药物动力学概述-课件

药物动力学概述PPT课件药物动力学概述PPT课件17-1 定义和学科发展简史

7-2 药物动力学的研究内容及与相关学科的关系7-4 拉普拉斯变换(LaPlacetransformation)及其在在药物动力学研究中的应用7-3 药物动力学基本概念LOGO7-1 定义和学科发展简史7-2 药物动力学的研究内容及与2第一节.药物动力学的定义及其发展简史LOGO第一节.药物动力学的定义及其发展简史LOGO31.定义药物动力学(Pharmacokinetics，药动学):应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科，即对吸收、分布、代谢、排泄等过程动态变化规律进行定量描述。LOGO1.定义药物动力学(Pharmacokinetics，药动学4

2.发展简史Michaelis&Menten,Germany,1913,Michaelis-MentenequationWidmark&Tandberg,Swedish,1924,1-compartmentopenmodelHaggard,USA,1924(-),theconceptofrenalclearance,firstmomentDominguez,USA,1934,theconceptofthevolumeofdistribution

Teorell,Swedish,1937,2-compartmentopenmodel1972年，药物动力学正式成为一门独立的学科LOGO2.发展简史Michaelis&Mente5Ｆ.H.Dost,1953,1stpharmacokineticsbookNelson,1961,1stEnglishlanguagereview,“theKineticsofDrugAbsorption,Distribution,MetabolismandExcretion”.LOGONelson,1961,1stEnglishlang6朱家壁,1981,药物动力学,Gibaldi,科学出版社朱家壁,1984,药物动力学(第二版),Gibaldi,科学出版社刘昌孝，1980,药物代谢动力学，湖南科学技术出版社刘昌孝，1984,药物代谢动力学，湖南科学技术出版社刘昌孝，刘定远，198４,药物动力学概论，中国学术出版社LOGO朱家壁,1981,药物动力学,Gibaldi,科学出版社朱7以速度论和化学动力学为方法的(经典)药物动力学；3.研究方向以统计矩应用为研究方法的药物动力学；

MomentAnalysis结合生理背景的生理药物动力学或具有生理意义的药物动力学

PhysiologicalPharmacokineticsPhysiologically-BasedPharmacokinetics利用稀疏数据研究群体特征、变异和各种因素对药物动力学影响的群体药物动力学PopulationPharmacokinetics；时辰药物动力学Chrono-Pharmacokinetics；临床药物动力学ClinicalPharmacokinetics；LOGO以速度论和化学动力学为方法的(经典)药物动力学；3.研8第二节.药物动力学的研究内容及与相关学科的关系LOGO第二节.药物动力学的研究内容及与相关学科的关系LOGO9

１．药物动力学的研究领域LOGO １．药物动力学的研究领域LOGO10药物动力学2.药物动力学与相关学科的关系多学科交叉的边缘学科生物药剂学临床药学药剂学药物化学药理学LOGO药物动力学2.药物动力学与相关学科的关系多学科交叉的边缘学科113.药物动力学研究意义新药的研究与设计指导剂型和药物传输系统的设计或改造为临床安全用药和合理用药提供依据LOGO3.药物动力学研究意义新药的研究与设计LOGO1240%因不适宜的药动学特性被淘汰临床研究临床前研究化合物的性质研究先导化合物的合成仅10%进入临床LOGO40%因不适宜的药动学特性被淘汰临床研究临床前研究化合物的性13临床用药方案制定的依据给药途径的选择给药剂量和间隔的确定用药方案的调整指导剂型的设计或改造生物利用度给药途径、处方工艺、剂型评价半衰期稳态血浓分布特征靶向制剂缓控释制剂LOGO临床用药方案制定的依据给药途径的选择指导剂型的设计或改造14

建立药物动力学模型;研究药物动力学参数与药效的关系;

研究药物结构与药物动力学规律的意义;

研究药物剂型与药物动力学规律的关系;

借助药物动力学来评价药物安全性和药品质量;

应用药物动力学方法与原理进行临床药物治疗方案的制定。4.药物动力学研究内容LOGO建立药物动力学模型;4.药物动力学研究内容LOGO15第三节.药物动力学基本概念LOGO第三节.药物动力学基本概念LOGO16一．药物动力学模型1.隔室模型(compartmentmodel)＊又称为房室模型；＊用于描述体内药物量复杂变化过程的常用药物动力学模型；＊把药物体内分布与消除速率相似的部分以隔室来表征；＊将复杂的机体模拟为隔室的组合，把药物体内过程描述为各隔室间药物量的变化过程；＊在同一隔室内，各部分区域中的药物，均处在动态平衡的状态，即一个隔室内的药物视作分布已经完成，而不同隔室之间则继续进行转运与分布。

LOGO一．药物动力学模型1.隔室模型(compartmentmo17２.常用的隔室模型（1）一室模型(singlecompartmentmodel)：药物进入机体以后，能迅速向各组织、器官、体液分布，以致在体液与各组织器官很快达到分布上的动态平衡，成为动力学上的“均一”状态。（2）二室模型(twocompartmentmodel)：药物进入机体以后，能很快进入机体的一部分组织、器官、体液，分布时间可以忽略不计，可近似地把这些组织、器官、体液，一起构成一个隔室，称为“中央室”，简称“中室”；但药物进入另一部分组织、器官、体液时速度较慢，另外构成一室，称为“外周室”，简称“外室”。(3)多室模型(multicompartmentmodel):在二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内药物的分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室。分布稍快的为“浅外室”，分布慢的为“深外室”。可按这种方法将体内处置速率有多种水平的药物划分为多室模型。LOGO２.常用的隔室模型（1）一室模型(singlecompar18*Physiologicalpharmacokineticmodel*Pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodelLOGO*Physiologicalpharmacokinet19二．药物转运的速度过程1.

