抗肿瘤药的发展综述

抗肿瘤药的发展综述制药工程摘要：近年来，肿瘤尤其是恶性肿瘤已经成为严重威胁人类健康的疾病之一。在全世界

50

多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达

690

万人，新发病例为

870

万例，且数字在不断增长中。化疗、放疗、手术、生物治疗和中西药治疗等方法已经成为治疗肿瘤的最有效的方法。随着肿瘤的药物的发展，新型的抗肿瘤药物在不断地更新换代，在提高肿瘤患者的治愈率，延长患者生存时间、延缓疾病等方面发挥了巨大的作用。关键词：抗肿瘤药药物研究发展肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛且常呈持续性生长。癌症是一组疾病，其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散如无法控制，将侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫癌，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫肉瘤。21世纪，现代医学的发展和肿瘤分子机制研究不断深入。世界抗肿瘤药物研发硕果累累。以下将对各抗肿瘤药进行综合概述。细胞毒药物细胞毒药物是经典的抗肿瘤药，疗效肯定。虽然其毒副作用较大，但由于替代性药物缺乏，所以一直是化疗的基础药物。其主要有以下几类：1.1烷化剂曲贝替定（Trabectedin强生制药公司）是首个海洋来源抗肿瘤药为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外还可抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的分泌及VEGF受体（VEGFR）-1的表达。2004年其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗。盐酸苯达莫司汀是携带1个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物兼具烷化剂和嘌呤类似物的双重作用机制。2003年盐酸苯达莫司汀在德国上市2008年在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。1.2抗代谢药奈拉滨（Nelarabine葛兰素史克公司）为脱氧鸟苷类似物9-β-阿糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药在体内活化为5-三磷酸ara-GTP选择性地在T细胞中积累从而抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成导致癌细胞死亡。抗叶酸制剂Pralatrexate(Allos制药公司)由甲氨蝶呤改进而成抑制二氢叶酸还原酶。2009年美国FDA批准其单用于复发/难治性T细胞淋巴瘤治疗给药时定期肌肉注射维生素B12每日口服叶酸可减轻与治疗相关的血液学毒性和黏膜炎。1.3铂类抗肿瘤药

赛特铂（Satraplatin百时美施贵宝公司）系具环己基氨结构的第3代铂络合物抗肿瘤药。口服给药吸收良好疗效与顺铂、卡铂相近与顺铂无交叉耐药性不良反应为呕吐未发现肾、肝及神经毒性。目前正对前列腺癌、小细胞肺癌（SCLC）和非SCLC（NSCLC）、卵巢癌进行Ⅲ期临床试验。1.4蒽环类抗肿瘤药

匹杉琼（PixantroneCellTherapeutics公司）为米托蒽醌衍生物其作用机制与米托蒽醌相似可嵌入细胞DNA抑制拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）。该药单用治疗NHL的完全缓解率约为20联合治疗时可达59。氨柔比星（Amrubicin住友制药）是第3代合成蒽环类拟似物与多柔比星的作用机制略有不同主要通过抑制TopoⅡ的活性最终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。已于2002年在日本获得批准上市用于NSCLC及SCLC的治疗。2008年美国FDA授予其SCLC的孤儿药资格。

