NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展课件

NSAIDs与COX-2抑制剂

的研究进展瑞金医院骨科NSAIDs与COX-2抑制剂

的研究进展1非甾体抗炎药的重要性

关节炎

——未来25年影响人类健康医疗消费最高五大疾病之一非甾体抗炎药的重要性2NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展课件3NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展课件4国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、广州等城市医院购药金额双氯芬酸（扶他林）扑热息痛布洛芬康泰克阿司匹林双氯芬酸/米索前列醇尼美舒利散利痛感冒通消炎痛国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）北京、上海、天津、哈尔滨5NSAID的历史

(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrug)1700年－白柳树皮治疗发热1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙1853年－Hoffman－乙酰水杨酸1899年－Dreser－阿司匹林NSAID的历史

(Non-SteroidAnti-Inf6NSAID分类NSAID水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布类万络西乐保NSAID分类NSAID水杨酸类苯胺类有机酸类奈基烷酸吲哚7NSAID的作用及作用机制镇痛抗炎解热降低血小板功能NSAID的作用及作用机制镇痛8炎症机理免疫细胞趋化因子病灶释放大量炎症介质PGSLTS炎症发生花生四烯酸（AA）环氧化酶COX脂氧酶5-LOX前列腺素PGS白三烯LTS炎症机理免疫细胞趋化因子病灶释放大量炎症介质PGSLTS炎症9NSAIDs的作用机制构成COX-1TXA2（血小板）PGI2（胃粘膜血管内皮）PGE2（肾脏）有丝分裂原诱导酶COX-2PG2炎症、疼痛、红肿NSAIDs抑制地塞米松抑制（副作用）（治疗作用）NSAIDs的作用机制构成COX-1TXA2PGI2PGE210NSAID的药物动力学多数是弱酸部分以非离子化的形式被胃粘膜吸收：可能导致胃粘膜屏障的破坏绝大多数由小肠吸收NSAID的药物动力学多数是弱酸11NSAID的药物动力学由肝脏代谢为无活性物质有些药物为前体药物：萘丁美酮肠肝循环：吡罗昔康NSAID的药物动力学由肝脏代谢为无活性物质12NSAID的不良反应共有的不良反应：胃肠道毒性肾脏毒性过敏反应肝脏毒性NSAID的不良反应共有的不良反应：13胃肠道毒性最常见、最严重的不良反应抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成最常见主诉恶心消化不良上腹部的烧灼感烧心所有的NSAID均具有胃肠道毒性最常见、最严重的不良反应14胃肠道毒性胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12~15%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血胃肠道毒性胃肠道出血15胃肠道毒性危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸胃肠道毒性危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸16胃肠道毒性同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡米索前列醇－前列腺素的类似物竞争抑制胃肠道毒性同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止N17肾功能的改变皮质的PGI2维持肾脏的血流量NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用急速降低肾小球滤过率和肾血流量导致急性肾功能衰竭的发生循环血流不足患者尤其危险肾功能的改变皮质的PGI2维持肾脏的血流量18肾功能的改变盐潴留抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收)继发肾小管滤过率的降低长期服用NSAID的病人水肿的发生率为3~5%轻微的高钾血症继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少肾功能的改变盐潴留19阿司匹林过敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者-约50％阿司匹林不耐受的病人有息肉-约10％的哮喘病人有阿司匹林过敏症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎阿司匹林过敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者20传统NSAID作用机制花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性NSAID{传统NSAID作用机制花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼21非甾体抗炎药研究进展选择性COX-2抑制剂选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药趋化因子受体拮抗剂非甾体抗炎药研究进展选择性COX-2抑制剂22研究点1—阻断AA的代谢抑制环氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同时抑制环氧化酶和脂氧酶研究点2—阻断趋化因子研究点1—阻断AA的代谢23环氧化酶-2(COX-2)抑制剂

新一代NSAID

环氧化酶-2(COX-2)抑制剂

新一代NSAID24环氧化酶-2(COX-2)的研究历史白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白