Firstorderprocess:药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程，也称一级转运速度过程或称一级动力学过程；＊半衰期与剂量无关；＊一次给药的血药浓度－时间曲线下面积与剂量成正比；＊一次给药情况下，尿排泄量与剂量呈正比；＊多数药物体内过程都表现为一级速度过程LOGO二．药物转运的速度过程1.Firstorderproc20２．Zeroorderprocess:＊药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关的速度过程；＊恒速静脉滴注；＊控释制剂；＊生物半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小LOGO２．Zeroorderprocess:LOGO21３.

nonlinearprocesses:＊半衰期与剂量有关；＊一次给药的血药浓度－时间曲线下面积与剂量不成正比；＊Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程；＊药物的体内过程有酶和载体的参与，药物在高浓度时药物的代谢酶被饱和或参与药物透膜过程的载体被饱和；＊capacitylimitedprocessesLOGO３.nonlinearprocesses:LOGO22三．药物动力学参数１．Rateconstant药物转运速率转运速率常数药物量级数

n=1,一级转运速率常数

n=0,零级转运速率常数LOGO三．药物动力学参数１．Rateconstant药物转运速率23TherateconstantsinPharmacokinetics:Ka

吸收速率常数K

总消除速率常数Ke

尿药排泄速率常数K12

二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数K21

二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数K10

二室模型中，药物从中央室消除的一级速率LOGOTherateconstantsinPharmaco24２．生物半衰期biologicalhalflifet1/2t1/2表示药物在体内通过各种途径消除一半所需的时间。LOGO２．生物半衰期biologicalhalflife253.表观分布容积它是给药剂量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。V=X0/C0它不代表体液的真实体积，仅表明当所给剂量如以该药的血药初浓度来分布时所需的理论体积数。X0为静脉注射剂量，C0为血药初浓度。LOGO3.表观分布容积它是给药剂量与血药浓度间相互关系的一个比例常26Clearance指机体在单位时间内能清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。4.清除率LOGOClearance4.清除率LOGO27第四节拉普拉斯变换(LaPlacetransformation)及其在药物动力学研究中的应用LOGO第四节拉普拉斯变换(LaPlacetransformat28Laplacetransform一种微分方程或积分方程求解的简化方法把微分方程通过积分变换，转换为代数方程求解求解后，由逆变换即得原方程的解简易方便LOGOLaplacetransformLOGO29一．定义函数f(t)的拉普拉斯变换定义为L[]为拉普拉斯变换符号f(t)为原函数即给定的时间函数S为参变量或拉氏运算子F(s)叫象函数即f(t)的拉氏变换LOGO一．定义函数f(t)的拉普拉斯变换定义为L[]为拉普拉斯30二．拉普拉斯变换的性质与公式１．常数的拉普拉斯变换２．常数与原函数积的拉普拉斯变换３．函数和的拉普拉斯变换LOGO二．拉普拉斯变换的性质与公式１．常数的拉普拉斯变换２．常数与314．原函数导数的拉普拉斯变换5．指数函数的拉普拉斯变换LOGO4．原函数导数的拉普拉斯变换5．指数函数的拉普拉斯变换LOG32三．拉普拉斯变换表与常微分方程的解LOGO三．拉普拉斯变换表与常微分方程的解LOGO33(一)．拉普拉斯变换表将某些函数的表达式,采用拉普拉斯积分导出了这些函数表达式的拉普拉斯变换,而造出了拉普拉斯变换表,查表可省略积分步骤.LOGO(一)．拉普拉斯变换表将某些函数的表达式,采用拉普拉斯积分导34LOGOLOGO35LOGOLOGO36231将方程中的每一项取拉氏变换解所得拉氏变换的代数方程求出代数方程解的逆变换(查表)(二)．常微分方程的解LOGO231将方程中的每一项取拉氏变换解所得拉氏变换的代数方程求出37令举例,求解微分方程两边取拉氏变换t=0,X=0LOGO令举例,求解微分方程两边取拉氏变换t=0,X=0LOGO38BoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversityLOGOBoWangAssociateProfessorof39第九章 单室模型

9-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍

9-2静脉快速推注(静注)途径

9-3静脉滴注途径

9-4血管外给药途径LOGO第九章 单室模型9-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方409-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍1.给药后药物体内的命运2.药物动力学定义3.药物动力学研究方法学4.什么是模型?5.模型的作用是什么?6.药物动力学模型7.药物动力学模型分类LOGO9-1药物动力学研究和隔室(房室)模型方法介绍1.给药后药411.给药后药物体内的命运给药途经ADMELOGO1.给药后药物体内的命运给药途经ADMELOGO422.药物动力学定义——thestudyofthetimecourseofdrugandmetabolitelevelsindifferentfluids,tissues,andexcretaofthebody,andofthemathematicalrelationshipsrequiredtodevelopmodelstointerpretsuchdata.LOGO2.药物动力学定义——thestudyofthe433.药物动力学方法方法模型化方法非模型化方法(经典)房室模型方法生理模型方法基于统计矩理论的非房室模型方法第12章第16章LOGO3.药物动力学方法方法模型化方法非模型化方法(经典)生理444.什么是模型(model)?5.模型的作用“好的”“成功的”模型数学模型，模型一种假设或基于假设条件下，通过对自然界中与生理、化学、物理等有关现象的认知，采用数学方法简明地阐明其定量关系的方法能够将科学观察中得到的(大量)数据概括为可表征整个数据的几个数值(即参数)LOGO4.什么是模型(model)?5.模型的作用“好的”“45C12H22O11+H2O蔗糖C6H12O6+C6H12O6葡萄糖

