冻干技术培训课件

冻干培训冻干技术培训课件1一、绪论1、冻干技术定义：冷冻枯燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样枯燥后的物质，其物理、化学和形状根本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。一、绪论22、冻干的开展史：1890年阿特曼最早将冻干应用在制作生物标本中的；1909年谢盖尔〔Shackell〕将冻干引入细菌学和血清学领域；1912年卡瑞尔〔Carrel〕首先提出用冻干技术为外科移植保存组织；1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开场投入市场。3、冷冻枯燥技术在我国的开展二十世纪三、四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用。到五十年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开场生产冻干疫苗，并逐渐形成一定生产能力。六十年代开场批量生产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻枯燥技术。2、冻干的开展史：3二、冷冻枯燥技术与其它枯燥技术的优点：〔1〕它是在低温下枯燥，不使蛋白质、微生物之类产生变性或失去生物活力。这对于那些热敏性物质，如疫苗、菌类、毒种、血液制品等的枯燥保存特别适用。〔2〕由于是低温枯燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分损失很小，是化学制品、药品和食品的优质枯燥方法。〔3〕在低温枯燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进展，能最好地保持物质原来的性状。〔4〕枯燥后体积、形状根本不变，物质呈海棉状，无干缩；复水时，与水的接触面大，能迅速复原成原来的性状。〔5〕因系真空下枯燥，氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。〔6〕能除去物质中95～99%的水分，制品的保存期长。总之，冷冻枯燥是一种优质的枯燥方法。但是它需要比较昂贵的专用设备，枯燥过程中的耗能较大，因此加工本钱高，二、冷冻枯燥技术与其它枯燥技术的优点：4三、目前主要应用：〔1〕生物制品、药品方面：如抗菌素、抗毒素、诊断用品和疫苗等。〔2〕微生物和藻类方面：如酵母、酵素、原生物、微细藻类等。〔3〕生物标本、活组织方面：如制作各种动植物标本，枯燥保存用于动物异种移植或同种移植的皮层、角膜、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织。〔4〕制作用于光学显微镜、电子扫描和投射显微镜的小组织片。〔5〕食品的枯燥：如咖啡、茶叶、鱼肉蛋类、海藻、水果、蔬菜、调料、豆腐、方便食品等。〔6〕高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、蜂蜜、花粉、中草药制剂等。〔7〕其他：三、目前主要应用：5冷冻枯燥的根底知识1、水的状态平衡图物质有固、液、汽三态。物质的状态与其温度和压力有关。三曲线的交点，为固、液、汽三相共存的状态，称为三相点，其温度为0.01℃，压力为610Pa。冷冻枯燥的根底知识1、水的状态平衡图6冻干技术培训课件72、溶液一种或几种物质以分子或离子状态均匀地分布于另一种物质中，所得到的均匀的、稳定的液体叫做溶液。溶液的溶点、沸点与溶质溶剂的溶点、沸点均不一样，且随溶液的浓度不同而异。3、冻干产品的溶液一般来说，冻干产品的溶液是由主要功能组分〔如药用成分〕、多种添加组分〔如抗氧化剂、填充剂等等〕和蒸馏水混合而成的胶体悬浮液。它与一般能互溶的溶液不完全一样，具有一系列的低共溶点温度。对于冻干加工来说，需要确定一个较高的平安操作温度，使得在该温度以上时，产品中存在未冻结的液体，而在该温度以上时，产品将全部冻结，这个温度就是冻干产品的共溶点温度。2、溶液84、一些产品的共溶点温度表：溶液名称摩尔溶解度（30℃时）观察共溶温度（℃）计算温度（℃）甲基芬尼定磷酸盐1.953—4.29—3.97吩妥胺磷酸盐0.120—0.75—0.88甘露醇1.0—2.24乳糖0.6—5.40氯化钠6.12—21.6—24.0氯化钾4.97—11.1—12.66溴化钾5.93—12.9—13.26甘油水——46.54、一些产品的共溶点温度表：溶液名称摩尔溶解度（30℃时）观9冷冻枯燥的一般过程需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，为了能保证枯燥后有一定的形状，一般冻干产品应配制成含固体物质浓度在4%～25%之间的稀溶液，以浓度为10%～15%最正确。