Razetal,1989糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加 Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性 Masferreretal,1990环氧化酶-2(COX-2)的研究历史白介素(IL-1)能25COX假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX!!!COX假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素26环氧化酶-2(COX-2)的研究历史

1990,Needleman假说：COX存在两种异构体基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史1990,27环氧化酶-2(COX-2)的研究历史

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992

克隆出诱导型COX(COX-2),表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Xieet28环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Picotetal1994,Kurumbailetal1996用X线衍射获得COX-1和COX-2结构环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Picoteta29AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构12/29/2022AdaptedfromKurumbailetal,30OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸传统NSAIDs无选择性原因:

末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合！OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康O31COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸花生四烯酸12/29/2022COX-1N-端NSAIDC-端NSAIDCOX-2N-端32

花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素COX-2抑制剂的目标糖皮质激素(封闭mRNA的表达)COX-2特异性抑制剂X花生四烯酸COX-1COX-2胃发炎部位

NS33环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Kurumbail34Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能够与COX-2亲水“侧袋”接合的磺胺侧链能够和疏水“通道”接合的甲苯基没有可以和COX-1120位精氨酸结合的羧基末端塞来昔布(Celecoxib):

一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”Penningetal,J.Med.Chem.40:35COX-2亲水的“侧袋”N-端C-端活性片断

CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特异性COX-2抑制剂与COX-212/29/2022COX-2亲水的N-端C-端CSI亲水的磺胺基与“36COX-1C-端活性片断花生四烯酸前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基

特异性COX-2抑制剂与COX-1COX-1C-端花生四烯酸前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链37Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特异性COX-2抑制的标准体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)Duboisetal.FASEBJ1998;12:38低度COX-2选择性COX-1COX-2高度COX-2选择性体外及体内试验低度COX-2选择性COX-1COX-2高度COX39消炎痛 0.1 1 0.1 0.2萘普生 32 235 0.1 1.3布洛芬 38 1170.22.5阿司匹林 145 180 3.7 30双氯芬酸 0.03 0.01 0.3 0.8依托度酸 >100 54 0.2 5.1萘丁美酮(6-NMA) 82 >1000 1422炎痛喜康 679 662 0.10.9吡罗昔康 1300 1700 0.7 1塞来昔布 15 0.04 >200 0.2*胃粘膜前列腺素#汔囊前列腺素

Maziaszetal1997体外IC50(M)COX-1COX-2体内ED50(mg/kg)COX-1*COX-2#NSAID非特异性抑制环氧化酶

(试管和动物体内试验)消炎痛 0.1 1 0.40体外试验的价值筛选对COX-1/COX-2抑制的选择性体外试验的价值筛选对COX-1/COX-2抑制的41COX-2抑制临床观察结果无选择性倾向性/选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么?COX-2抑制临床观察结果无选择性倾向性/选择性为了达到足42

COX-2抑制剂的分类

第一届国际COX-2研讨会

COX-2抑制剂的分类

第一届国际COX-2研讨会43无选择性COX-2抑制剂IC50：COX-1/COX-2<2，无生物学差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂COX-1/COX-2界于2~100一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB)>100倍COX-2选择性最高剂量也不明显抑制COX-1

无选择性COX-2抑制剂44选择性COX-2抑制剂活性附表选择性COX-2抑制剂的活性及其选择性（mol/L）药物Indomethacin[13]Celecoxib[14]L-745337[15]Nimesulide[16]Meloxicam[13]JTE-522[9]SC-57666[17]CGP-28038[16]IC50(COX-1)0.001915>93>1000.058>100>100>18IC50(COX-2)0.0640.0400.263.80.0190.0850.0260.02IC50/IC50(COX-1/COX-2)0.035>400>300>203>1000…>1000选择性COX-2抑制剂活性附表选择性COX-2抑制剂的45再认识COX-2抑制剂再认识COX-2抑制剂46新药的评价原则疗效性安全性可控性经济性新药的评价原则疗效性47现时COX-2抑制剂的疑问疗效？安全性？现时COX-2抑制剂的疑问疗效？48COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。疗效无明显增强！COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对49Seibert:大鼠足趾肿胀试验.高选择性COX-2抑制剂——SC58125结果：仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量