1.5微管稳定剂目前临床应用的主要有紫杉烷类和长春碱类化合物新开发的微管稳定剂分为4类萜类（紫杉烷类）、大环内酯类（如埃坡霉素、伊沙匹隆）、多羟基四烯内酯类和甾类化合物。紫杉烷类代表产品紫杉醇自1992年由美国FDA正式批准上市以来已在40多个国家获准上市主要用于乳腺癌、卵巢癌和NSCLC的一线治疗。但紫杉醇的低溶解度、低有效利用率及P-糖蛋白相关耐药等问题限制了其临床应用。因此紫杉烷类相关研究主要是紫杉醇新剂型研究及新化合物的开发两方面。纳米紫杉醇（Capxol美国阿博利斯公司）是首个获准的非溶解纳米蛋白质结合颗粒类化疗药。该制剂以人血白蛋白作为共聚物包裹紫杉醇形成纳米悬浮液利用白蛋白受体的内在途径传输药物透过肿瘤新生血管内皮细胞壁使紫杉醇直达肿瘤间质。Ⅲ期临床试验显示与紫杉醇相比纳米紫杉醇疗效可增加1倍并明显延长PFS与总生存率耐受性良好。埃坡霉素Epothilones是一类十六元环的大环内酯类药作用机制与紫杉醇相似但对紫杉烷类耐药的动物模型仍具较强活性。2007年10月经美国FDA批准用于多药治疗无效的转移性或进展性晚期乳腺癌成为第1个上市的半合成埃坡霉素B类似物。目前该公司正积极筹备在中国上市申请。内分泌治疗药进入21世纪有多个肿瘤内分泌治疗药陆续上市除了已进入我国市场的醋酸亮丙瑞林（2000年）、曲普瑞林（2001年）外已在国外上市或即将上市的还有氟维司群（Fulvestrant阿斯利康公司）、阿巴瑞克（AbarelixPraecis制药公司）、Degarelix、组氨瑞林（Vantas维勒拉制药公司）等。氟维司群是一种新型雌激素受体拮抗药能结合、阻滞和降解乳腺癌细胞的雌激素受体对雌激素受体无激动作用。2002年4月和10月分别在美国和欧盟上市用于抗雌激素药治疗无效的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌是第1个可用于晚期他莫昔芬顽固性乳腺癌治疗的抗雌激素药每月肌肉注射给药1次具有较好的依从性。注射用阿巴瑞克混悬液为促性腺激素释放激素拮抗药2003年美国FDA批准其用于不适用黄体生成素释放激素（LHRH）激动药疗法以及拒绝接受手术治疗的晚期前列腺癌患者的姑息疗法其作用特点是去势作用强而快。与亮丙瑞林相比虽然在降低血清前列腺特异抗原（PSA）和维持睾酮去势水平方面是等效的但阿巴瑞克的作用更快、更有效。Degarelix（商品名：Firmagon，Ferring制药公司）也是促性腺激素释放激素拮抗药通过抑制睾酮来延缓前列腺癌的生长和恶化。它避免了传统治疗初期睾酮浓度激增促进肿瘤生长的现象降低睾酮浓度的效果可与亮丙瑞林相媲美且速度更快。应用2周、1个月、3个月后PSA分别降低64、85、95在治疗的整年中始终抑制PSA。组氨瑞林通过长期抑制垂体促性腺激素的释放阻滞卵巢和睾丸功能为Hydron（吸水性丙烯酸聚合物）植入剂只需每年给药1次。2004年10月经美国FDA批准上市用于前列腺癌的姑息疗法。免疫治疗药近年来随着免疫学理论不断丰富免疫学技术不断推陈出新肿瘤抗原尤其是T细胞识别的肿瘤抗原不断被发现以抗体疗法、T细胞疗法和肿瘤疫苗为代表的肿瘤免疫治疗已取得显著进展。免疫细胞CD4是T细胞的标志在多数T细胞淋巴瘤中表达。ZanolimumabHuMax-CD4Humax公司是人源化抗CD4单克隆抗体。一项正在进行的Ⅱ期临床试验中期分析提示该药治疗21例难治复发的CD4阳性的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）缓解率为23.8。该药的T细胞淋巴瘤Ⅲ期研究正在开展中。CD20是B细胞表面的一种Ⅲ型钙离子通道跨膜蛋白过度表达于B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病以及慢性B淋巴细胞白血病。全球首个单抗制剂利妥昔单抗（美罗华）和首个放射免疫复合物替伊莫单抗（泽娃灵）的靶点均为CD20最新上市的药物是Ofatumumab（商品名：Arzerra，葛兰素史克公司，2009年）用于对氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病的治疗。Ofatumumab是一个全人源的抗CD20抗体与美罗华相比抗体依赖性细胞介导细胞毒作用效应近似诱导细胞凋亡效应弱。用于氟达拉滨和阿伦单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病和氟达拉滨耐药并伴显著淋巴结腺体肿大的慢性淋巴细胞白血病的治疗有效率分别为58和47中位PFS及总生存期分别为5.7、13.7个月和5.9、15.4个月。肿瘤疫苗是直接应用肿瘤抗原进行主动免疫治疗的一种方法早期批准上市的癌症疫苗主要有膀胱癌疫苗、结肠癌疫苗和黑色素癌疫苗。近期上市的疫苗有Gardasil（默克公司，2006年）和Cervarix（葛兰素史克公司，2007年）均为宫颈癌疫苗。Gardasil能预防人乳头瘤状病毒（HPV）6、11、16、18型感染长达5年降低宫颈癌的发病率Cervarix能有效预防HPV16/18型感染4.5年。基因治疗药载突变细胞周期控制基因纳米粒注射剂（商品名：Rexin-g，伊佩尤斯生物技术公司）是全球首个获准上市的载基因纳米粒药（2003年美国FDA批准其为治疗胰腺癌的罕用药物）由包裹外层、基质、壳体、多种酶和基因物质等成分组成的纳米粒可释放致命的杀伤部件选择性地杀死癌细胞并阻滞其相关的血液供应而不损伤正常细胞和健康组织因而可减少肿瘤对人体的危害延长存活期并改善患者的生活质量。对包括靶向生物制剂在内的其它药品治疗失败的病例具有极高的疗。米伐木肽注射剂（Ark公司）是一种腺病毒载体定位码基因注射剂法国医药管理局于2009年批准其作为罕用药物与更昔洛韦合用用于术后恶性神经胶质瘤的辅助治疗。二者相互作用摧毁处于分裂的细胞对健康脑细胞无害。G3139（Oblimersen，Genta公司）是针对Bcl-2的反义寡脱氧核苷酸ASODN药。据Badros等的Ⅱ期研究报道G3139、地塞米松和沙利度胺联合治疗复发的多发性骨髓瘤分别有6.25、38.7和19.4的患者达到完全缓解、部分缓解及显效PFS和中位生存期分别为12、17.4个月。OGX-011（Oncogenex公司）是一种靶向抗细胞凋亡因子聚集素翻译初始位点的21bp的ASODN可抑制聚集素表达水平加速凋亡延迟复发。该药于2009年10月获得美国FDA审核资格合并多西他赛治疗乳腺癌有效率达33中位无疾病进展期8个月不良反应与多西他赛单用相似。靶向抗肿瘤药