这种溶液中的水，大局部是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少局部是以分子吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的结合水。固定于生物体和细胞中的水，大局部是可以冻结和升华的自由水，还有一局部不能冻结、很难除去的结合水。冻干就是在低温、真空环境中除却物质中的自由水和一局部的吸附于固体晶格间隙中的结合水。因此，冷冻枯燥过程一般分三步进展，即预冻结、升华枯燥〔或称第一阶段枯燥〕、解析枯燥〔或称第二阶段枯燥〕。冷冻枯燥的一般过程需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，10一、预冻结

预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与枯燥前一样的形态，防止抽空枯燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。

1、预冻的方法

溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法。

箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进展冷冻，大量的小瓶和安瓶进展冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在假设干金属盘内，再装进箱子，为了改善热传递。有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽底的盘子，要求盘底平整，以获得产品的均一性。采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进展冷冻。

箱外预冻法有二种方法。有些小型冻干机没有进展预冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进展预冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状构造，然后再进入冻干箱内。

一、预冻结

预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与枯燥112、预冻的过程：

水溶液温度降到一定时，根据溶液共晶浓度，浓度淡溶液里开场结冰，这个温度就叫结冰点。一般来说结冰点受浓度的支配与浓度一起下降。溶液温度低于结冰点时，溶液中的一局部会结晶析出，剩下的溶液浓度将会上升，就这样结冰点下降，接着继续冷却，冰结晶随着冷却而增加，剩下的溶液浓度随之而增大。可是温度降到某一点时剩下的溶液就全部冻结，这时的冻结物里混杂着冰晶体，这时的温度就是共晶点。

溶液需过冷到冰点以后，其内产生晶核以后，自由水才会开场以冰的形式结晶，同时放出结晶热使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度的增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就会全部冻结。2、预冻的过程：

水溶液温度降到一定时，根据溶液共12溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身的性质有关以外，还与晶核生成速率和晶体生长速率有关。而晶核生成速率和晶体生长速率这两个因素又是随温度和压强的变化而变化的，因此，我们可以通过控制温度和压强来控制溶液结晶的晶粒数量和大小。一般来说，冷却速度越快，过冷温度越低，所形成的晶核数量越多，晶体来不及生长就被冻结，此时所形成的晶粒数量越多，晶粒越细；反之晶粒数量越少，晶粒越大。

晶体的形状也与冻结温度有关。在0℃附近开场冻结时，冰晶呈六角对称形，在六个主轴方向向前生长，同时，还会出现假设干副轴，所有冰晶连接起来，在溶液中形成一个网络构造。随着过冷度的增加，溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身13冰晶将逐渐丧失容量识别的六角对称形式，加之成核数多，冻结速度快,可能形成一种不规那么的树枝型，它们有任意数目的轴向柱状体，而不象六方晶型那样只有六条。溶液结晶的形式对冻干速率有直接的影响。冰晶升华后留下的空隙是后续冰晶升华时水蒸气的逸出通道，大而连续的六方晶体升华后形成的空隙通道大，水蒸汽逸出的阻力小，因而制品枯燥速度快，反之树枝形和不连续的球状冰晶通道小或不连续，水蒸汽靠扩散或渗透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此仅从枯燥速率来考虑，慢冻为好。

此外，冻结的速率还与冻结设备的种类、能力和传热介质等有关。

冰晶将逐渐丧失容量识别的六角对称形式，加之成核数多，14预冻是冷冻枯燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。假设预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华枯燥时，产品可能出现“沸腾〞现象而引起喷瓶，或冻干后制品外表凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，那么不仅浪费了能源和时间。而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定以上三个数据。1、预冻速率

预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻那么与此相反。

因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且利于枯燥过程中的升华。预冻是冷冻枯燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预152、预冻温度