果糖蔗糖水解速率蔗糖浓度∝

一级反应C12H22O11

时间t 浓度t1

C1

t2

C2t3

C3t4

C4t5

C5t6

C6t7

C7t8

C8………..LOGOC12H22O11+H2OC6H12O6+C6H12466.药物动力学模型PKModel在一定的假设条件下，定量阐明、分析给药后血药浓度经时过程的模型方法

易于从数学的角度解释人或动物用药后药物浓度与时间的关系(建立方程式)可用于预测给药后体液中药物浓度经时过程便于将药物浓度维持在治疗范围内和设计给药方案定量评估疾病对药物体内配置的影响，阐明与疾病相关的体内药物配置改变的机理判定药物-药物相互作用的机理预测药物浓度－药效的关系LOGO6.药物动力学模型PKModel在一定的假设条件47观察(observations)在先，分析(theexplanation)其后模型化方法LOGO观察(observations)在先，模型化方法LOGO487.药物动力学模型分类

(经典)隔室(或房室)模型

Compartmentalmodels生理模型

PhysiologicalmodelsPhysiologicallybasedmodels(1)隔室模型假定人体是由一系列隔室组成，物质在隔室之间可以相互交换情况下，用来分析与解释给药后血液等介质中药物浓度变化规律的药动学模型。什么是隔室或房室(compartment)?但认为隔室是由一组具有相近血流量且药物有近似亲和性的组织所构成；隔室为一虚构抽象的空间，隔室并非一真实的解剖生理区域，在每一隔室界限内，如同在一充分混合的均一空间内，药物分子转运与分布，具有动力学上的“均匀性”LOGO7.药物动力学模型分类(经典)隔室(或房室)模型生理模49两类隔室模型乳突隔室模型Mammilarycompartmentalmodel链状隔室模型Caternarycompartmentalmodel1)(线性)乳突隔室模型乳突隔室模型由一中央室和一个以上与中央室进行交换的外周室组成。中央室往往用来代表血浆和血流丰富的组织血液中药物浓度的变化≌中央室中药物浓度变化药物在血流丰富的组织(中央室一部分)中“迅速”达到分布平衡;LOGO两类隔室模型乳突隔室模型Mammilarycompartm50外周室通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。药物由血液向外周室分布的速度明显慢于向中央室的速度t1/2长外周室毒性累积LOGO外周室通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。药物由血液向5114…n-1n32输入(服药)输出(消除)乳突房室模型LOGO14…n-1n32输入(服药)输出(消除)乳突房室模型LOG52常见乳突隔室模型1单室模型双室模型21输入输出输入输出三室模型132输出输入LOGO常见乳突隔室模型1单室模型双室模型21输入输出输入输出三室模53(线性)单室模型输出输入何为单室模型???此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合，且体内药物在血浆和血管外组织之间能迅速进行交换(注：血管外组织总体看着为单一、混合均匀和匀一的空间)；假定前提：瞬间平衡血浆或血清、尿液是这一混合均匀和匀一的空间的参照样品。故参照样品的浓度或数量的任何变化反映了这一混合均匀的空间存在同样程度的变化。LOGO(线性)单室模型输出输入何为单室模型???此模型假设输入体54此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间混合。但是，混合均匀需要的实际时间通常很短，常在几分钟内，但与通常的取样时间相比，可忽略不计。单室模型不能严格地完全代表实际情况，但对许多药物而言，单室模型很合理近似代表实际情况。LOGO此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间单室模型不能严5522)

链式隔室模型31输入链式隔室模型nLOGO22)链式隔室模型31输入链式隔室模型nLOGO56隔室模型“闭性”隔室模型输入——输出输入——无输出内源性物质外源性物质“开性”隔室模型线性、乳突、“开性”隔室模型LOGO隔室模型“闭性”隔室模型输入——输出输入——无输出内源性物质57(2)生理模型Cp,VdQCAQCV消除(器官)清除率(CL)等于血流量(Q)与提取率(ER)的乘积，即CL=Q×ER

器官或组织隔室模型kel不考虑血流量，清除率CL=kel×Vd

解剖区域生理功能LOGO(2)生理模型Cp,VdQCAQCV消除(器官)清除率(58组织血液k12外周室中央室k21隔室模型生理模型动脉血流量静脉血流量LOGO组织血液k12外周室中央室k21隔室模型生理模型动脉血流量静599-2静脉(快速)注射1.静脉(快速)注射后血药浓度的药动学分析1)单室模型的数学表征以静注和一级消除为特征的单室模型示意图静注(X0)体内药量(X)kel消除体内药量的任何改变药物从体内的消除LOGO9-2静脉(快速)注射1.静脉(快速)注射后血药浓度的药动60消除包括原型药物经肾的排泄药物的肝代谢其它显著的消除过程消除速度常数一级动力学

总体消除速度常数

(kel)等于各个排泄、代谢及其它可能消除过程的速度常数之和，即ke:一级排泄速度常数km:一级代谢速度常数

LOGO消除包括原型药物经肾的排泄药物的肝代谢其它显著的消除过61根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度(dX/dt)用如下微分方程式表征：时间0~t积分(t=0，X=X0(给药剂量))上式

X是t时刻体内药量，kel

是一级消除速度常数LOGO根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度(dX/dt)时间62(表观)分布容积(Vd)(apparentvolumeofdistribution)定义——

一比例常数，系体内药量与参比体液如血液/全血中药物浓度之比，即

因此,LOGO(表观)分布容积(Vd)(apparentvolume63LOGOLOGO64C0：y-轴截距LOGOC0：y-轴截距LOGO652)表观分布容积(Vd)计算C0:静注后t=0瞬间血药浓度——回归直线向y-轴外推LOGO2)表观分布容积(Vd)计算C0:静注后t=0瞬间血66关于Vd讨论:Vd

