（二）群体药品不良反应1.来源分类：来源ADR总数（例）备注企业主动收集0-自发报告系统收集0省中心反馈信息为零文献报道0-上市后研究发现0-其他有组织的数据收集项目发现0-报告期内群体不良事件的报告、调查和处置情况在本报告期内没有收集到群体不良事件。七、研究（一）已完成的研究1、已完成的药学研究资料玉叶解毒颗粒系《卫生部药品标准》中药成方制剂第十八册收载品种，于2004年通过集团内品种调整至三金集团湖南三金制药有限责任公司生产，国药准字：Z20044004,产品包装规格为12袋/盒，投产三产来，产品质量稳定，无不反应，没发生任何产品质量投诉。2006年很多消费者反映原包装规格（纸盒装，每盒12袋）携带不够方便，价格偏高，不够经济实惠。因此，根据广大消费者的需要和产品包装应当经济、方便的要求，我们在保留玉叶解毒颗粒用法用量和功能主治不变的基础上，申请增加本产品的包装规格，袋装，每袋装20小袋。20小袋/袋与我们2006年生产的12袋/盒的玉叶解毒颗粒，在工艺制法、质量标准、用法用量、包装材料等方面都一致，仅是中包装不同。故在这些方面没有进行修订和更改。考虑到20小袋/袋包装规格的玉叶解毒颗粒的质量稳定性，在上市包装的条件下，我们对三批样品进行了加速稳定性试验和常温稳定性试验考察。考察结果证明，该产品在考察期质量基本保持稳定，常温稳定性还在继续考察之中。稳定性研究的试验资料目的及依据考察20小袋/袋的玉叶解毒颗粒质量的稳定性。按照玉叶解毒颗粒的部颁标准及《中国药典》2000年版、2005年版一部附录微生物限度检查的有关规定，对产品进行加速稳定性实验和长期稳定性实验。样品及生产批号样品：玉叶解毒颗粒，袋装，20小袋/袋，三金集团湖南三金制药有限责任公司生产。批号：060101，060102，060106.考察方法：1.加速稳定性试验方法：取市售包装的三批产品，使用调温调湿箱，在不同时间内进行性状、鉴别、水分、粒度、装量差异、溶化性、微生物限度等方面的考察。考察时间为2006年1月-2006年7月，温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%。2.长期稳定性试验方法：取市售包装的三批产品，在常温下放置，在不同时间内进行性状、鉴别、水分、粒度、装量差异、溶化性、微生物限度等方面的考察。考察时间为2006年1月-2006年7月，温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%。（四）结论：1.加速稳定性试验的三批样品考察结果表明：本品在性状、鉴别、水分、粒度、装量差异、溶化性、微生物限度等方面均符合规定。由此说明：按制备工艺生产、包装的20小袋/袋玉叶解毒颗粒质量是稳定的。2.长期稳定性试验的三批样品考察结果表明：本品在性状、鉴别、水分、粒度、装量差异、溶化性、微生物限度等方面均符合规定，由此说明：按制备工艺生产、包装的20小袋/袋玉叶解毒颗粒质量是稳定的。我们将继续按要求进行长期稳定性试验，以考察其质量的稳定性。连续3个批号的样品检验报告书：（二）计划或正在进行的研究在报告期内没有计划实施或正在实施的临床研究、非临床研究、流行病学研究和其他研究。（三）已发表的研究1、检索策略：以“玉叶解毒颗粒”、为关键词，检索了CNKI数据库2002年至2013年国内外医学文献，根据检索结果查看安全性相关文献。2、主要内容检索了两篇有关玉叶解毒颗粒安全性相关的文献：“玉叶解毒颗粒体外抗呼吸道病毒及体内抗甲1型流感病毒的作用研究”、“玉叶解毒颗粒对多种呼吸道病毒作用体外实验研究”。2.1玉叶解毒颗粒抗甲1型流感病毒的作用【摘要】目的:研究玉叶解毒颗粒体内外抗甲1型流感病毒(Influenzavirus)作用。方法:体内试验检测玉叶解毒颗粒对小鼠感染流感病毒所致肺炎的抑制作用和死亡保护;体外实验通过对狗肾细胞(MDCK)的培养,探讨玉叶解毒颗粒在细胞上对感染流感病毒的抑制作用。