婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治

婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治陈同辛上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所

过敏的流行病学趋势及婴儿期常见过敏原过敏的发病机理过敏预防过敏预防总体建议

CMPA的诊断和治疗内容

过敏–全球性的健康问题

过敏：位于全球疾病的第六位，WHO哮喘：3亿特应性皮炎：～30%（2岁以下的儿童）

美国每年特应性皮炎医药费用：3亿6千4百万美元食物过敏发生率:4-6%儿童中国和发达国家一样也呈快速上升趋势30%20%30%10%30%15%Lancet1998;351:12255%儿童哮喘与过敏

-国际流行病学研究儿童过敏人数急剧增加-1

近几十年西方工业国家儿童特应性皮炎的流行状况Elchenfield2003上海市0岁~14岁儿童支气管哮喘患病率10年内上升了153%上海医学会儿科呼吸组.上海市0岁～14岁儿童支气管哮喘患病情况调查.临床儿科杂志,2002,20(3):146-149儿童过敏人数急剧增加-2过敏性鼻结膜炎特应性疾病的自然历程（根据Grab和Wahn1991年的研究结果）早期阻断过敏历程非常重要！过敏历程食物过敏的胃肠道症状特应性皮炎支气管哮喘食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程的早期症状易导致过敏的过敏原5种最常见的过敏原(90%)其他

牛奶大豆小麦花生/坚果鸡蛋

牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原大多数普通配方由牛乳改进而来食物过敏交叉反应

同类食物交叉反应

对牛奶过敏,对羊奶、马奶也可能过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏

不同类食物交叉过敏对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此，当婴儿发生食物过敏时，食物替代是不安全的IgE诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提呈细胞，Th2=T辅助细胞-2淋巴B=B淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；IL-4=白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）过敏的机制:致敏阶段和发敏阶段无临床症状过敏发生的的进展出生时遗传因素环境因素家族性遗传+卫生条件

+++抗生素使用++免疫接种抽烟,污染无家族性遗传-卫生条件

-传染性疾病生活在农村双歧杆菌Th2过敏Th1耐受Th调节成熟肠道屏障不成熟肠道屏障大分子抗原原肠道屏障功功能不成熟熟婴儿免疫应应答不平衡衡出生后增强强Th1的优势和/或削弱Th2优势，有利利于减低过过敏的发生生Allergy过敏Th1Th2免疫系统早期训练益生菌适当比例DHA/ARA异体食物蛋白Protection保护过敏风险与与遗传因素素婴儿发生过过敏性疾病病的风险与与遗传史的的关系（Croner1992）母乳喂养低敏婴儿配配方奶粉母亲(及婴儿)的营养补充充剂推迟婴儿引引入固体食食物的时间间：六个月月后添加辅食一级预防的的营养措施施母乳喂养—最佳过敏预预防措施

含有分泌型IgA

与食物抗原结合，附着在肠粘膜表面，阻止大分子抗原透过肠粘膜

母乳是低敏的

同种蛋白质，不被婴儿的免疫系统视为异种蛋白质

母乳能帮助诱导口服免疫耐受

母亲饮食中的外来物质保留适度的免疫原性，给婴儿的免疫系统温和的刺激双歧杆菌为主的肠道菌群亦有助于口服免疫耐受的建立母乳喂养可可以预防过过敏SaarinenU,Breastfeedingasprophylaxisafgainstatopicdisease:prospectivefollowupstudyutile17yearsold.Lacet.1995;346;1065-69母乳喂养明明显降低特特应性皮炎炎和呼吸道道过敏发病病率母乳喂养>6个月配方奶粉喂养年母乳与过敏敏预防母乳喂养需需至少4个月以上才会对预防过过敏产生作用“不能纯母乳乳喂养，怎怎么办？””

