药物化学简单整理

整理夏千喜2015.1安徽药物化学绪论药效团：符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。脂水分配系数：P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P＝CO/CW，常用logP表示，logP＝log（CO/CW）。脂溶性利于透过细胞膜；水溶性利于在体液中转运。logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和。生物电子等排体：电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团.生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。前药：(P172他汀类P289类环磷酰胺)药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。软药：软药是容易代谢失活的药物，使药物在完成治疗作用后，按预先设定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。硬药：指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。第一章麻醉药麻醉药：指通过抑制神经系统导致痛觉消失，从而起到麻醉作用的药物；分全身麻醉药和局部麻醉药。局麻药分类：芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（电子等排体-CH2-代替酯基中的-O-，由于氨基酮类结构中的酮羰基较酯基和酰胺基稳定，因此麻醉作用持久，穿透力强，用作表面麻醉；达克罗宁）、氨基醚类（醚键代替酯或酰胺基，更稳定，麻醉作用强而持久；奎尼卡因）、氨基甲酸酯类（地派冬）；局麻药构效关系：结构三部分：亲酯性部分（I）、中间连接部分（II、III）、亲水性部分（IV）；（I）苯环作用最强，引入给电子基活性增强；反之减弱；（II、III）与麻药作用持效时间及作用强度有关：持效时间：酮>酰胺>硫代酯>酯;麻醉作用：硫代酯>酯>酮>酰胺。C：2~3,3最强；（IV）多为叔胺，哌啶作用最强；N原子上，C:3~5全麻药的分类（给药途径）：吸入麻醉药（恩氟烷）、静脉麻醉药（氯胺酮）；盐酸普鲁卡因(芳酸酯类；应用范围：浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法)的合成：盐酸利多卡因(酰胺类)的合成：盐酸氯胺酮(静脉麻药)的合成：吸入麻醉药的化学药物：吸入性麻醉药通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体，化学结构类型有：脂肪烃类、卤烃类、醚类及无机化合物等；第二章镇静催眠药、抗癫痫药即抗精神失常药(均为为中枢神经抑制剂)镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。不同剂量产生不同作用.无明确界限，而只有量的差别。镇静催眠药:巴比妥类、苯二氮卓类(地西泮，又名安定，阿普唑仑，有三氮唑结构)、新型非苯二氮卓类[环吡咯酮类(做匹克隆)、咪唑并吡啶类(唑吡坦)、吡唑并嘧啶类(扎来普隆)]苯二氮卓类构效关系：A环部分：I.7-位引入吸电子\可增强活性；NO2>Br>CF3>ClII.A环被其它杂环（吡啶、噻吩）取代，仍有较好的生理活性。B环部分：1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(七元亚胺-内酰胺结构)是产生生理活性的必需部分。1-位引入-CH3可增强活性，当1-位-CH3代谢脱去时，仍保留活性；2-位C=O若用2个H或S原子代替，则活性下降；1，2-位杂环稠合，可保留活性；3-位的一个H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性极低。4，5-位双键为活性必需；5-位苯基为必需基团。C环部分：5-位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。地西泮的合成：癫痫：由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵法性放电所致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调症。抗癫痫药(中枢抑制作用)：环内酰脲类(巴比妥类及其同型物(苯巴比妥)、乙内酰脲类及其同型物(苯妥英钠)、丁二酰胺类)、苯二氮卓类(地西泮)、三环类(卡马西平)、脂肪羧酸类(丙戊酸钠)、GABA类似物(卤加比)、其它类。巴比妥酸本身并无治疗作用，只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代后才呈现活性；有双二酰亚胺结构，存在多种酮和烯醇式互变异构。此类药物在空气中较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂通常情况下不会裂环。钠盐易吸收CO2析出沉淀。RI、R2若饱和，则药效时间长，若为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，作用时间短。苯妥英钠(乙内酰脲类)的合成：第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药发热体温高于常值.前列腺素(PG)是引起发热的一种物质。由体内的花生四烯酸(AA)经过环氧化(COX)代谢产生。