不具衡量解剖空间大小的真实生理意义;

计算得到的Vd

仅是一虚拟空间大小,可看成为达到与血药浓度相等的浓度，相同量的药物所需体液的体积；血浆

4L细胞间液

10L细胞内液

28L生理体液••••••••••

Vd

为体内药量与由此剂量产生的血药浓度之比;•••••••••••••••••••••••••••••••••••表观分布容积••••••••••••••••••••••••LOGO关于Vd讨论:Vd不具衡量解剖空间大小的真实生理意义;计67大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物仅分布于细胞外液或血浆室中，具备一定脂溶性的药物才能扩散进入细胞内；Vd

能够说明药物在体内的生理分布特征，Vd

小，通常表示药物的分布局限于血浆室或细胞外液，Vd大，通常表示药物的分布会扩大到细胞内液；许多方面弱碱性药物具有较大的Vd为什么?LOGO大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物仅分布于细胞外68根据非模型化方法计算Vd

Dost公式LOGO根据非模型化方法计算VdDost公式LOGO693)计算消除半衰期

t1/2(时间)t1/2——血药浓度降低一半所需要的时间4)计算一级消除速率常数

k1/2(时间-1)logC∝tln

C∝t回归分析LOGO3)计算消除半衰期t1/2(时间)t1/2——血药705)计算血药浓度经时曲线下面积

AUC

F;

CL

VdAUC计算理论计算即如已知

X0,kel

和

Vd,则线性动力学Dost公式LOGO5)计算血药浓度经时曲线下面积AUCF;AUC计算理71

数值近似估算——梯形法(trapezoidalrule)timeconcentration□□□□□□Cn-1Cntn-1tnCptpt1C1???(n=2)C0:外推估算值LOGO数值近似估算——梯形法(trapezoidalrul72(absorbed)DoseAUC□□□□给药剂量与

AUC的线性关系LOGO(absorbed)DoseAUC□□□□给药剂量与AU736)计算清除率

CL(体积/时间)清除率——一衡量药物从体内清除的参数——单位时间内药物的机体清除总量与当时血浆中药物浓度之比(体积／时间)——指单位时间内含有药物的血浆被机体清除的体积多少CL,Vd,kel自变量?

因变量?LOGO6)计算清除率CL(体积/时间)清除率——一衡量药74Effectofquinidineonthepharmacokineticsofdigoxinafteranintravenousdosein6subjects.Hageretal.NEnglJMed300:1238-1241,1979.

t1/2

Vd

CL

hrL/kgmL/min/kgcontrol4210.93.08treatment447.41.967)体内剩余量LOGOEffectofquinidineonthepha75单室模型假设成立情况下，估算参数的方法小结时间

t1t2t3

t4

tp血药浓度测定值

C1

C2

C3

C4Cp最小二乘法线性回归分析斜率kel,t1/2C0LOGO单室模型假设成立情况下，估算参数的方法小结时间 76参数符号单位举例速度dX/dt质量/时间mg/hrdC/dt浓度/时间mg/mLhr零级速度常数k0浓度/时间质量/时间mg/mLhrmg/hr一级速度常数k时间-11/hrorhr-1剂量X0质量mg血药浓度C质量/体积mg/mL体积V体积mLorL曲线下面积AUC浓度×时间mghr/mL吸收百分率F无单位0to1清除率CL体积/时间mL/hr半衰期t1/2时间hr表9-1.常见的药动学参数与符号LOGO参数符号单位举例速度dX/dt质量/时间mg/hrdC/dt772.静注后尿药数据的分析消除

——代谢

+排泄静注(X0)kel消除X0膀胱中的尿液kekm尿样采集——方便、非入侵代谢物LOGO2.静注后尿药数据的分析消除——代谢+排泄静注ke78部分或完全通过尿液消除的药物测量尿药排泄为间接测定生物利用度的方法；结合粪便中药物排泄，可了解和分析药物排泄途径;可估算以原型型式或以代谢物消除的比例；特别可用于儿童用药的体内分析；估算PK参数;LOGO部分或完全通过尿液消除的药物测量尿药排泄为间接测定生79尿药数据分析与血药浓度分析差别之一原因——以量(C×V)非浓度来表征尿液中药物——产生的尿液体积变化无规律，受许多因素影响，例如饮食饮水量意识膀胱排空程度影响排泄速度的尿液pH变化LOGO尿药数据分析与血药浓度分析差别之一原因——以量(C×V)非80静注(X0)kel消除X0(X:体内药量)XuXu:经尿排泄的原型药物量1)尿药排泄(速度)速度的药动学分析

(RatePlot)ke(ke:肾排泄一级速率常数)LOGO静注kel消除X0(X:体内药量)XuXu:经尿排泄的原81

(回归)直线斜率:-kel/2.303

y-

轴截距:keX0

km=k-ke(假定

ke=krenal)排泄的药量尿样收集的时间间隔‘littlebylittle’fractionalorshorterLOGO(回归)直线斜率:-kel/2.303排泄的药量尿样收82TimeVolumeofurine(V)Conc(Cu)Amount(Xu)ttmidpoointXu/t0-t1V1Cu1Xu1=Cu1×V1t1=t1-0tm1=(t1+0)/2Xu1/t1t1-t2V2Cu2Xu2=Cu2×V2t2=t2-t1tm2=(t2+

t1)/2Xu2/t2t2-t3V3Cu3Xu3=Cu3×V3t3=t3-t2tm3=(t3+

t2)/2Xu3/t3…………………tn-1-tnVnCunXun=Cun×Vntn=tn-tn-1tm2=(tn+

tn-1)/2Xun/tnTable9-2.尿药速率计算LOGOTimeVolumeofurine(V)ConcAmo83tmidpointlog(Xu/t)□□□□□□□□Slope=-kel/2.303ke=antilog(y-intercept)/X0km=kel-keLOGOtmidpointlog(Xu/t)□□□□□□□□S84无其它排泄途径LOGO无其它排泄途径LOGO852)待排泄尿药量的药动学分析(亏量法,AREPlot,Sigma-minus

method)0t(尿样采集期)积分LOGO2)待排泄尿药量的药动学分析(亏量法,AREPlot,86当

t→∞,feLOGO当t→∞,feLOGO87上式的对数形式:log(ARE)∝tlog(ARE)~t线性回归分析斜率-kel/2.303，y-轴截距log(keX0/kel)tlogAREorlog(Xu,∞-Xu)□□□□□□□□斜率