结果:玉叶解毒颗粒对小鼠肺内的流感病毒有一定的清除作用,能减轻小鼠肺内的炎性病变,在剂量为15g.kg-1时对小鼠有死亡保护作用,体外实验在125g.L-1时能抑制流感病毒。结论:玉叶解毒颗粒在体内外具有明显的抗流感病毒作用。2.2玉叶解毒颗粒对多种呼吸道病毒作用体外实验研究【摘要】目的观察玉叶解毒颗粒对多种呼吸道病毒导致病变的抑制作用。方法分别接种甲1型流感病毒FM1株、呼吸道合胞病毒long株、腺病毒7型、鼻病毒R14型于MDCK、A549、HEL细胞,采用细胞病变抑制法(CPE),观察玉叶解毒颗粒体外对多种呼吸道病毒作用。结果玉叶解毒颗粒在125mg/ml的浓度能完全抑制流感病毒A型FM1株,在6.25mg/ml浓度能完全抑制鼻病毒、腺病毒所致病变,在3.12mg/ml浓度下能完全抑制呼吸道合胞病毒。结论玉叶解毒颗粒具有体外抑制多种呼吸道病毒作用。其他信息与疗效有关的信息自取得批准文号起，我司玉叶解毒颗粒没有收到反应患者使用玉叶解毒颗粒未能达到预期疗效的报告。数据截止日后的新信息在数据截止日至今，并未接收到新的重要安全性信息。（三）玉叶解毒颗粒风险管理计划1.目的：玉叶解毒颗粒风险管理计划是在公司玉叶解毒颗粒上市后，为更好地发挥玉叶解毒颗粒疗效、控制用药人群的风险，并使之最小化而制定的计划。玉叶解毒颗粒风险管理计划是公司开展玉叶解毒颗粒风险管理的重要文件。2.范围：本计划适用范围，即开展风险管理的对象为公司上市后玉叶解毒颗粒的安全性风险评价。3.职责：为更好地对已上市玉叶解毒颗粒风险进行管理，公司指定质量管理部成立专门风险评估小组，由专职风险管理员制定相关的标准操作规程，并配备具有相应医、药学资质的专业人员，负责对上市后玉叶解毒颗粒的安全性风险进行定期评价。4.风险管理计划内容：玉叶解毒颗粒风险管理计划内容包括玉叶解毒颗粒的基本信息、安全性特征的描述、启动风险管理的流程、制定关键点风险管理操作表、风险评价、风险管理计划的联系人。4.1.玉叶解毒颗粒的基本信息：商品名——通用名玉叶解毒颗粒批准文号国药准字Z45021647玉叶解毒颗粒生产企业(或MAH)名称三金集团湖南三金制药责任有限公司全球首次获得上市许可的国家与时间国内上市2002年全球首次上市销售的国家与时间中国-2002年适应症清热解毒，辛凉解表，清暑利湿，生津利咽。用于外感风热引起的感冒咳嗽，咽喉炎，口干、咽喉肿痛，小便短赤，预防中暑。主要成分玉叶金花、金银花、菊花、野菊花、岗梅、山芝麻、积雪草。辅料为蔗糖用法用量口服，一次3片，一日2～3次剂型片剂规格12g/袋；7g/袋4.2.安全性特征的描述药物上市后的安全性风险，主要包括以下两个方面：一是由药物本身的性质而产生的固有不良反应，二是药品在生产和贮存过程中各种因素变化，产生降解产物而发生的与该药品质量相关的不良反应。自取得批准文号起，根据自发报告、研究、数据收集项目、文献等收集到的不良反应信息，与我公司玉叶解毒颗粒相关个例不良反应信息共有12例，不良反应发生率约为0.00047‰，其中新的一般有8例；一般的有4例。就统计的数据看，玉叶解毒颗粒不良反应主要表现的不良名称及所累及到的器官系统：①引起胃肠道不适的不良反应占收集到的不良反应的75%，有7例不良反应为腹泻，2例腹痛，其中5例腹泻为新的一般，其他都为一般不良反应；②引起皮肤不适的不良反应占收集到的不良反应的12.5%，有2例不良反应为一般皮疹；③引起神经不适的不良反应占收集到的不良反应的12.5%，有2例不良反应为一般头晕。4.3.玉叶解毒颗粒风险管理过程图：玉叶解毒颗粒风险管理过程图玉叶解毒颗粒风险管理过程图供应商资质、药材检验等原药材生产工艺、质量偏差、人员操作、机器设备等生产存储环境温度、湿度、时间等仓储包装破损等出库用户出现不良反应应等风险收集人终了统计、整理、上报等4.4.