2022射血分数中等或轻度降低心力衰竭临床预后和分型研究进展(全文)

2022射血分数中等或轻度降低心力衰竭临床预后和分型研究进展（全文）按照射血分数（EF）对心力衰竭进行分类，可将心力衰竭分为EF降低的心力衰竭（HFrEF；定义为EF<40%）、EF保留心力衰竭（HFpEF；定义为EF>50%）和EF中度降低的心力衰竭（HFmrEF；定义为EF40~49%），HFmrEF研究的范围为EF在40~50%之间[1]。HfmrEF对心力衰竭患者的临床预后有何意义？三种心力衰竭类型存在哪些不同，三种心力衰竭类型是否可以相互转换，转换后对心力衰竭患者意味什么？此外，准确判断HFmrEF临床预后对于适当的资源分配以及试验的功效和样本量评估在人群水平上很重要。在个人层面，准确的判断临床预后对于患者、家属和医生有合理的期望并相应地做出治疗决定和治疗的先后次序很重要的。1HFmrEF患者的临床预后1.1采用EF对预后进行判断在观察性和大型注册研究中，HFmrEF或HFpEF患者的主要不良心血管结局风险似乎低于HFrEF患者[2]。相比之下，与较高的年龄和合并症的存在一致，HFpEF患者发生非心血管事件的风险似乎高于HFrEF和HFmrEF患者[3]。在一些报告中，HFrEF的全因死亡率高于HFmrEFHFpEF[4]，在其他报告中HFmrEF低于HFpEF和HFrEF[5]，在其他报告中在整个EF谱中相似[6]。2020年对具有可用超声心动图数据的大型数据进行的一项分析表明，EF与死亡率之间存在U型关系，在调整心力衰竭等条件后，非常高的EF值（EF>65%）也与死亡率增加有关，二尖瓣关闭不全、室壁厚增加和贫血[7]。这一观察结果可能为进一步的EF分型奠定了基础，该亚型可能被定义为心力衰竭超正常EF（HFsnEF；定义EF>65%）[7]。在这些研究中，完全或不同比例的住院患者与门诊患者的入组可能部分解释了异质数据。在现实世界的研究和随机对照研究（RCT）中都观察到了EF范围内结果的差异。RCT中的差异更大，其中HFpEF或HFmrEF患者的心血管事件风险显著低于HFrEF患者。RCT比现实世界的研究更具选择性；例如，在RCT中，由于减少观察例数的策略，患者年龄较小，合并症较少，但心力衰竭更严重。在CHARM计划中[8]，HFmrEF患者在大约3年的随访中全因死亡的风险为15.8%，与登记处的估计值相比显著的低（1年时为7~34%）[9]。此外，HFmrEF或HFpEF患者的心力衰竭死亡或住院风险低于HFrEF患者[8]。当将与EF的关联作为连续变量进行分析时，观察到发生率随着EF的增加而急剧下降，直至全因和心血管死亡的EF为50%，因心力衰竭住院的风险为40%，之后发病率曲线变稳定[8]。HFpEF人群中非心血管不良结局的风险总体较高[8]。相比之下，在TIME-CHF试验中[10]，无论EF如何，都观察到相似的住院率和死亡率。预后数据在事件与心力衰竭发生方面也存在差异。在一项研究中，HFmrEF事件的全因死亡率为每10000人年497人，而HFpEF事件为10000人年394人，HFrEF事件为每10000人年459人，这表明HFmrEF事件患者的生存率更低，HFrEF比HFpEF的患者高[11]。这些数据很重要，因为它们更接近代表“纯”HFmrEF，即HFmrEF的新发病，而在心力衰竭队列的大多数横断面分析中，具有过渡EF的HFmrEF患者的比例可能是相关的和混淆的HFmrEF的真正预后影响。值得注意的是，在这项研究中，HFmrEF和HFrEF的全因死亡率相似，高于HFpEF，这是在调整了包括心肌梗死和冠心病病史在内的几个患者特征后报告的，这表明在病理生理学方面,HFmrEF可能更接近HFrEF而不是HFpEF。另一种解释可能是，在大多数研究中，观察到HFpEF患者的预后与HFmrEFHFrEF患者相似或更差，这可能是由于HFpEF起病更缓慢，病程更长，导致诊断较晚，入组时预后较差[11]。1.2采用预后模型、评分和其他方法复合预后模型和评分是心力衰竭患者风险分层的支持工具。最常用的风险评分，例如MAGGIC评分[12]、西雅图HF模型（SHFM）[13]和更现代的PREDICT-HF模型[14]。然而，这些评分主要来自HFrEF患者（MAGGIC评分）或专门（SHFM和PREDICT-HF评分）。VO2峰值（心肺运动试验的综合参数）和心力衰竭生存评分（HFSS）均主要用于晚期（通常EF降低）HF患者的移植和机械循环支持选择，但似乎也可预测预后。在EF>40%的患者中[15]。