解热作用于下丘脑体温调节中枢，抑制环氧化酶(COX)，阻断前列腺素(PG)的生物合成。使发热的体温降至正常。疼痛组织受损或炎症时，局部释放缓激肽作用于痛觉感受器.PG增加痛觉感受器对缓激肽的敏感性，使疼痛加重。目前发现的解热镇痛抗炎药都是通过抑制环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成而发挥作用。前列腺素对胃黏膜和十二指肠粘膜有保护作用。临床上用药大多缺乏选择性，既意志力炎症部位的前列腺素合成，也抑制胃肠粘膜的，长期或大量会导致消化道溃疡、出血甚至穿孔。传统药的胃肠道副作用与抑制COX-1有关，抗炎活性与抑制COX-2有关。解热镇痛抗炎药结构类型；水杨酸类（阿司匹林、赖氨匹林、贝诺酯）、酰化苯胺类（对乙酰氨基酚，又名扑热息痛，无消炎作用）、吡唑酮类（5-吡唑啉酮(安乃近)、3,5-吡唑烷二酮(保泰松)）、芳基烷酸类（芳基乙酸类(吲哚美辛)、芳基丙酸类(布洛芬(第一个芳基乙酸类抗炎药，药效成分(S)-(+)，消旋体给药)、萘普生、酮洛芬)）、1,2-苯并噻嗪类（吡罗昔康、美洛昔康）；阿司匹林(其他作用)特异性抑制或减少血小板中的血栓素A2(TXA2)的合成，有抗血小板凝聚及血栓形成作用，可预防和治疗心肌梗塞及动脉血栓。α-甲基乙酸(芳基丙酸)合成通法：缩水甘油酯法、腈醇法、磺酸乳酸酯法、氢化还原/羰基化法。第八章心血管药物：作用于心脏和血管系统，调节心脏功能，改善血液循环，缓解心血管疾病；治疗心力衰竭、高血压、心律失常、冠心病等。药理作用分类：强心药(强心苷类(洋地黄毒苷、地高辛)、儿茶酚胺类(多巴胺)、磷酸二酯酶III抑制剂(氨力农、米力农)、钙增敏剂(匹莫苯))、抗心律不齐药、抗高血压药、抗心绞痛药、调血脂药；离子通道药物及作用(钙通道阻滞剂(1,4-二氢吡啶类(硝苯地平)、苯基烷胺类(盐酸维拉帕米)、苯并硫卓类(盐酸地尔硫卓，(2S顺式异构活性最高))、其他(苄普地尔))—治疗高血压、心绞痛、心律失常；钠通道阻滞剂(IA奎尼丁、普鲁卡因胺、盐酸美西律、盐酸普罗帕酮)—治疗心律失常；钾通道阻滞剂(胺碘酮)—治疗心律失常；钾通道开放剂(米诺地尔)—治疗高血压和心绞痛；)作用于肾上腺素能神经系统药：Mg-ATP酶抑制剂(利血平，用于高血压危象治疗)作用于肾上腺素能受体的药物：α2受体激动剂、α1受体阻滞剂、β受体阻滞剂。影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统：(肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是人体内重要的体液调节系统。RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。在正常情况下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持，以及血压的调节均有重要作用)AII可通直接过中枢和外周机制，使外周血管阻力增大；间接使静脉回流量增加；血压升高。血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂：主要用于治疗高血压、慢性心功能不全、心肌缺血、急性心肌梗死、肾病。(含巯基(卡托普利)、含二羧基、含磷酰基)一氧化氮供体药：(抗心绞痛药物)(硝酸酯类(硝酸甘油、硝酸异山梨酯)、非硝酸酯类(硝普钠))调节血脂(总胆固醇和甘油三酯含量高)药：他汀类(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(美伐他汀、洛伐他丁(美伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀均为无活性的内酯前体药，在血清或组织中的酯酶水解后转化成活性代谢物羟基酸发挥作用))、苯氧乙酸类(非诺贝特)、烟酸类(烟酸，B族维生素之一，较大剂量。广谱降脂))二氢吡啶类药物药效构象：盐酸维拉帕米的合成：第九章抗过敏药剂抗溃疡药过敏性疾病和消化溃疡与子生活型组织组胺有关。组胺主要由组胺脱羧酶催化组胺脱羧形成，分布于肥大细胞及嗜碱性粒细胞中。过敏反应:是一种变态的反应性疾病，是人体接触特殊的过敏源时发生的异常反应。表现：皮肤红肿、皮疹、瘙痒、斑块；过敏性鼻炎、支气管哮喘、喉头水肿；血压下降、心率加快、皮肤苍白、水肿；休克死亡。H1-受体拮抗剂:用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症即抗过敏药。(乙二胺类(曲吡那敏)、氨基醚类(苯海拉明，有镇静性)、丙胺类(氯苯那敏，马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏)、三环类(赛庚啶、氯雷他定)、哌嗪类西替利嗪；哌啶类咪唑斯汀)H2-受体拮抗剂:用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，即抗溃疡药。(H2受体拮抗剂：西咪替丁(第一代)、雷尼替丁(第二代))质子泵抑制剂：奥美拉唑H2-受体拮抗剂构效关系:1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；和受体产生离子键相互作用2、具有平面极性“脒脲基团”，可与受体发生氢键键合的相互作用3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。