玉叶解毒颗粒主要风险关键点的风险管理操作表：关键点风险识别风险带来的影响采取的措施原药材1、供应商无有相关有效资质、供应商无固定、药材质量的检验；2、原药材不符合检验标准；影响产品质量。质量管理部门应对供应商进行质量评估，质量体系的现场质量审计，对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。生产工艺1、生产工艺不能生产稳定、均一的产品；2、不在验证周期内部；3、如有变更未报相关部门备案；影响产品质量，不符合GMP要求。严格按GMP要求，生产稳定、均一的产品；及时进行有效的验证；如果发生变更及时到药临部门备案。文件系统1、文件内容不清晰易懂、模棱两可；2、文件未定期审核、修订；3、未有效防止旧版文件的误用；旧版文件在工作现场出现不符合GMP要求。按GMP要求修订文件，文件中文字应当确切、清晰；定期审核、修订；旧版文件除留档备查外，不得在工作现场出现。生产的环境1、洁净级别、空调净化系统、温湿度、压差未达到要求；2、各种公用设施、排水设施的设计和安装未避免出现不易清洁的部分；3、产尘操作间的未解决负压问题；不符合GMP要求。按GMP要求设计。产品的稳定性考察1、未定期对玉叶解毒颗粒的中间产品、成品进行考察，并有相应考察方案，与报告；不符合GMP要求。指定专人定期进行抽取产品进行稳定性考察，并做好相关方案、报告及记录。机器设备1、生产过程中出现机器设备故障；2、机器中残留上批不同产品，发生混淆；3、机器设备摆放的位置的不合理；影响下一道工序，不符合GMP要求。制定设备检修制度；生产前、后对机器设备做好清洁；购买机器前设定好摆放位置；人员1、人员没有接受健康检查、卫生要求、操作规程等的培训；2、参观人员和管理不到位；3、人员资质不够；3、人员工作服的选材、式样及穿戴方式未与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应；不符合GMP要求。公司每年组织员工体检，组织相关培训；参观人员由指定人员带领并负责管理；包装材料1、与玉叶解毒颗粒直接接触的包装材料和印刷包装材料的不符合质量标准版；2、无专人操作，避免混淆和差错；3、供应商无有相关有效资质、供应商无固定、药材质量的检验；3、发生变更时，无采措措施；影响产品质量；不符合GMP要求。建立包装材料设计、审核、批准的操作规程，确保内容与药品监管部门核准一致，建立专门的文档。设定专人操作，变更包材时，及时修改说明书，收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。说明书1、字迹不清晰；2、相关安全信息不全面、不完整；不符合GMP要求。按24号令设计说明书。仓储仓储设计不合理；2、环境不符合要求；3、待验区无醒目标识；退货或不合格等无有效隔离；不符合GMP要求。按新版GMP要求设置仓储相关要求。出库1、发运记录不完整；2、发生退货和召回处置没有及时、得当；3、运输过程中发生破损；不符合GMP要求。按新版GMP要求填写发运记录；发生退货和召回、运输过程中发生破损的产品，均应当按照规定监督销毁，有证据证明退货产品质量未受影响的除外。用户1、出现不良反应影响产品质量及时有效处理。风险收集人1、没有指定专职人员；2、风险收集人不及时、有效的处理所发生的风险。不符合GMP要求。指定专人负责，及时处理有效的问题。4.5.风险评价：按照规程对设施设备进行使用、维护保养、清洁消毒。对清洁消毒方法进行验证。对维修人员进行培训和监督，防止维修过程对玉叶解毒颗粒质量产生影响。风险分析和评估风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。级别发生频次可检测性危害程度第1级：发生频次小于每十年一次不可检测可忽略第2级：发生频次为每十年一次可检测小部分微小第3级：发生频次为每五年一次可检测一半中等第4级：发生频次为每一