=-kel/2.303ke=kel×antilog(y-轴截距)/X0km=kel-keLOGO上式的对数形式:log(ARE)∝tlog(ARE)~88时间尿样体积

(V)尿样药浓(Cu)累积排泄量待排泄原型药量00ARE0=Xu∞t1V1Cu1Xu1=V1Cu1ARE1=Xu∞-Xu1t2V2Cu2Xu2

=Xu1+V2Cu2ARE2=Xu∞-Xu2t3V3Cu3Xu3

=Xu2+V3Cu3ARE3=Xu∞-Xu3……………tnVnCunXun=…AREn=Xu∞-Xun∞Xu∞=…0Table9-3.待排泄尿药量的药动学分析(亏量法)LOGO时间尿样体积(V)尿样药浓累积排泄量待排泄原型药量00AR89LOGOLOGO903)尿药排泄速度法与亏量法的比较采集样品时间长(7t1/2)排泄速度数据通常要比待排泄尿药量数据要离散可判断消除速度过程斜率=-kel/2.303y-轴截距=log(keX0)y-轴截距=log(keX0/kel)LOGO3)尿药排泄速度法与亏量法的比较采集样品时间长(7t1/2)91一定量原型药物经尿排泄；获取有效尿药数据的一些要求分析方法的专属性；尽可能频繁取样及必要的实验取样延续时间

实验条件的严格控制(一减少pH和排尿量的变化)LOGO一定量原型药物经尿排泄；获取有效尿药数据的一些要求分析方923.静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析1)研究药物代谢物的意义HoustonJB.Drugmetabolitekinetics.PharmacTher15:521-552,1982Glutethimide4-HydroxyglutethimideLOGO3.静注后血液中代谢物的药物动力学研究分析1)研究药物代谢93关注代谢物的主要原因药理作用毒性抑制置换取代2)生物转化产生的结果

有活性的药物变成无活性的代谢物

有活性的药物变成活性的代谢物无活性的药物变成有活性的代谢物有活性的药物变成有反应活性的代谢物LOGO关注代谢物的主要原因药理作用毒性抑94体内原形药物以原形排泄的药物形成一代谢物从体内消除的代谢物BolusDosing(X0)静注后体内一代谢物以一级动力学配置的单房室模型示意图排泄原形药物代谢via代谢物生成(代谢物)消除3)代谢物的药物动力学代谢Mkmel体内代谢物(量)变化速度=此代谢物生成速度-此代谢物消除速度(kel=km+ke)kekmXLOGO体内原形药物以原形排泄形成一从体内消除Bolus静注后体内一95上式中

X

为体内原型药物量；M为体内一代谢物量；km为此代谢物一级生成速度常数；kmel为此代谢物一级消除速度常数积分LOGO上式中X为体内原型药物量；M为体内一代谢物量；km为积分96此代谢物原型药物第一种情况：如果

kmel＞＞kel(kel=km+ke)vs什么是限速步骤

therate-limitingstep？当

t→∞LOGO此代谢物原型药物第一种情况：如果kmel＞＞kel(ke97kel<<kmel平行，t1/2代谢物＝原形药物

代谢物消除半衰期受原形药物消除速度的制约如果

km=kel,或此代谢物生成为原形药物消除的主要途径，可认为此代谢物生成速度制约或限制其体内配置

因为

kmel＞＞kel

＜＜LOGOkel<<kmel平行，t1/2代谢物＝原形药物98第二种情况：如果kmel＜＜kelvs当t→∞LOGO第二种情况：如果kmel＜＜kelvs当t→∞LO99kel>>kmel

kel>>kmel,

t1/2代谢物>>原形药物

代谢物消除半衰期受其自身消除速度的制约

因为

kmel＜＜kel

如果km=kel＞＞LOGOkel>>kmelkel>>kmel,t1/100第三种情况，如果

kmel

和

kel

数值大小相近,？？？neitherstepisrate-limitingLOGO第三种情况，如果kmel和kel数值大小相近,？？？101Whatchangesoccurtothechemicalofstructureparentdrugsviadrugmetabolism?

phaseIreaction

phaseIIreactionE)Whatarecommondifferencesbetweenthemetabolitesandtheparentdrugconcerningthephysicochemicalproperties?—oxidation,reduction,hydrolysis—glucuronidation,acetylation,methylation,sulfateconjugation,etchowaboutaqueoussolubility?increase?whatkindofmetabolites?—glucuronideconjugate,sulfateconjugate,etcdecrease?whatkindofmetabolites?—acetylatedmetaboliteLOGOWhatchangesoccurtothechem102Plasmaconcentrationsoftolbutamideandhydroxytolbutamideafterani.v.bolusdoseof1g.Notetheconcentrationsoftobutamideanditsmetabolitedeclineinparallel.Thevolumeofdistributionoftolbutamideandhydroxy-tolbutamidearesimilar.From:MatinSB,RowlandM.Determinationoftolbutamideanditsmetabolitesinbiologicalfluids.AnalLetters6:865-876,1973.LOGOPlasmaconcentrationsoftolbu1039-3静脉(恒速)滴注1.静脉滴注简介2.零级输入与一级消除的单室模型数学表征3.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间4.停止滴注后血药浓度5.