100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和

疼痛。Seibert,ProcNatl.AcadSciUSA,1993,91:12013-12017Seibert:大鼠足趾肿胀试验.50Wallance:多种选择性COX-2抑制剂NS-398,Nimesulide,Dup697,Etodolac

结果：仅在达到抑制COX-1的剂量时

才显著地抑制炎症。

Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109Wallance:多种选择性COX-2抑制剂51选择性COX-2抑制剂真的安全

而无毒副作用吗？选择性COX-2抑制剂真的安全

而无毒副作用吗？52

Reuter等,1996:选择性COX-2抑制剂L745337不抑制COX-1剂量

(一周)大鼠结肠炎模型结肠溃疡恶化、穿孔，100%死亡结论:维护肠道粘膜完整性的PG并非仅来自COX-1，

挑战COX-2抑制剂假说的基本假设。* Retueretal.J.ClinInvest,1996,98:2076--2085Reuter等,1996:选择性COX-2抑制53Fries,etal:选择性药效试验COX-1、COX-2抑制剂

胃肠道损伤伴炎症的动物结论：炎性动物对所有非甾体类抗炎药的胃肠道损伤效应的敏感性都增加,包括COX-2选择性抑制剂.* FriesJRheumacol,(Suppl.20),12-19 Armstrong.etalGat,28:527-532 Evans.etal.Gut,1997,40:619-622Fries,etal:选择性药效试验54

McCafferty,Wallanceetal: 大多数服用标准量的非甾体抗炎药的患者不会发展到临床意义上的胃肠道损伤程度；相反，副作用往往发生在对选择性COX-2抑制剂更敏感的胃肠道损伤的患者。

McCaffertyetal.Gastroenterology,1995,109：1173-1180 Wallaceetal.Gastroenterology,1990,102：18-27McCafferty,Wallanceetal552000年由Merck资助的一个大型研究表明：

心脏病发作

Vioxx：萘普生=4：1

高血压发生率

Vioxx8.2%Celecoxib4.5%* FDAsummarybosisforapprovolfromtheNDAforcelecoxib FDAsummarybosisforapprovolfromtheNDAforvioxx

医药经济报：2001年6月8日第7版2000年由Merck资助的一个大型研究表明： 心脏病发作56COX-2在炎症部位的功能？COX-2在炎症部位的功能？57Mizuno发现:胃溃疡大鼠的胃内——COX-2mRNA增加粘膜保护性PG合成增加Jaszewski:NS398——粘膜保护性PG合成减少显著抑制溃疡愈合Mizuno发现:58Gretzer：

炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍生的。

Nakatsagi

在重度溃疡鼠模型中证明COX-2有助于粘膜防御功能。Gretzer,AmJPhysil,1998,May:274,G955-964Nakatsagi,prostaglandinsLeukotrienesEssentFattyAcids.1996,55:395-402Gretzer：59提示：粘膜PG不仅来源于COX-1，也可源于COX-2。溃疡状况下，COX-2对促进胃溃疡的愈合起重要作用，是“适应性防御”的关键，有重要的功能意义。炎症部位相当比例PG由COX-1衍化。