1749婴儿/母乳210完全母乳喂养1539母乳喂养+奶瓶O39

(2,5%)22转奶期发生过敏17母乳喂养期间即发生过敏9

完全母乳喂养8

母乳喂养+奶瓶产房过敏Host,1988应选择低敏敏水解配方方，越早越越好！母乳喂养低敏婴儿配配方奶粉母体(及婴儿)的营养补充充剂推迟婴儿引引入固体食食物的时间间：六个月月后添加辅食一级预防的的营养措施施分子量大HighMolecularWeight致敏潜力PotentialforHypersensitivity分子量小LowMolecularWeight蛋白质分子子大小和致致敏性免疫系统ImmuneSystem如何降低蛋蛋白质的致致敏性?加热处理---打断构象性性抗原决定定基Heattreatment酶解处理---打断顺序性性抗原决定定基Enzymatichydrolysis根据酶水解解、超高温温、超滤的的程度，可可分为：适度水解配配方(pHF)：保留部分分抗原性（（致敏性））完全水解配配方(eHF)：几乎没有有抗原性（（致敏性））根据蛋白质质来源，可可分为：乳清蛋白或或酪蛋白水解产物低敏蛋白水水解产物适度水解/完全水解的的不同作用用完全水解eHF适度水解pHF抗原减少诱导口服免疫耐受性预防致敏几乎无抗原无主动免疫反应治疗过敏各试验组1周岁时致敏敏反应的发发生率(n=904)百分比Acceptedforpublication,JACI适度水解乳乳清蛋白配配方可诱导口服服免疫耐受受p=0.048p=0.004p<0.05p<0.02p=NSp<0.05p>0.05p>0.05适度水解乳乳清蛋白配配方vs牛奶配方的的预防过敏敏研究特应性皮炎炎的累积发发病率母乳喂养低敏婴儿配配方奶粉母体(及婴儿)的营养补充充剂推迟婴儿引引入固体食食物的时间间：六个月月后添加辅食一级预防的的营养措施施益生菌的特特点非致病性不会被机械械消化过程程所破坏不会被胃酸酸和胆汁消消化可以粘附于于肠道上皮皮或在肠道道内形成细细菌集落对宿主有一一定益处TeitelbaumJEandWalkerWA.AnnRevNutr2002;22:107-138.厌氧菌，无无活力，革革兰氏阳性性弯曲杆菌菌产酸：醋酸酸和乳酸pH=5.5时生长受抑抑不被肠道消消化，在粪粪便中存在在母乳喂养的的婴儿的微微生物群中中大部分是是双歧杆菌菌双歧杆菌双歧杆菌Nomenclature-B.lactisalso:B.animalissub-specieslactis,B.bifidum,strainBb12益生菌预防防特应性皮皮炎KalliomäkiM.,etal.Lancet2001;357:1076-1079.KalliomäkiM.,etal.Lancet2003;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P<0.05**益生菌治疗疗特应性皮皮炎*P=0.01comparedtoEHF;SCORADrangeinparenthesisIsolauriE.,etal.ClinExpAllergy2000;30:1604-1610.*(4.5-18.2)(0.1-8.7)(0.0-3.8)*双歧杆菌的的安全性含双歧杆菌菌B.lactis的婴儿配方方:15年，30个国家15项临床试验验，研究对对象1800多名婴儿，，半数接受受了双歧杆杆菌B.lactis从出生开始始给婴儿喂喂养含双歧歧杆菌B.lactis的配方奶被被认为是安安全的(GenerallyRegardedasSafe，GRAS)美国FDA，欧洲EFSSA，法国AFSSA已经批准其其使用于初初生婴儿配配方其用量和质质量控制不不同于其他他添加物母乳喂养低敏婴儿配配方奶粉母体(及婴儿)的营养补充充剂推迟婴儿引引入固体食食物的时间间：六个月月后添加辅食一级预防的的营养措施施4个月前不添添加固体食食物4-6个月无研究究6个月后存在在争议APP建议（过敏敏高风险婴婴儿）延迟添加固固体食物至至6个月后延迟高致敏敏食物的引引入至一岁岁以后固体食物引引入与过敏敏预防有证据证明明早期引入入固体食物物可能增加加湿疹的风风险纯母乳喂养养至少6个月如不能母乳乳喂养或母母乳不足，，建议至少少从出生至至6个月使用适适度水解配配方6个月后引入入固体食物物过敏预防总总体建议牛奶蛋白过过敏（CMPA）