目前尚无用于HFmrEF预后的特定风险模型，尽管来自SwedeHF登记处的报告支持在心力衰竭患者的一般人群中使用MAGGIC和SHFM，而不管EF[16-17]。继发性二尖瓣关闭不全与左心室扩张程度和EF相关，但似乎与不良预后相关，与EF无关，并且在HFmrEF中的预后作用可能比在HFrEF中更大[18]。相比之下，目前尚未探索继发性三尖瓣反流在HFmrEF中的预后作用。右心室功能障碍被证明是心力衰竭不良结果的预后预测因子，而与EF无关[19]。HFmrEF研究较少的方面之一是危及生命的室性心律失常的风险。心源性猝死（SCD）是HFrEF患者令人恐惧但通常可预防的死亡模式。心力衰竭中SCD的风险分层基于EF降低的程度[20]。EF>40%的患者发生SCD的风险不高。在HFmrEF和HFpEF中，死亡方式，特别是SCD，在观察性研究和RCT中的报道很少或判断不准确，经常被非心血管死亡的竞争风险所混淆。然而，当死亡方式可用时，SCD占心血管死亡方式的30~40%[21]。因此，SCD的风险分层在HFpEF和HFmrEF中可能与在HFrEF中一样相关。然而，可用的SCD预测模型，例如西雅图比例风险模型和其他模型，来自几乎完全包括EF<40%的患者的队列，因此不适用于HFmrEF或HFpEF患者[22-24]。替代新兴方法，如心脏MRI，可能为风险量化提供更多信息[25]。心力衰竭患者的合并症和导致心力衰竭恶化的因素可能对疾病进展以及住院和死亡风险产生强烈影响。HFmrEF事件和恶化的诱因与HFpEF相似，但有一个基本例外：缺血性心脏病（IHD）[26]。在瑞典心力衰竭中[27]，IHD在HFmrEF和HFrEF中更常见，并且对HFmrEF和HFrEF的不良预后影响也比HFpEF更大。然而，其他分析报告了IHD对HFpEF生存的不利影响与心力衰竭的其他EF表型类似[28]。1.3血利钠肽水平心力衰竭的预后取决于多种因素，血液中利钠肽的水平与HFpEF和HFrEF的发病率和死亡率相关[29-30]。SwedeHF登记处的研究也支持利钠肽在HFmrEF中的预后作用[31]，甚至表明NT-proBNP在HFmrEF中具有更大的预后和鉴别作用，因为持续的NT-proBNP水平与结果之间也存在更大的关联。HFmrEF中死亡和死亡或因心力衰竭住院的受试者工作特征曲线下面积高于其他EF类别[32]。在HFmrEF的异质性环境中，包括发生HFmrEF的患者和EF转换（恶化或改善）的患者，利钠肽水平可能是比EF本身更可靠的严重程度标志物。事实上，在一项前瞻性队列研究中，在调整NT-proBNP水平后，三种心力衰竭类型的死亡率差异消失，这可能意味着尽管HFpEF或HFmrEF患者的利钠肽水平和心血管风险低于HFrEF患者，在给定的NT-proBNP值下，无论EF为何，死亡风险可能相似[32]。在TIME-CHF试验中[10]，在HFrEF和HFmrEF中类似地观察到NT-proBNP指导治疗的显著潜在益处，但在HFpEF中未观察到。2不采用EF的HFmrEF分型由于EF计算方式和测量的局限性，许多替代方法被提倡并正在出现用于对心力衰竭进行分型。通过心脏核磁共振成像（MRI）对心肌组织进行描述是病因不明的心力衰竭患者常规诊断检查的一部分[33]。新的研究还强调了心脏MRI在EF>40%的患者中的重要性[34]。已知晚期钆增强（LGE）是HFrEF中心源性猝死（SCD）和危及生命的心律失常的主要预后标志物和经过验证的预测因子[35]。然而，LGE也对HFmrEF的患者的死亡和SCD风险进行了正确分类[36]，因此可以考虑识别适合于测试初级预防策略的试验的SCD风险增加的患者SCD与EF无关[25]。通过二维超声心动图的斑点跟踪分析评估心肌应变，特别是全局纵向应变（GLS），是一种新兴技术，可与EF互补，用于量化收缩期和舒张期心室和心房功能[37-38]。GLS的测量揭示了即使EF保持或正常也可能存在收缩功能障碍（降低的GLS）[39-40]。大型观察性研究和荟萃分析也支持GLS在EF>35%患者死亡率预测方面的增量和独立作用。在精准医疗时代，心力衰竭的深层病因学特征对于较大限度地了解潜在疾病、预测其自然进展、个性化治疗策略以及确定和设计新治疗目标的试验变得既可能又有意义。生物标志物和蛋白质组学特征可能进一步有助于突出EF类别之间的差异。急性心力衰竭中的多种生物标志物方法表明，HFmrEF患者具有HFrEF（心脏牵张）和HFpEF（炎症）之间的中间特征[41]。EF表型的蛋白质组学变异性很高，中档类别是异质的，与HFpEF的相似性高于HFrEF[42]。