提示：60改变药物剂型

焕发传统NSAID青春改变药物剂型

焕发传统NSAID青春61新型释药系统减少毒副作用提高药物疗效和靶向性提高药物的生物利用度避免“首过效应”提高患者顺从性减少治疗的总费用新型释药系统减少毒副作用62扶他林酸缓释片成分主药：双氯芬酸钠辅料：鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙醇、吐温20、二氧化碳、蔗糖、滑石粉、钛石粉、硬脂酸镁骨架材料：鲸蜡醇+聚乙醇+羟丙基甲基纤维素包衣材料：羟丙基甲基纤维素扶他林酸缓释片成分主药：双氯芬酸钠63扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图（生物利用度结果比较图）扶他林肠溶片和缓释片的血药浓度图64扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图扶他林缓释片在血液及滑液中的浓度曲线图65结论抗炎药研究与开发上当今新药研究的热点之一， 基于机理开发新药推动了新药物的发现。新药的疗效取决于临床验证的结果。改善确有疗效的药物性能是开发新药的好途径， 扶他林缓释片就是一个好范例。药品的应用应该综合平衡疗效、安全、可控和经济等方面的要素。结论抗炎药研究与开发上当今新药研究的热点之一，66

THANKYOUTHANKYOU67NSAIDs与COX-2抑制剂

的研究进展瑞金医院骨科NSAIDs与COX-2抑制剂

的研究进展68非甾体抗炎药的重要性

关节炎

——未来25年影响人类健康医疗消费最高五大疾病之一非甾体抗炎药的重要性69NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展课件70NSAIDs与COX2抑制剂的研究进展课件71国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）北京、上海、天津、哈尔滨、武汉、西安、长沙、杭州、广州等城市医院购药金额双氯芬酸（扶他林）扑热息痛布洛芬康泰克阿司匹林双氯芬酸/米索前列醇尼美舒利散利痛感冒通消炎痛国内非甾体抗炎药使用状况（九五期间）北京、上海、天津、哈尔滨72NSAID的历史

(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrug)1700年－白柳树皮治疗发热1829年－Leroux从柳树皮中分离出水杨甙1853年－Hoffman－乙酰水杨酸1899年－Dreser－阿司匹林NSAID的历史

(Non-SteroidAnti-Inf73NSAID分类NSAID水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）双氯芬酸（扶他林）昔康类美洛昔康（莫比可）丙羧奈普生布洛芬芬必得昔布类万络西乐保NSAID分类NSAID水杨酸类苯胺类有机酸类奈基烷酸吲哚74NSAID的作用及作用机制镇痛抗炎解热降低血小板功能NSAID的作用及作用机制镇痛75炎症机理免疫细胞趋化因子病灶释放大量炎症介质PGSLTS炎症发生花生四烯酸（AA）环氧化酶COX脂氧酶5-LOX前列腺素PGS白三烯LTS炎症机理免疫细胞趋化因子病灶释放大量炎症介质PGSLTS炎症76NSAIDs的作用机制构成COX-1TXA2（血小板）PGI2（胃粘膜血管内皮）PGE2（肾脏）有丝分裂原诱导酶COX-2PG2炎症、疼痛、红肿NSAIDs抑制地塞米松抑制（副作用）（治疗作用）NSAIDs的作用机制构成COX-1TXA2PGI2PGE277NSAID的药物动力学多数是弱酸部分以非离子化的形式被胃粘膜吸收：可能导致胃粘膜屏障的破坏绝大多数由小肠吸收NSAID的药物动力学多数是弱酸78NSAID的药物动力学由肝脏代谢为无活性物质有些药物为前体药物：萘丁美酮肠肝循环：吡罗昔康NSAID的药物动力学由肝脏代谢为无活性物质79NSAID的不良反应共有的不良反应：胃肠道毒性肾脏毒性过敏反应肝脏毒性NSAID的不良反应共有的不良反应：80胃肠道毒性最常见、最严重的不良反应抑制PGI2的生成，非由直接刺激造成最常见主诉恶心消化不良上腹部的烧灼感烧心所有的NSAID均具有胃肠道毒性最常见、最严重的不良反应81胃肠道毒性胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12~15%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血胃肠道毒性胃肠道出血82胃肠道毒性危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸中等危险性：双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生危险性最高：吡罗昔康、吲哚美辛、甲氯灭酸胃肠道毒性危险性较低的药物：萘丁美酮、舒林酸依托度酸83胃肠道毒性同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止NSAID所诱发的溃疡米索前列醇－前列腺素的类似物竞争抑制胃肠道毒性同时使用H2受体拮抗剂、抗酸剂或硫糖铝并不能防止N84肾功能的改变皮质的PGI2维持肾脏的血流量NSAID抑制了代偿性PGI2扩血管作用急速降低肾小球滤过率和肾血流量导致急性肾功能衰竭的发生循环血流不足患者尤其危险肾功能的改变皮质的PGI2维持肾脏的血流量85肾功能的改变盐潴留抑制肾髓质PGE2的合成(肾髓质的PGE2能够抑制肾小管对钠的重吸收)继发肾小管滤过率的降低长期服用NSAID的病人水肿的发生率为3~5%轻微的高钾血症继发于前列腺素缺乏和肾素分泌减少肾功能的改变盐潴留86阿司匹林过敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者-约50％阿司匹林不耐受的病人有息肉-约10％的哮喘病人有阿司匹林过敏症状：支气管哮喘、荨麻疹、鼻炎阿司匹林过敏(不耐受)哮喘或鼻息肉史的中年患者87传统NSAID作用机制花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性NSAID{传统NSAID作用机制花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼88非甾体抗炎药研究进展选择性COX-2抑制剂选择性COX-2/5-LOX双重抑制剂COX-1/COX-2双抑制剂的释药系统研究一氧化氮NO释放型非甾体抗炎药趋化因子受体拮抗剂非甾体抗炎药研究进展选择性COX-2抑制剂89研究点1—阻断AA的代谢抑制环氧化酶COX抑制脂氧酶5-LOX同时抑制环氧化酶和脂氧酶研究点2—阻断趋化因子研究点1—阻断AA的代谢90环氧化酶-2(COX-2)抑制剂