预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板温度应低于制品共晶点5～10℃。各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。需要进展严格的测试才能得到。

3、预冻时间

预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原那么是，应使制品的各局部完全冻牢。

通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。在到达预冻温度后再保持1～2小时，确保整箱全部制品完全冻结。预冻时间仅是个经历值，根据冻干机不同，总装量不同，物品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实验测得。2、预冻温度

预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方16二、升华枯燥〔第一阶段枯燥〕

升华枯燥也称为第一阶段枯燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水枯燥。枯燥是从外外表开场逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成此后升华水蒸汽的逸出通道。已枯燥层和冻结局部的分界面称为升华界面。在生物制品枯燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段枯燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。

产品在升华枯燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进展加热。当冻干箱内的真空度降至10Pa〔可根据制品要求而定〕以下，就可以开场给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进展。

二、升华枯燥〔第一阶段枯燥〕

升华枯燥也称为第一阶段17第一阶段升华枯燥是冷冻枯燥的关键阶段，大局部的水在这一阶段被升华。假设控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。假设搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，那么产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，那么产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不一样、配方各不同、离子浓度各不一样，对赋形剂选择和用量要求各不一样，假设控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为构造疏松、易于溶解的网状构造，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进展，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，那么说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，那么说明产品温度已接近或到达共熔点的温度。

第一阶段升华枯燥是冷冻枯燥的关键阶段，大局部的水在这一阶段被18可以通过以下现象判断第一阶段枯燥完毕：a.枯燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。

b.产品温度上升到接近产品共溶点的温度。

c.冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变

d.当关闭枯燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近〔需预先检查渗漏的速率〕。

e.当在多歧管上枯燥时，容器外表上的冰或水珠消失，其温度到达环境温度。通常在此根底上还要延长30分钟到1小时的时间再转到第二步枯燥，以保证没有残留的冰。可以通过以下现象判断第一阶段枯燥完毕：19升华时的温度限制〔1〕产品冻结局部的温度应低于产品共溶点温度；〔2〕产品枯燥局部的温度必须低于其崩解温度或容许的最高温度〔不烧焦或性变〕；〔3〕最高搁板温度。升华时的温度限制20升华速率产品的升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力决定。在操作上只要是枯燥箱的压力维持在允许的最高压力以下，升温速率就允许进一步提高。枯燥时间决定于升华速率，而升华速率又决定于制品允许的最高温度、向制品供热的多少和排除升华水蒸汽的快慢。这些因素都可以用控制搁板的最高温度和箱内压力来控制。

正常的升华速率大约每小时使产品下降1毫米的厚度，因产品的分装厚度不同，升华时间会增加或减少。厚度大，升华时间也长。要提高升华速率，可以从以下几个方面来控制：

〔1〕冻层底部或干层外表的温度在允许的最高值以下尽可能高。

〔2〕制品厚度越薄其热阻和流动阻力越小，热量和质量传输越快，升华速率越高，但每批制品的产量与厚度成正比，而每批加工的辅助工作量又大致相等，因而制品太薄会造成产品总本钱的提高。由厚到薄之间存在一个总本钱最低的最正确温度。一般来说，生物制品的厚度为１０～１５mm

升华速率21〔3〕冻结层的导热系数主要决定于制品的成分，已枯燥层的导热系数还决定于其压力和气体的成分。为了提高冻干层的导热系数，箱内压力越高越好，但箱内压力越高，也可视为Pe越高，又会使水蒸汽不易从升华面逸出，造成升华面温度过高，冻层溶化和干层崩解。为了两者兼顾，根据产品的不同一般可将箱内压力控制在13Pa-130Pa之间。