负荷剂量LOGO9-3静脉(恒速)滴注1.静脉滴注简介2.零级输入与一级1041.静脉滴注简介1)静脉给药模式静脉(快速、瞬间)注射

静脉(恒速)滴注2)以零级速度给药的途径有通过输液泵或简单滴注控制的静脉输入胃肠内的零级吸收，或植入性给药装置3)静脉滴注给药的优点准确持续输入药物

落在治疗范围内的恒定的血药浓度水平，适合个体化给药的需求静脉滴注给药

治疗范围狭窄、半衰期短药物在一段时间内恒定一致的疗效LOGO1.静脉滴注简介1)静脉给药模式静脉(快速、瞬间)注射105无重复给药方式造成的血药浓度波动起伏可方便维持或终止药物治疗可避免静脉快速注射造成的副作用，如在注释部位药物沉淀、重结晶静脉滴注输液中同时补充电解质和营养物准确估算全身清除率4)静脉滴注给药的某些缺点——生产和使用成本高LOGO无重复给药方式造成的血药浓度波动起伏可方便维持或终止药物治疗1062.零级输入与一级消除的单室模型数学表征均一隔室输出kelXk0输注开始后，t时刻体内药量的变化输入以零级输入和一级消除为特征的单室模型示意图k0:输入速率(质量/时间)LOGO2.零级输入与一级消除的单室模型数学表征均一隔室输出kelX107L氏变换“整理”L氏逆变换假定表观分布容积

(Vd)故因为

Vd

kel=CL,LOGOL氏变换“整理”L氏逆变换假定表观分布容积(Vd)故因为1083.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间1)稳态血药浓度(坪浓度)常数滴注后血药浓度最大值Css：稳态血药浓度或坪浓度Css文献中报道的有效血药浓度LOGO3.稳态血药浓度和达到稳态所需的时间1)稳态血药浓度(坪浓109达稳态输入速度

=输出速度LOGO达稳态输入速度=输出速度LOGO110LOGOLOGO111XHomogenousCompartmentOutput(Elimination)kk0Inputk0:zero-orderinfusionrate(unit:mass/time)Homeworkk:zero-ordereliminationrateconstantWhatisthedrugconcentration-timecourse?Doesitreachsteadystateofthelevel?LOGOXHomogenousOutputkk0Inputk0:z1122)达到稳态所需的时间何时达到稳态？静脉滴注开始后∞达到稳态血药浓度Css90,95,或99%的时间fss:

稳态血浓或坪浓度Css分数LOGO2)达到稳态所需的时间何时达到稳态？静脉滴注开始后∞达到稳态113

与药物

t1/2

有关

与

k0

和

Css无关

fsst1/2倍数501752

87.53903.32954.32996.65Table9-4.达稳态血浓或坪浓度分数(fss)与药物半衰期

t1/2

的关系LOGO与药物t1/2有关与k0和Css无关fsst114LOGOLOGO11550%95%99%LOGO50%95%99%LOGO11650%CssLOGO50%CssLOGO117LOGOLOGO118LOGOLOGO1194.停止滴注后血药浓度静脉恒速滴注时如经过T后停止滴注停止滴注后上式中

t’为停止滴注后起始时间如TLOGO4.停止滴注后血药浓度静脉恒速滴注时如经过T后停止滴注停止滴120应用——达Css，测定

kel和t1/2LOGO应用——达Css，测定kel和t1/2LOGO1215.负荷剂量(loadingdose)与静脉滴注静脉滴注4.32t1/295%Css如何尽可能快达到稳态?——静脉注射负荷剂量(XL)，同时以k0进行静脉滴注

静脉注射静脉滴注如果属于线性动力学，相加性LOGO5.负荷剂量(loadingdose)与静脉滴注静脉滴注4122微分t达

Css(常数)瞬间达到Css所需的负荷剂量LOGO微分t达Css(常数)瞬间达到Css所需的负荷剂量LO123血药浓度(之和)LOGO血药浓度(之和)LOGO124LOGOLOGO125BoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversityLOGOBoWangAssociateProfessorof1269-4.血管外给药1.血管外给药途径

2.一级吸收与一级消除模型的数学表征3.运用残数法估算模型参数4.吸收时滞5.ka与kel估算的倒置

LOGO9-4.血管外给药1.血管外给药途径2.一级吸收与一1271.血管外给药途径

口服给药，p.o.

肌肉注射，i.m.

舌下给药

直肠给药

(许多情况下)透皮给药给药部位血液循环屏障LOGO1.血管外给药途径

口服给药，p.o.