新一代NSAID

环氧化酶-2(COX-2)抑制剂

新一代NSAID91环氧化酶-2(COX-2)的研究历史白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白

Razetal,1989糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加 Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性 Masferreretal,1990环氧化酶-2(COX-2)的研究历史白介素(IL-1)能92COX假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX!!!COX假说雏形存在受细胞因子和糖皮质激素93环氧化酶-2(COX-2)的研究历史

1990,Needleman假说：COX存在两种异构体基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史1990,94环氧化酶-2(COX-2)的研究历史

Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992

克隆出诱导型COX(COX-2),表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Xieet95环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Picotetal1994,Kurumbailetal1996用X线衍射获得COX-1和COX-2结构环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Picoteta96AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片断COX-1和COX-2的结构12/29/2022AdaptedfromKurumbailetal,97OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸传统NSAIDs无选择性原因:

末端羧酸/烯醇酸与COX-1/COX-2的120位精氨酸结合！OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康O98COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸花生四烯酸12/29/2022COX-1N-端NSAIDC-端NSAIDCOX-2N-端99

花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位

巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素COX-2抑制剂的目标糖皮质激素(封闭mRNA的表达)COX-2特异性抑制剂X花生四烯酸COX-1COX-2胃发炎部位

NS100环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)环氧化酶-2(COX-2)的研究历史Kurumbail101Penningetal,J.Med.Chem.40:1347,1997NNH3CCF3SNH2OO能够与COX-2亲水“侧袋”接合的磺胺侧链能够和疏水“通道”接合的甲苯基没有可以和COX-1120位精氨酸结合的羧基末端塞来昔布(Celecoxib):

一个以目标结构为设计基础的“COX-2特异性抑制剂”Penningetal,J.Med.Chem.40:102COX-2亲水的“侧袋”N-端C-端活性片断

CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特异性COX-2抑制剂与COX-212/29/2022COX-2亲水的N-端C-端CSI亲水的磺胺基与“103COX-1C-端活性片断花生四烯酸前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基