〔4〕水蒸气的排除还取决于枯燥层的阻力Rd和枯燥层外表到水汽凝结器之间的空间阻力Rs。由实验可知，Rd比RS大6～10倍，也就是说，穿过已干多孔层的水蒸汽的流率大体上决定了枯燥速率。而Rd主要与枯燥层厚度和晶料大小形状有关。一般来说，粗大而连续的网状冰晶，升华后也形成粗大而连续的网状网状间隙通道，水蒸汽逸出时流动阻力较小，升华速率快。细小而不连续的冰晶构造那么相反，不仅水蒸汽逸出通道小，而且在这些不连续的空隙之间，水蒸汽是靠渗透穿过已干的固体膜层的，很难枯燥。〔3〕冻结层的导热系数主要决定于制品的成分，已枯燥层的导热系22崩解温度：所谓崩解温度是液态产品已干局部构成的“骨架〞，当温度上升到一定数值时，其刚度降低，变的有粘性而塌陷，封闭了已干局部的海绵状微孔，阻止升华的进展，升华速度减慢。由于所需热量减少，当出现这种状态时，如不迅速加热，降低温度，产品就会发生供热过剩融化报废。所以掌握产品的崩解温度是很重要的，崩解温度主要由溶液的成分所决定。过低的崩解温度会延长枯燥时间，甚至是设备能力所不能到达的。这可通过选择适宜的添加剂来提高崩解温度。一些制品的崩解温度列下表。崩解温度：23表1-2主要药品的冷冻枯燥温度〔崩解临界温度〕物质浓度温度（℃）司库乐5-50%-25葡萄糖10%—38～—40乳糖10%—18～—19多缩葡萄糖低m.wt.10%—2多缩葡萄糖高m.wt10%—3古力辛10%—3α-氨基丙酸10%—2～—3精氨酸10%—33～35NaC110%—21～—22KC110%—10～—11醋酸10%—26～—27表1-2主要药品的冷冻枯燥温度〔崩解临界温度〕物24三、解析枯燥〔第二阶段枯燥〕

解析枯燥也称第二阶段枯燥。在第一阶段枯燥完毕后，产品内还存在10%左右的水分吸附在枯燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一局部的水是未被冻结的。当它们到达一定含量，就为微生物的生长繁殖和某些化学反响提供了条件。实验证明：即使是单分子层吸附以下的低含水量，也可以成为某些化合物的溶液，产生与水溶液一样的移动性和反响性。因此为了改善产品的贮存稳定性，延长其保存期，需要除去这些水分。这就是解析枯燥的目的。

三、解析枯燥〔第二阶段枯燥〕

解析枯燥也称第二阶段枯25第一阶段是将水以冰晶的形式除去，因此其温度和压力都必须控制在产品共溶点以下，才不致使冰晶溶化。但对于吸附水，由于其吸附能量高，如果不给它们提供足够的能量，如果不给它们提供足够的能量，它们就不可能从吸附中解析出来。因此，这一阶段产品的温度应足够的高，只要烧毁产品和不造成主品过热泪盈眶而变性就可。同时，为了使解吸出来的水蒸气有足够的推动力逸出产品，必须使产品内外形成较大的蒸汽压差，因此此阶段中箱内必须是高真空。第一阶段是将水以冰晶的形式除去，因此其温度和压力都必须控制在26如果制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，凝结器的制冷能力充裕，那么也可采用一定的升温速度，将搁板温度升高至允许的最高温度，直至冻干完毕，但也需保证制品在大量升华时的温度不得超过共晶点。

在解析枯燥阶段由于产品内逸出水份的减少，冷凝器温度的下降又引起系统内水蒸气压力的下降，这样往往使冻干箱的总压力下降到低于10Pa，这就使冻干箱内对流的热传递几乎消失。为了改进冻干箱传热，使产品温度较快地到达最高允许温度，以缩短解析枯燥阶段时间，要对冻干箱内的压强进展控制，控制的压强范围在15～30Pa之间。

如果制品共晶点较高，系统的真空度也能保持良好，凝结器的制冷能27产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的剩余水份含量，需要恢复高真空度，同时，冷凝器由于负荷减少也到达了极限低温，这样冻干箱和冷凝器之间水蒸气压力差到达了最大值。这种状况非常有利于产品内剩余水份的逸出。