5.1酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多种肿瘤最常见的生长因子受体抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成而对正常细胞影响较小。常见的受体型包括表皮生长因子受体（EGFR）家族、胰岛素受体（IGFR）家族、血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族、VEGFR家族、纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族等。非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等。拉帕替尼（Lapatinib，葛兰素史克公司）是一种可逆性ErbB1、ErbB2酪氨酸激酶抑制剂2007年3月在美国首次上市用于治疗晚期乳腺癌。PLX-4032（罗氏公司/Plexxikon公司）是目前最有希望的非受体型酪氨酸激酶抑制剂选择性抑制位于MAPK/ERK途径入口处的BRAF蛋白。目前正处于恶性黑色素瘤的Ⅲ期临床试验是首个进入临床试验的V600E突变的BRAF酪氨酸激酶抑制剂。Ⅰ期临床试验显示该药对V600E突变的黑色素瘤患者有效率达42.9而对未突变者基本无效。5.2哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种Ser/Thr激酶属于PIKK超家族对调节细胞周期、蛋白质合成等具有重要作用与多种肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR已成为肿瘤治疗的热门靶点。第1个上市的mTOR抑制剂是Temsirolimus（惠氏公司）2007年通过美国FDA和EMEA批准用于治疗肾细胞癌。与常规的干扰素α或白细胞介素-2免疫疗法相比该药单独治疗可延长总生存期、明显延长PFS且耐受性更好。Ridaforolimus（默克公司/Ariad公司）为小分子mTOR抑制剂针对治疗Trastuzumab抵抗性的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验结果良好针对Bevacizumab抵抗性的乳腺癌研究也完成受试者招募。针对转移性骨肉瘤的Ⅲ研究也于2008年正式启动。5.3血管内皮细胞增殖抑制剂恩度（Endostatin，烟台麦得津公司）是全球首个血管内皮抑制素药。通过抑制形成血管的内皮细胞的迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成可阻滞肿瘤细胞的营养供给从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。考布他汀及其衍生物是一类微管破坏类药通过发挥抑制内皮细胞有丝分裂和抗血管效应双重阻滞细胞周期中纺锤体的形成减少肿瘤血管血流。目前CombretastatinA-4phosphate（CA4P）正在甲状腺癌的Ⅲ期临床研究。Vadimezan（Antisoma/诺华公司）被称为“破坏肿瘤血管制剂”可通过微管蛋白非依赖性机制选择性地阻滞肿瘤脉管系统选择性地切断肿瘤供血并最终导致肿瘤细胞死亡。该药联合卡铂、紫杉醇治疗NSCLC的Ⅱ期研究表明总有效率为37.9%-46.7%，进展期为5.5个月中位生存期为14.9个月。5.4其它靶向抗肿瘤药

默克公司的Vorinostat（商品名：Zolinza）是世界上第1个组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）另一个HDACI为Gloucester公司的Romidepsin（商品名：Istod