特异性COX-2抑制剂与COX-1COX-1C-端花生四烯酸前列腺素化学结构中较大的磺胺侧链104Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特异性COX-2抑制的标准体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板)Duboisetal.FASEBJ1998;12:105低度COX-2选择性COX-1COX-2高度COX-2选择性体外及体内试验低度COX-2选择性COX-1COX-2高度COX106消炎痛 0.1 1 0.1 0.2萘普生 32 235 0.1 1.3布洛芬 38 1170.22.5阿司匹林 145 180 3.7 30双氯芬酸 0.03 0.01 0.3 0.8依托度酸 >100 54 0.2 5.1萘丁美酮(6-NMA) 82 >1000 1422炎痛喜康 679 662 0.10.9吡罗昔康 1300 1700 0.7 1塞来昔布 15 0.04 >200 0.2*胃粘膜前列腺素#汔囊前列腺素

Maziaszetal1997体外IC50(M)COX-1COX-2体内ED50(mg/kg)COX-1*COX-2#NSAID非特异性抑制环氧化酶

(试管和动物体内试验)消炎痛 0.1 1 0.107体外试验的价值筛选对COX-1/COX-2抑制的选择性体外试验的价值筛选对COX-1/COX-2抑制的108COX-2抑制临床观察结果无选择性倾向性/选择性为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高特异性胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量体内试验结果提示什么?COX-2抑制临床观察结果无选择性倾向性/选择性为了达到足109

COX-2抑制剂的分类

第一届国际COX-2研讨会

COX-2抑制剂的分类

第一届国际COX-2研讨会110无选择性COX-2抑制剂IC50：COX-1/COX-2<2，无生物学差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂COX-1/COX-2界于2~100一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB)>100倍COX-2选择性最高剂量也不明显抑制COX-1

无选择性COX-2抑制剂111选择性COX-2抑制剂活性附表选择性COX-2抑制剂的活性及其选择性（mol/L）药物Indomethacin[13]Celecoxib[14]L-745337[15]Nimesulide[16]Meloxicam[13]JTE-522[9]SC-57666[17]CGP-28038[16]IC50(COX-1)0.001915>93>1000.058>100>100>18IC50(COX-2)0.0640.0400.263.80.0190.0850.0260.02IC50/IC50(COX-1/COX-2)0.035>400>300>203>1000…>1000选择性COX-2抑制剂活性附表选择性COX-2抑制剂的112再认识COX-2抑制剂再认识COX-2抑制剂113新药的评价原则疗效性安全性可控性经济性新药的评价原则疗效性114现时COX-2抑制剂的疑问疗效？安全性？现时COX-2抑制剂的疑问疗效？115COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对COX-2活性显著增强。COX-2抑制剂的药效无论理论和实践都无提高。疗效无明显增强！COX-2抑制剂的选择性源于对COX-1的抑制活性下降而非对116Seibert:大鼠足趾肿胀试验.高选择性COX-2抑制剂——SC58125结果：仅在大于抑制COX-2合成前列腺素所需剂量

100倍时，才显著减少大鼠足趾肿胀的炎症和

疼痛。Seibert,ProcNatl.AcadSciUSA,1993,91:12013-12017Seibert:大鼠足趾肿胀试验.117Wallance:多种选择性COX-2抑制剂NS-398,Nimesulide,Dup697,Etodolac

结果：仅在达到抑制COX-1的剂量时

才显著地抑制炎症。

Wallace,Gastroenterology,1998,115:101-109Wallance:多种选择性COX-2抑制剂118选择性COX-2抑制剂真的安全

而无毒副作用吗？选择性COX-2抑制剂真的安全

而无毒副作用吗？119

Reuter等,1996:选择性COX-2抑制剂L745337不抑制COX-1剂量

(一周)大鼠结肠炎模型结肠溃疡恶化、穿孔，100%死亡结论:维护肠道粘膜完整性的PG并非仅来自COX-1，

挑战COX-2抑制剂假说的基本假设。* Retueretal.J.ClinInvest,1996,98:20