由于冻干药品中的残留水分对冻干生化药品的影响很大，残留水分过多，生化活性物质容易失活，大大降低了稳定性。控制冻干药品中的残留水分，关键在于第二阶段再枯燥的控制。在这一阶段中，温度要选择能允许的最高温度；真空度的控制尽可能提高，有利于残留水分的逸出；持续的时间越长越好，一般过程需要4-6小时；对自动化程度较高的冻干机可采取压力升高试验对残留水分进展控制，保证冻干药品的水分含量少于3%。产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的剩余水份含量28解析阶段的时间长短取决于以下因素：①产品的品种：最高许可温度较高的产品时间可相应短些；②剩余水份的含量要求低的产品，枯燥时间较长，产品的剩余水份的含量应有利于该产品的长期存放，太高太低均不好；③冻干机的性能：真空度高、冷凝器降温强度高的冻干机，其解吸枯燥的时间可短些；④是否采用压强控制法，此法改进传热，可以缩短解析枯燥的时间。解析阶段的时间长短取决于以下因素：29

冻干曲线的制定

生物制品的冷冻枯燥产品，需要有一定的物理形态、均一的颜色、合格的剩余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效价，长的保存期。因此，不仅要对配制过程和冻干后的密封保存进展控制。更重要的是对冷冻枯燥过程的每一阶段的各参数进展全面的控制，才能得到优质的产品。冻干曲线和时序就是进展冷冻枯燥过程控制的根本依据。冻干曲线的制定生物制品的冷冻枯燥产品，需要有一定的物理形30冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系曲线；冻干时序是在冻干过程中不同时间，各种设备的启闭运行情况。冻干加工中最重要的过程参数是制品的温度和枯燥箱内的压力。对于某一具体的冻干机，由于制品的温度与搁板温度或箱内空间温度有一定依从关系，许多设备又不能控制产品外表的压力，所以实践中冻干曲线往往用搁板温度〔或箱内空间温度〕与时间的关系曲线来表示。为了监测冻干过程的主要参数，配自动记录仪的冻干机一般均自动记录下搁板的温度、制品温度、水汽凝结器温度、冻干箱压力等四个参数和时间的曲线。这些曲线均为冻干曲线。

冻干曲线就是表示冻干过程中产品的温度、压力随时间变化的关系31冻干曲线的形状与产品的性能、装量的多少、分装容量的种类、设备条件等许多因素有关。制定冻干曲线要考虑以下因素：①产品的品种：有些产品受冷冻的影响较大，有些产品那么影响较小；一般细菌性的产品受冷冻的影响较大，病毒性的产品受冷冻的影响较小。共熔点低的产品要求预冻的温度低，加热时板层的温度亦相应要低些；为了长期保存产品，剩余水份含量要求低的产品，冻干时间需长些。剩余水份含量要求高的产品，冻干时间可缩短；②装液量：总装液量和每一容器内产品装液量的多少，装液量多那么冻干时间长；③容器的品种：底部平整那么传热较好。底部不平或玻璃较厚那么传热较差，后者显然冻干时间较长；④冻干机性能：生产厂家不同，冻干曲线也不完全一样。生产中应根据各自的具体条件，从试验中制定出最正确的冻干曲线。冻干曲线的形状与产品的性能、装量的多少、分装容量的种类、设备32制定冻干曲线和冻干时序主要确定数据:预冻速率预冻时间预冻温度水汽凝结器的降温时间与温度抽真空时间开场加热时间真空控制的工作时间产品加热的最高许可温度冻干的总时间制定冻干曲线和冻干时序主要确定数据:预冻速率33预冻速率

预冻速率的快慢，对产品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有直接的影响。一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙、不容易损伤活菌，但升华速率快，而速冻那么与此相反。通常冻干机是不能调节冻结速率的。如需冻结得快一些，那么先将枯燥室〔箱〕预冷至较低温度，再将制品入箱冻结。假设使枯燥箱与制品一起降温，其冻结速率较慢。预冻速率