的诊断断与治疗疗陈同辛上海交通大大学医学院院附属新华华医院上海市儿科科医学研究究所在婴儿和低低龄儿童CMPA/I是最常见的的食物不良良反应5%-15%儿童存在着着疑似CMPA/I的症状发病率实际际为2%-3%（激发试验验结果）牛奶蛋白过过敏或不耐耐受（CMPA/I）发生率儿童牛奶蛋蛋白过敏和和不耐受（（CMPA/I）与特应性性疾病的临临床过程1749婴儿（1年中出生））117（6.7%）CMPA/I疑似症状39（2.2%）（1.5-2.9%）确诊CMPA/I78未确诊CMPA/I9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMPFig.1.Prospectivestudyof1-yearbirthcohortfrom1985inOdense,Denmark.CMP,cow’smilkprotein;CMPA/I,cow’smilkproteinallergy/intolerance.Some117/1749(6.7%)hadsymptomssuggestiveofcow’smilkproteinallergy/intolerance(CMPA/I)duringthefirstyearoflife.BasedoncontrolledmilkeliminationsandchallengeprocedurethediagnosisofCMPA/Iwasconfirmedin39/117,resultingina1-yearincidenceofCMPA/Iof2.2%with95%confidenceintervalof1.5–2.9%.Nineof39infantswithCMPA/Iwereconfirmedtoreactagainstcow’’smilkproteininhumanmilk,correspondingto0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceintervalof0.2––0.9%)HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28CMPA/I的预后（1）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28CMPA/I的预后（2）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28CMPA/I的预后（3）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28Fig1疑似食物过过敏患儿的的临床评估估病史发病年龄、、临床表现现、喂养史史、辅食添添加时间、、食物或其其他因素所所致的相关关症状、家家族或个体体特应性疾疾病史体格检查检查食物过过敏的体征征、与相关关疾病鉴别别筛查试验血清总IgE、嗜酸细胞胞、血清特特异性IgE、SPT、斑贴试验验、膳食回回避试验诊断确定对照的口服服激发试验验*必要行胃肠肠病学试验验（内窥镜、、组织学、、炎性标记记、胃肠动动力）CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-589牛乳蛋白过过敏的表现现(CMPA)大多数牛乳乳蛋白过敏敏婴儿在1月龄之内出出现症状大多数婴儿儿有二种或或更多的症症状症状:呕吐,胃肠道症状状:食用后最快快1-2小时腹泻:食用后2-6小时Hostetal.,Allergy1990食物过敏:症状急性过敏综综合征!喘息哮喘咳嗽鼻炎湿疹搔痒皮疹荨麻疹水肿干燥腹泻直肠出血呕吐拒食生长发育迟迟缓反流便秘腹痛口腔过敏综综合征咽/唇/舌水肿/搔痒特应性皮炎炎（AD）与CMPA/I单纯AD（平均年龄龄17.6m）:CMPA/I发生率37%（20/54例）1岁内CMPA/I儿童:AD发生率40%-50%NovembreE.Allergy2001;56(Suppl67):105-8吞咽困难，，呕血，黑黑便反刍，恶心心/嗳气弓腰，心动动过缓呃逆，SANDIFER’’S综合征吸入，喉炎炎/喘鸣感染，声嘶嘶腹泻，血便，鼻炎鼻粘膜充血血，过敏症便秘，湿疹疹/皮炎血管性水肿肿，嘴唇水肿荨麻疹/搔痒易激惹肠绞痛拒食生长发育障障碍呕吐反流缺铁性贫血血呼吸暂停/婴儿猝死综综合征喘息睡眠障碍胃食管返流流牛奶蛋白过过敏胃食管返流流和牛奶蛋蛋白过敏SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2002;110:972-8416%-42%胃食管返流流性疾病患患儿会出现现牛奶蛋白白过敏的症症状食物蛋白不不耐受对反反流性食管管炎婴儿的的影响19例CMPA/I婴儿（平平均年龄5月）：9例食管炎、、9例胃/十二指肠炎炎性AAF治疗3个月，2周内症状缓缓解激发试验：：12/19不耐受普通通婴儿奶粉粉牛奶蛋白过过敏婴儿肠痉挛挛胃食管返流流症食物过敏婴婴儿的胃食食管返流性性疾病、肠肠痉挛和便便秘CMPA/I或食物过敏敏可能导致致婴儿胃食食管返流性性疾病、肠肠痉挛和便便秘这些疾病的的婴儿常常常对低敏奶奶粉或母亲亲饮食回避避有反应需要进一步步明确婴儿儿肠道食物物过敏的机机制和临床床指标最常为IgE识别:酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋蛋白都是潜潜在的过敏敏原75%牛乳蛋白过过敏的患者者对几种蛋蛋白都致敏敏lactoferrinimmunoglobulinsserumalbuminß-lactoglobulin-lactalbumin-casein-caseinß-casein-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白20%酪蛋白80%Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2002牛乳蛋白过过敏原体内、外过过敏原检测测皮肤点刺试试验（SPT）：新鲜或或完整CMP提取液血清特异性性IgE水平检测：：RAST斑贴试验（（APT）：非IgE介导的过敏敏反应食物激发试试验：金标标准皮肤点刺试试验（SPT）风团≥3mm，伴有皮肤肤潮红风团＞阴性性对照的风风团3mm，且＞阳性对照风风团50%风团≥8mm（牛奶蛋白过过敏100%特异性）KarilaC.ArchPediatr2002;9(Suppl3):338–343；SporikR.ClinExpAllergy2000;30:1540-6；SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24.对IgE介导的过敏反应应的检测何为阳性?*SPT阳性代表机机体已被致致敏，临床床尚并不一一定过敏*敏感性性高：＜3mm，95%可除外IgE介导的过敏敏*特异性性低：阳性性反映对于于激发试验验的预期不不确定RAST特异性IgE检测特异性强，，敏感性差差高阴性预测测值低阳性预测测值，通常不如皮皮肤试验敏敏感优点：SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24不受药物和和过敏症状状影响可排除皮肤肤假阳性结结果用于严重皮皮炎不能做做皮试者CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-589特异性IgE水平与激发发试验存在在相关性，，可预测激激发试验的的结果（95%）诊断性食物物激发试验验（膳食回避避和激发试试验是诊断断食物过敏敏的金标准准）激发之前首首先应回避避可能引起起过敏的食食物或根据据特异性IgE预期值确定定是否性激激发试验方法（CPMA）：先滴1滴在口唇（（15min）然后改为口口服，并逐逐渐增加剂剂量：0.5→1.0→3.0→10→30→50→100ml/30min结束后观察察2hr无反应后250ml/d，持续1w以疑似症状状是否再现现为阳性对于牛奶过过敏的婴儿儿和儿童必必需有一种种替代配方方预防牛乳过过敏的最新新方案科学与消费费者益处益处一级预防:“高风险婴儿儿”(长期预防)二级预防/治疗科学理论适度水解蛋白配配方诱导免免疫口服耐耐受完全水解蛋白配配方避免激激活肥大细细胞应用适度水解蛋蛋白配方(pHF)完全水解蛋蛋白配方(eHF)蛋白质水解解片段完整牛奶蛋蛋白pHFeHF氨基酸致敏性作为婴儿的的唯一食物物来源不能能提供足够够的营养(Vandenplasetal.,ArchDisChild,2008)此外,由于存在交交叉过敏的的危险->不建议用于于已被证实实或怀疑为为牛奶过敏敏的婴儿食物过敏的的治疗大豆蛋白配配方:没被改良的的哺乳动物物和豆与米米类奶制品品可能的致敏敏原牛奶过敏的的婴儿对大大豆蛋白有有过敏反应应(Klemolaetal,JPediatr,2002)通常不建议议使用于婴婴儿和儿童童单纯母乳喂喂养婴幼儿牛奶奶蛋白过敏敏（CMPA）的诊断和治治疗方案适用于儿科科全科医师师和初级保保健机构医医师VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2007,92(10):902-908疑似CMPA临床评估：：临床表现、、家族史（危危险因素））疑似轻、中中度CMPA疑似重度CMPA表现为下述述一个或多多个症状：：胃肠道：频繁繁反流、呕吐吐、腹泻、便便秘(伴有或不伴有有肛周皮疹)、血便、缺铁铁性贫血皮肤：特应性性皮炎全身：持续性性不适或腹痛痛（哭泣或易易激惹≧3h/d）至少持续3d/w，连续持续＞＞3w其他：少见疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险险因素）疑似轻、中度度CMPA疑似重度CMPA继续母乳喂养养：但母亲膳食回回避：不摄入入CMP2w（伴有特应性性皮炎或过敏敏性结肠炎者者应达4w），同时补充充钙剂，不食食用鸡蛋症状有改善症状无改善母亲恢复正常常膳食（可继继续母乳喂养养）和（或））考虑其他（（过敏的）诊诊断疑似轻、中度度CMPA疑似重度CMPA继续母乳喂养养，但母亲膳膳食回避症状有改善症状无改善重新摄入CMP症状再现：母亲继续膳食食回避补充钙剂症状未再现：：重新摄入鸡蛋蛋并随访观察察转奶后应食用用eHF，并且固体食食物中不含CMP，持续年龄到到9~12m大小，但持续续时间至少需需＞6m疑似CMPA临床评估：临床表现、家族史（危险险因素）疑似轻、中度度CMPA疑似重度CMPA表现为下述一一个或多个症症状：胃肠道：由于于腹泻或反流流、呕吐所致致的发育不良良，拒奶、中中到大量的便便血所致血红红蛋白降低，，蛋白丢失性性肠病皮肤：重度特特应性皮炎伴伴发育不良由儿科专科医医师进行诊治治，同时母亲亲应膳食回避避（无CMP）并补充钙剂剂牛奶配方奶粉粉喂养婴幼儿牛奶蛋蛋白过敏（CMPA）的诊断和治疗疗方案适用于儿科全全科医师和初初级保健机构构医师VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2007,92(10):902-908疑似CMPA临床评估：临床表现、