肌肉注射，128经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受如下因素的影响

1)药物的理化性质；2)所使用的剂型；

3)吸收部位的解剖与生理特征吸收定义吸收速度与程度衡量吸收的参数???LOGO经胃肠道途径或其它血管外途径给药后、药物的吸收受1)药物129影响药物吸收速度和程度的屏障机理:

理化屏障稳定性、溶解度、崩解与溶出,油/水分配系数、剂型因素等与细菌有关的药物降解，酶催化的代谢如首过效应

生化屏障Backtop10LOGO影响药物吸收速度和程度的屏障机理:

理化屏障稳定性、溶解130不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往往可用一级或零级动力学表征。LOGO不管影响吸收的屏障是什么，总体吸收速度往往可用一级或零级动力131X均一的隔室消除kelka一级吸收与一级处置的单室模型示意图2.一级吸收与一级消除模型的数学表征Xa吸收部位制剂(X0)浓度梯度LOGOX均一的隔室消除kelka一级吸收与一级处置的单室模型示意图132一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合一级动力学行为；如假设零级动力学可显著改善模型分析，或实验证明属于零级动力学，可采信零级动力学过程。在吸收部位上式中Xa

是t时刻胃肠道内以溶液状态存在的药物总量，ka是药物在胃肠道内一级吸收速度常数，-dXa/dt

药物从胃肠道消失的速度。步骤1——L氏变换LOGO一般地说，药物的跨膜转运或吸收属于被动扩散，符合在吸收部位上133步骤

2——整理步骤3——L氏逆变换上式

Xa(0)=剂量结论：胃肠道内吸收部位药量——单指数方式降低LOGO步骤2——整理步骤3——L氏逆变换上式Xa(0134=药物输入速度-药物输出速度=药物吸收速度-药物消除速度体内的药量变化速度步骤1——L氏变换LOGO=药物输入速度-药物输出速度=药物吸收速度-药物消除速度体135步骤2——“整理”F→Xa(0)ie,F×Doseforwardtop5forF

t=0，X(0)=0LOGO步骤2——“整理”F→Xa(0)ie,F×Dosef136步骤3——L氏逆变换上式

FX0

是从吸收部位经吸收到达血液循环系统的药物总量消除吸收LOGO步骤3——L氏逆变换上式FX0是从吸收部位经吸收到137Cmaxtmax吸收相absorptionphase吸收后相post-absorptionphase消除相eliminationphaseLOGOCmaxtmax吸收相absorptionphase吸收后1381)AUCA.理论计算AUCDost公式讨论LOGO1)AUCA.理论计算AUCDost公式讨论LOGO139B.梯型法2)tmaxattmax，Cmax=f(tmax)?LOGOB.梯型法2)tmaxattmax，Cmax=f1403)Cmax4)F(生物利用度)(假定清除率恒定)5)总体清除率(CL)与表观分布容积(Vd)LOGO3)Cmax4)F(生物利用度)(假定清除率恒定)5)1413.运用残数法估算模型参数1)残数法——传统、常规但不准确的方法——在满足ka>kel条件下，根据残数法，利用血浓数据估算ka和kel

的初始值。运用非线性回归程序：可进行模型分析并较为准确估算ka和kel两项指数项如

ka>kel,C>0如

ka<kel,C>0大多数情况下ka>kel

成立???——高度的通用性、准确性和应用性LOGO3.运用残数法估算模型参数1)残数法——传统、常规但不准确1422)运用残数法估算模型(kel和ka)参数初始值的步骤ka>kel假定

ka>>kel在消除相阶段,

尤其是

t→∞即在血药浓度经时曲线的末段,消除(非吸收)是决定或影响血药浓度水平的主要因素logC∝t即(半对数坐标)消除相末段C~t直线LOGO2)运用残数法估算模型(kel和ka)参数初始值的步骤k143残数法估算模型参数步骤作C~t

半对数图

对C~t消除相阶段数据进行最小二乘法线性回归得斜率

kel

将回归直线反向延长至y-轴得截距

log[kaFX0/(Vd(kel-ka))]

将曲线开始阶段(吸收相)的实验取样时间点代入上式计算外推理论浓度计算值CeLOGO残数法估算模型参数步骤作C~t半对数图对C~144Ce-C:residual(残数)log(Ce－C)∝t(吸收相)残数对数值

~t计算(Ce–C)残数值Ce1－C1att1(=Cr1)Ce2－C2att2(=Cr2)Ce3－C3att3(=Cr3)Ce4－C4att4(=Cr4)…LOGOCe-C:residual(残数)log(Ce－C)∝145(吸收相)残数对数值

(Cr=Ce-C)~t进行最小二乘法线性回归得斜率，回归直线反向延长至y-轴得截距

ka

log[kaFX0/(Vd(kel-ka))]LOGO(吸收相)残数对数值(Cr=Ce-C)~t进行最小二乘146⊙⊙⊙•••残数法外推线残数线LOGO⊙⊙⊙•••残数法外推线残数线LOGO1474.吸收时滞(Lagtimeofabsorption)时滞：真实的药物吸收开始时间与给药时间之差可能的原因：生理因素如胃空时间和小肠蠕动药物理化因素如为一弱碱性药物处方因素如为包衣片吸收时滞(t0ortlag)的计算：作图估算借助计算机程序进行嵌合backtop21LOGO4.吸收时滞(Lagtimeofabsorption)1485.ka与kel估算的倒置

(Flip-flopofkaandkel)1)正常情况下可合理假设和认定

ka>kelkelka但也主观推论在绝大多数情况下是合理的假设LOGO5.ka与kel估算的倒置(Flip-flopofk1492)大多数溶液或快速溶出型制剂中药物一小时内至少吸收一半ka≈1.38~0.693hr-1但如果药物kel

0.69hr-1易出现ka与kel估算的倒置kelkaLOGO2)大多数溶液或快速溶出型制剂中药物一小时内至少吸收ka150通常情况下此类药物适合口服吗？3)ka与kel估算倒置定义(如果一药物具有较大的kel(假设