预冻速率的快慢，对产品冻结中晶粒的大小、活34预冻温度

根据预冻方法不同而略有差异。一般来说，搁板温度应低于制品共熔点5～10℃。水汽凝结器的降温时间与温度

在产品预冻完毕前30-50分钟〔视其制冷能力决定时间长短〕就应使水汽凝结器降温。温度降到-40oC左右，起动真空泵抽真空，当产品外表压力降至10-20Pa以下，起动加热循环泵，给产品供热升华。预冻温度

根据预冻方法不同而略有差异。一般来说，搁35预冻时间

预冻所需的时间要根据不同的具体条件而定，总的原那么是应使产品的各局部完全冻牢。一般来说，制品装量多，分装的容器底不平，托盘与搁板接触传热不良，冻干机制冷能力小，产品的过冷度小，搁板间的温差大等均应延长预冻时间。反之预冻时间可以缩短。通常搁板式冻干机，枯燥箱的搁板从室温30℃降到-40℃约需2～4个小时，在制品样品温度降到预定的最低温度后，还需在此温度下保持1～2小时，才能升华。冻干技术培训课件36抽真空时间

预冻完毕就是开场抽真空，要求在0.5h左右的时间真空度能到达10Pa；预冻完毕就是停顿冻干箱冷冻机的运转，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停顿冷冻机的运转。

预冻完毕的时间

预冻完毕就是停顿冻干箱板层的降温，通常在抽真空的同时或真空抽到规定要求时停顿板层的降温。抽真空时间

预冻完毕就是开场抽真空，要求在0.5h左37开场加热时间

一般认为开场加热的时间始于抽真空〔实际上抽真空开场，升华即已开场〕。开场加热是在真空度到达10Pa之后，有些冻干机利用真空继电器自动接通加热，即真空度到达10Pa时，加热便自动开场；有些冻干机是在抽真空之后半小时开场加热，这时真空度已到达10Pa甚至更高。开场加热时间

一般认为开场加热的时间始于抽真空〔实38真空报警工作时间

由于真空度对于升华是极其重要的，因此新式的冻干机均设有真空报警装置。真空报警装置的工作时间在加热开场之时到校正漏孔使用之前，或从开场一直到冻干完毕。一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时，一方面发出报警信号，一方面自动切断冻干箱的加热。同时还启动冻干箱的冷冻机对产品进展降温，以保护产品不致发生熔化。真空报警工作时间

由于真空度对于升华是极其重要的，39真空控制的工作时间

真空控制的目的是为了改进冻干箱内的热量传递，通常在第二阶段枯燥时使用，待产品温度到达最高许可温度之后即可停顿，继续恢复真空状态，使用时间的长短由产品的品种、装量和真空度的数值所决定。也可第一阶段枯燥时使用。真空控制的工作时间

真空控制的目的是为了改进冻干箱内40产品加热的最高许可温度

板层加热的最高许可温度根据产品来决定，在升华时板层的加热温度可以超过产品的最高许可温度因为这时产品仍停留在低温阶段，提高板层温度可促进升华；但冻干后期板层温度需下降到与产品的最高许可温度相一致。由于传热的温差，板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许。产品加热的最高许可温度

板层加热的最高许可温度根据41冻干的总时间

冻干的总时间是预冻时间，加上升华时间和第二阶段工作的时间。总时间确定，冻干完毕时间也确定。冻干总时间根据产品的品种、瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来决定，一般冷冻工作的时间较长，在18~24h左右，有些产品需要几天的时间。冻干的总时间

