2022晚期肾透明细胞癌的二线后线治疗选择（全文）

2022晚期肾透明细胞癌的二线/后线治疗选择（全文）晚期肾癌一线治疗已进入到免疫联合靶向治疗时代，多项三期研究、多种联合方案均取得阳性结果例如KEYNOTE-426,CheckMate-214.CLEAR.CheckMate9ER研究。国内外指南中晚期肾细胞癌的后线治疗推荐方案存在一些差异，尚缺乏统一的二线治疗方案。中外国情不同导致不同分层患者治疗选择复杂化，同时各类药物的蓬勃发展使得靶向治疗或免疫联合治疗失败后人群的治疗选择更加多样化。面对现有困境，该如何为患者选择最佳方案？董教授分享如下：一线TKI进展后线选择：单靶vs单免vs靶免联合vs新型靶向药物组合？单靶2022ASCO-GU大会中一项阿昔替尼单药作为转移性肾细胞癌（mRCC）二线治疗的真实世界（瑞典）研究结果显示，二线阿昔替尼治疗后患者的中位治疗持续时间（TTD）时间为5.2个月，中位总生存期（OS）为12.2个月，证实了其在未经选择人群的真实世界中的有效性。单免CheckMate-025研究（纳武利尤单抗vs依维莫司）奠定了纳武利尤单抗在晚期肾癌二线治疗的地位，其5年随访数据显示患者OS仍获益，5年无进展生存率（PFS）为5%,有28%的患者处于持续缓解状态。靶免联合2020ASCO-GU会议公布了Sitravatinib（司曲替尼）联合纳武利尤单抗用于治疗既往抗血管靶向治疗失败的晚期肾透明细胞癌的I/II期临床研究数据,Sitravatinib组患者的客观缓解率（ORR）为39%,疾病控制率（DCR）为92%,中位PFS为10.3个月。董教授指出，靶免联合治疗整体效果更优于单药治疗。新型靶向药物组合2022ASCO会议公布的CALYPSO研究中显示度伐利尤单抗、度伐利尤+替西木单抗、度伐利尤单抗+沃利替尼和沃利替尼单药治疗4组患者的ORR分别为10%、28%、13%及5%,均未能达到显著的生存获益。国内多中心回顾性研究的疗效结果显示，接受特瑞普利单抗联合阿昔替尼治疗的患者的ORR为31.6%18/57\DCR为84.2%38/57）,中位PFS为11.7个月（95%CI10.5-12.9）中位OS未达到,6个月总生存（OS）率为95.2%,1年OS率为76.8%。另一项国内多中心回顾性研究调查了接受一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）失败后二线选择阿昔替尼或联合PD-1单抗治疗的晚期肾癌患者的数据，结果显示阿昔替尼联合PD-1单抗与单药治疗相比，整体疗效更好，ORR为33.6%vs20.1%（P=0.015）,中位PFS为11.7个月vs7.5个月,中位OS为21.4个月vs未达到。亚组分析结果中,IMDC中高危患者自联合治疗中获益明显"半或不伴肉瘤样分化的患者均从联合治疗中获益。专家小结:一线TKI治疗后进展，免疫联合治疗成为重要的治疗选择。一线免疫进展后线选择：单靶vs双靶vs双免疫vs靶免联合？对于一线免疫进展后的治疗选择，国内外指南多推荐单靶治疗，从KEYNOTE-426和CLEAR研究的免疫联合组后续的治疗选择中（选择免疫治疗的患者分别占11.3%和8.2%;选择靶向治疗的患者分别占82.8%和30.4%）均能反映这一现状。单靶评估舒尼替尼二线治疗既往接受免疫联合治疗后进展的转移性肾细胞癌患者疗效和安全性的II期INMUNOSUN-SOGUG研究结果显示，55%的患者疾病稳定（SD），但获得部分缓解（PR）的患者仅占10%。在2020EAU公布的一项真实世界研究结果显示二线舒尼替尼在一线免疫治疗失败后具有临床活性。药物剂量的增大可能有助于疗效提升,例如国内较常用的阿昔替尼单靶治疗可以通过调整滴定剂量（从现有的5mgbid最大调整至10mgbidX吏患者获得更好的临床获益QRR甚至能够达到45%O董教授指出，选择药物不仅需要考虑指南推荐，也需考虑药物的可及性，例如国际指南将卡博替尼作为二线接受免疫治疗后进展的晚期肾细胞癌患者的优先选项，但由于卡博替尼在国内仍未上市且价格昂贵，该推荐不符合我国实际。基于现有研究，董教授表示现阶段单靶治疗仍具有一定的优势，二线治疗选择单靶药物的患者的ORR可达到约30%,中位OS基本可达到2年。双靶一项回顾性研究分析了患者在接受免疫联合TKI治疗失败后，接受仑伐替尼联合依维莫司的疗效。结果显示，患者的ORR为21.8%,SD率为63.6%。董教授指出，与单靶治疗相比，双靶向治疗的效果似乎没有显著提升，二线应用双靶向治疗还需进一步探讨。双免疫2020ASCO一项多中心研究调查了免疫治疗失败后序贯免疫检查点抑制剂（ICI）在mRCC患者中的疗效，患者ICI-1的PR率为37%,ICI-2的PR率为23%0董教授综合四项研究结果，指出纳武利尤单抗+4周期伊匹木单抗在免疫治疗失败后的肾癌患者中的ORR为12-15%,距靶向治疗的疗效尚有差距,双免疫治疗的组合选择还有待观察。靶免联合靶免联合在晚期肾癌的二线治疗中发展势头强劲，KEYNOTE-146研究公布的Ib/2期数据显示，接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的患者的12个月ORR达到70%,KEYNOTE-426研究后续治疗分析也提示帕博利珠单抗联合阿昔替尼的中位PFS2（定义为随机分组后至治疗后疾病进展或死亡的时间）达到了40.1个月。因此，董教授认为二线靶免联合治疗可使晚期肾癌患者获得较为良好的长期生存获益。专家小结：一线免疫治疗进展，后线可选择TKI单药或者靶免联合。新型药物于晚期肾癌后线治疗的探索：单药vs联合？近年来，越来越多的创新药物企业将目光投向晚期肾癌的后线治疗领域，域20AseO大会公布的"明星药物"——MK-6482（HIF-2o（抑制剂）便是其中代表。MK-6482后线治疗数据ORR达到24%,mPFS为11个月，疗效值得关注。但除MK-6482外，其他新型药物的单药疗效和安全性结局较为有限，例如2022ASCO-GU大会公布的ARO-HIF2单药治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者的ORR仅为7.7%,而IL-2受体激动剂Nemvaleukin-a的严重不良事件（AE）发生率较高。结合Batiraxcept联用卡博替尼治疗的ccRCC患者的1b期试验结果（ORR=57%）,董教授认为联合用药可能会获得更好的疗效