>0.69hr-1))根据口服等血管外给药后血药浓度数据处理得到的一级消除速度常数kel实际上为一级吸收速度常数ka,

而一级吸收速度常数ka

代表一级消除速度常数kel；该药的消除速度大于吸收速度少数情况下p.o.ivbolusinjectionvskel

kel=kel

kel≠

根据口服数据

得到的

ka

=kelLOGO通常情况下此类药物适合口服吗？3)ka与kel估算倒置定义1515)如何确定根据口服给药的血药浓度数据的得到的是准确的

kel

和

ka

估算值???4)出现ka与kel估算倒置的典型药物异丙肾上腺素isoproterenol

水杨尿酸salicyluricacid消除半衰期<吸收半衰期某些缓释剂制

ka<kelflip-flopLOGO5)如何确定根据口服给药的血药浓度数据的得到的是准确的k152BoWangAssociateProfessorofPharmaceuticsDepartmentofPharmaceuticsChinaPharmaceuticalUniversityLOGOBoWangAssociateProfessorof153

第十章

双室模型10-1简介10-2静脉瞬间注射10-3静脉(恒速)滴注10-4血管外给药10-5多房室模型10-6隔室模型的研究10-7小结LOGO第十章

双室模型10-1简介LOGO15410-1简介体内能瞬间达到分布平衡药物的典型血药浓度vs时间LOGO10-1简介体内能瞬间达到分布平衡药物的典型血药浓度vs时间155将人体看成单一的隔室并不准确反映给药后的实际情况LOGO将人体看成单一的隔室并不准确反映给药后的实际情况LOGO156事实上，分布达到平衡受许多因素的影响，如：组织灌流量药物在该部对生物膜的通透性药物在组织和血液之间的分配LOGO事实上，分布达到平衡受许多因素的影响，如：组织灌流量药物157TissueorOrganPercentBodyWeightPercentCardiacOutputBloodFlow(ml/100gtissue/min)Adrenals

0.02

1

550Kidneys

0.4

24

450Thyroid

0.04

2

400Liver

Hepatic

2.0

5

20

Portal

20

75Portal-drainedviscera

2.0

20

75Heart(basal)

0.4

4

70Brain

2.0

15

55Skin

7.0

5

5Muscle(basal)

40.0

15

3Connectivetissue

7.0

1

1Fat

15.0

2

1Table10-1.Bloodflowtohumantissuesandorgansofa70-kgmanand5.4lcardiacoutputRef:ButlerTC.Thedistributionofdrugs.InLaDuBN,etal(eds.),FundamentalsofDrugMetabolismandDisposition.Baltimore,WilliamandWilkins,1972.Forwardtop51(Q/VT)LOGOTissueorOrganPercentBodyWe158MolecularWeightRadiusofEquivalentSphere(A)DiffusionCoefficientInWaterAcrossCapillary(cm2/sec)×105(cm2/sec)×100gWater

183.203.7Urea

60

1.61.95

1.83Glucose

180

3.60.91

0.64Sucrose

342

4.40.74

0.35Raffinose

594

5.60.56

0.24Inulin

5500

15.60.21

0.036Myoglobin17000190.15

0.005Hemoglobin6800031

0.094

0.001Serumalbumin69000

0.085＜0.001Table10-2.PermeabilityofMoleculesofVariousSizetoCapillaryGoldsteinAetal:PrinciplesofDrugAction.TheBasisofPharmacology,2nd.NewYork,Weily,1974,p166(Textbook:T4-3,p81)LOGOMolecularRadiusofEquivalent159氯奎宁Chloroquine肝中药物浓度是血液中药物浓度1000倍四环素Tetracycline牙齿与骨胳碘(radiopharmaceuticals)甲状腺thyroidglands多氯联苯

(polychlorinatedbiphenyls)脂肪组织高度蓄积药物专属性区域化分布LOGO氯奎宁Chloroquine四环素Tetracycline碘160对许多药物而言,在不同的组织中无法迅速达到药物分布的平衡；因此，适用于单室模型的假设无普遍性；在单室模型研究中，如果此假设带来的误差可接受，可以忽视分布(动力学)产生的影响；如下几种情况可能会产生无法接受的结果：单室模型无法准确表征给药后的观察结果;对观察结果存在明显的错误分析；在计算给药剂量时存在很大误差LOGO对许多药物而言,在不同的组织中无法迅速达到药物分布的平衡；161组别特征组织血浆血浆血流量高的非脂肪性组织和器官血液细胞心脏肺肝肾腺体血流量低的非脂肪性组织和器官肌肉皮肤脂肪性组织脂肪组织骨髓血流量极低的组织和器官骨牙齿软骨头发Table10-3.药动学研究中的组织分类LOGO组别特征组织血浆血浆血流量高的非脂肪性组织和器官血液细胞心脏162中央室CentralCompartment对某些药物而言，中央室一般由血流量高的组织和器官组成，如血液本身，细胞外液、心脏、肝脏、肾、肺、脾等；进入中央室的药物能达到瞬间分布平衡药物分子通常是进入中央室并从中消除，与给药途径无关可从中央室中取样，如通过血液(血浆或血清)LOGO中央室CentralCompartment对某些药物而言，163外周室PeripheralCompartment对某些药物而言，外周室一般由血流量低的组织和器官构成，如肌肉、脂肪、皮肤等；在外周室中无法达到瞬间平衡一般假定外周室中药物分子仅能转运到中央室，但不能从外周室中消除通常无法从外周室中取样LOGO外周室PeripheralCompartment对某些药物164关于compartment概念的说明:i)人们是根据药物体内分布特点提出

compartment;ii)Compartment是用来解释某项药物体内配置动力学；无法表示药物体内解剖学上存在位置;iii)Compartment本质上是虚构的，无生理和解剖意义；或许代表许多组织;iv)在中央事和外周室之间无明显的界限.v)在绝大多数情况下被视为中央室的组织或器官在一种(特定)情况下可能为外周室的组成部分

(relativity).LOGO关于compartment概念的说明:i)人们是根据药物16510-2静脉(快速)注射MathematicaldescriptionofthemodelDiscussiononaandb,AandBEstimationofthemodelparametersApparentvolumeofdistributionHalf-li