心脏淀粉样变性和肥厚型心肌病是两个重要的例子，说明严格的诊断和疾病表征如何帮助识别患者进行疾病靶向治疗，并将患者排除在治疗目标不同的试验中，例如HFpEF试验。存在IHD改变了在瑞典心力衰竭登记处登记的HFmrEF患者对进一步缺血事件的暴露，但也改变了非缺血事件的暴露。在心力衰竭的非缺血性病因中，特定表型（如结节病）可能预示不良结局的风险增加，而与左心室功能障碍的严重程度无关[43]。在某些情况下，非严重降低EF的遗传背景可能导致即使在没有降低EF的情况下也可以保护具有高SCD风险的患者的替代策略。具有特定基因型扩张型心肌病的患者，包括编码核纤层蛋白A/C基因的变异体和编码桥粒蛋白的基因变异体，尽管EF>35%（这是基于指南的阈值），接受植入式心脏复律除颤器（ICD）治疗，但无潜在致命性室性心律失常的存活率较低[44-45]。三种心力衰竭相互转变注册、队列和试验数据集的一个主要限制是纵向数据的相对缺乏。在心力衰竭的流行病调查中，对EF的单一评估提供了一些静态快照，该快照会导致测量误差并且通常会随着时间而变化。然而，三种类型心力衰竭的EF会因治疗效果或心力衰竭的自然进展而发生变化[46-47]。由于急性事件（例如缺血性事件），一些HFmrEF患者可能会从HFpEF过渡到HFrEF，相反，其他HFmrEF患者可能在对心力衰竭进行药物、设备治疗或侵入性抗缺血治疗后从HFrEF恢复到HFpEF[27]。在一项对126例HFpEF患者的前瞻性研究中，基线EF为63±8%，随访时间>11年，9.5%的患者进展为HFmrEF，只有1.6%的患者进展HFrEF，这表明在HFpEF患者中，EF为可能随着时间的推移保持稳定（即EF≥50%）[48]。同样，在出院后1年以上接受EF评估的100例HFpEF住院患者（基线EF为67±9%）中，11%的患者在平均31.5个月的随访中下降至HFmrEF[49]。在这两项研究中，大多数从HFpEF过渡到HFmrEF的患者在基线时的EF为50~55%。这一发现可能解释了沙库巴曲缬沙坦在PARAGON-HF试验中显示的HFpEF较低范围内的患者中的疗效[5]，并且还可能质疑50~55%的EF范围是否最适合适用于HFmrEF或HFpEF。在对瑞典心力衰竭的4942例患者进行的回顾性分析中，大约33%的HFmrEF或HFpEF患者转变为较低的EF类别，而25%的HFmrEF或HFrEF患者在中位随访1.4年期间转变为较高的EF类别[27]。在HFmrEF患者中，分别有37%和25%转用HFrEF和HFpEF，而在HFrEFHFpEF患者中，分别有16%和21%转用HFmrEF[30]。几个因素与EF增加（女性、心房颤动和不太严重的心力衰竭）或减少EF（糖尿病、IHD和更严重的心力衰竭）相关[30]。这种基于注册的分析反映了日常临床护理中进行的EF评估，偏向于在报告临床恶化或被判断为病情较重的患者中获得重复EF测量。因此，EF随时间下降的风险可能被高估了。在奥姆斯特德县队列中，在5年的观察期内，39%的患者从HFpEF（EF≥50%）跨越到HFrEF（EF<50%），39%的患者从HFrEF跨越到HFpEF[50]。HFrEF中，循证药物似乎平均仅能将EF提高几个百分点[51-52]。越来越多的证据表明，EF恢复的心力衰竭或EF改善的心力衰竭是常见的，并且可能代表进一步的表型，其特征是心肌损伤较少，并且与持续降低EF的心力衰竭相比具有更好的结果，尽管存在EF降低复发的风险[46]。来自瑞典心衰登记处的一项研究表明，EF从减少到保留的EF恢复与45%的全因死亡或心衰住院风险降低有关。在1057例连续心力衰竭患者中，有可用的基线和1年EF测量值，与HFpEF或HFrEF亚组的患者相比，EF恢复的患者在心血管死亡和因心力衰竭住院方面的结局更好。在对>2000例心力衰竭门诊患者进行的回顾性分析中也观察到了类似的结果[53]。在SwedeHF登记处的一项分析中，增加EF与降低全因死亡或因心力衰竭住院的风险相关，而降低EF与更高的风险相关。HFrEF的部分或完全恢复与HFrEF中比稳定EF显著更好的结果相关，相反，从HFpEF或HFmrEF到HFrEF的恶化与HFrEF中比稳定EF更差的预后相关。在一项针对HFmrEF的回顾性队列研究中，通过与之前的超声心动图检查进行比较来评估，只有15%的患者有稳定的HFmrEF。在调整混杂因素后，EF从>50%下降的患者的全因死亡、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险高于EF从<40%改善的患者。有趣的是，EF改善的患者的预后并不好，但与稳定的中等