第十一章抗生素(β-内酰胺类(分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环)(青霉素类(天然GKNVX、半合成衍生物)、头孢类、非经典的β-内酰胺抗生素(氨曲南)及β-内酰胺抑制剂(克拉维酸，又名棒酸、舒巴坦，又名青霉烷砜，口服吸收少))、四环素类(酸碱下均不稳定，耐药、毒副作用、与钙离子形成络合物：牙齿变色、骨骼生长抑制)、氨基糖苷类(水溶性高脂溶性低难吸收注射给药对肾脏有毒性(链霉菌、庆大霉素、卡那霉素))、大环内酯类(红霉素A)、其它类(氯霉素类：氯霉素，对格兰仕阴、阳性菌均抑制特异性阻止细菌蛋白合成))青霉素G——对酸不稳定1对强酸不稳定，发生裂解2对稀酸不稳定，发生重排3碱性或酶，水解4生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉素V——对酸稳定β-内酰胺抗生素过敏反应及过敏源：外源性：生物合成时带入残留蛋白多肽；内源性：生产、贮存和使用开环自身聚合生成的高分子聚合物。青霉素衍生物的构效关系：（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。如在芳环乙酰氨基的α位上引入NH2、-COOH、-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。（2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护β内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为，5R，6R具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。优点：强效的抗生素；缺点：不稳定、不耐酸、不口服、不耐酶、耐药性、抗菌谱窄、易过敏头孢类：(六元氢化噻嗪骈和，环张力小于青霉素母核的“四元环骈五元环”，更稳定，过敏反应发生率低)(1)7位酰胺基取代基:抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱,提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶稳定性。(2)7位氢原子:以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。环中的S原子:影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。(3)3位取代基:提高抗菌活性，影响药物代谢动力学的性质。抗生素耐药性：是细菌产生的β-内酰胺酶使β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位前水解而失效。氯霉素的合成：第十二章合成抗菌药物磺胺类药物((百浪多息是第一个)磺胺甲噁唑(新诺明)、甲氧苄啶，二者合用组成复方新诺明，广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等)及抗菌增效剂(甲氧苄啶)、喹诺酮类药物(诺氟沙星、氧氟沙星)、抗结核药物(异烟肼、盐酸乙胺丁醇、利福平)、抗真菌药物(非多烯(浅表真菌)、多烯类(深部感染)、合成类(唑类：三氮唑、非唑类))磺胺甲噁唑：可以治疗尿路感染、外伤及软组织感染和呼吸道感染等；磺胺类抗菌药可以治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道等细菌性感染；磺胺类抗菌药作用机制：能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA的利用，阻断细菌四氢叶酸的合成，从而干扰细菌的正常生长。磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸。TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸。磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）因为分子大小、电荷分布相似性可以竞争二氢叶酸合成酶。人体可以从食物中摄取二氢叶酸，故不受影响。非多烯类抗生素对浅表真菌有效，多烯类抗生素包括两性霉素B和制菌霉素；金刚烷胺类的抗生病毒药包括金刚烷胺、金刚乙烷，是治疗A型流感的首选药物。HIV蛋白酶抑制剂属多肽类化合物，临床上蛋白酶抑制剂常与逆转录酶抑制剂联合应用治疗HIV感染磺胺类抗菌药构效关系：（1）对氨基苯磺酰胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对位（2）芳伯氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响（3）磺胺类药物的抗菌活性和解离常数Pka值有密切关系，当Pka值为6-7.4时抗菌作用最强。喹诺酮类药物构效关系：A环是抗菌作用必需的基本结构，变化较小；其中3位COOH和4位C=O是抗菌活性不可缺少的部分。而B环可作较大改变，可以是苯环、吡啶环和嘧啶环等。1位取代基对抗菌活性的影响较大。若为脂肪烃基，以乙基或与乙基体积相近的取代基（如氟乙基）取代活性较好；若为脂环烃基，以环丙基取代活性最好；若为芳烃基，以2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳。2位引入取代基，其活性减弱或消失；2位为氮原子时(如西诺沙星)，药代动力学性能有改善。5位取代基中以氨基为最好，可提高吸收或组织分布，其它基团取代则活性下降。6位引入氟原子，可使活性显著增强，原因是6位氟原子的引入可使药物增加对DNA旋转酶的结合力，而且对细菌细胞壁的穿透性也增加。7位引入五元或六元杂环，抗菌活性明显增强，以哌嗪基为最好。8位以氟原子取代为最佳，可以增加口服吸收，体内活性增强。关于喹诺酮类药物的构效关系叙