冻干的总时间是预冻时间，加上升华时间和42冻干过程中主要参数的控制

冻干机影响枯燥过程的主要因素是升华界面的温度〔或供热量〕和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由搁板的温度和枯燥箱的压力〔真空度〕所决定，而后者主要由升华界面的温度〔对应的水蒸汽饱和压力〕和箱内的水蒸汽分压所决定。因此，要使枯燥过程具有“再现性〞，搁板的温度、枯燥箱的压力〔真空度〕和其水蒸汽分压这三个参数进展“过程控制〞，才能使批与批间的制品具有一样的冻干条件和同样的质量。冻干过程中主要参数的控制冻干机影响枯燥过程的主要因素是升华43介绍目前所采用的搁板温度，枯燥箱内压力〔真空度〕和水蒸汽分压的控制。一、搁板温度的控制生物医药冷冻枯燥机均用电加热，利用控制电加热的通断，可以方便地控制加热量和温度。一般采用两种方式。

1、阶梯式升温2、跟踪式升温介绍目前所采用的搁板温度，枯燥箱内压力〔真空度〕和水蒸汽分压44二、箱内压力〔真空度〕的控制过去人们调控箱内压力的目的，主要在于提高箱内压力，可以提高升华界面允许的最高温度和供热量，从而可加快枯燥的速度。二、箱内压力〔真空度〕的控制45箱内压力调控的方法主要有：1、校下漏孔法

这是目前多数生物、医药冻干机所采用的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提出来的。其方法是将无菌空气〔或气体，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一层空气膜，因而水蒸汽的凝结阻力增大，冷阱压力提高，同时使枯燥箱的压力也相应提高。这种方法提高了枯燥箱的全压，改善了传热条件和提高了升华界面的最高允许温度，而水蒸汽分压稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升华速率。箱内压力调控的方法主要有：46校下漏孔法也有缺乏之处：①热传导真空计的标度与气体成份有关，空气进入箱内后，其气体成分不断变化，特别是解吸枯燥阶段与升华阶段箱内气体成分差异较大，引起较大的测量误差。

②此种方法是利用降低冷阱的冷凝效率来提高箱内压力的，在开场升华阶段有大量的水蒸汽需要捕捉，冷阱效率的降低无疑阻碍了升华速率的进一步提高，因此实际使用中多用于升华后期和解吸枯燥初期。

③此外这种方法在冷阱入口假设气流速度大，冷凝面上聚集的空气膜不断被冲走，因而水蒸汽容易被捕捉凝结：而在气流后段空气比例越来越多，凝结阻力越来越大，因而结冰较少。这种凝结外表结冰的不均匀，甚至可能造成冷阱入口处的气道阻塞。校下漏孔法也有缺乏之处：472.调节真空泵能力法它也是基于提高枯燥速率而采用的。其方法是降低真空泵的抽气能力或关闭真空泵，使漏入的和从制品中挥发出来的不凝性气体逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝效率，从而提高了冷阱的压力和枯燥箱的压力。3.节流调压法4.冷阱温度调压法2.调节真空泵能力法48冻干机的构造与配置一、冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下：

主要物料灭菌。

将药品主药和辅料溶解在适当的溶剂中〔注射用水〕。

用不同孔径的滤器对药液分级过滤，最后用0.22μm的过滤器除菌过滤。

将已除去的药液灌注到容器中，并在容器端口半上胶塞。

在无菌环境中把半上胶塞的药液或开口托盘〔冻干原粉〕移至冻干机的枯燥箱内搁板上，有的工艺的这一步也可能采用另一腔室先进展预冻结。通过冻干机的运行，对搁板冻结、抽真空和对搁板加热供能，使药品在固态下，通过升华除去大局部的水分。然后加热蒸发解吸附去除剩余水分。

通过安装在枯燥腔室内的液压或螺杆式升降装置全压塞〔小瓶冻干〕。

对托盘中块状粉进展粉碎、过筛、装桶、加内塞〔托盘冻干〕。

由此可见，冻干机是冻干生产过程中的主要工艺装备，制品中的水分由它来去除。制品在冻干腔室内的无菌状态下完成枯燥、解吸附除去水分和全压塞等操作。

冻干机的构造与配置一、冻干机在冻干药品生产过程中的关系如下49二、冻干设备的系统组成1、制冷系统制冷系统在冻干设备中最为重要，被称为“冻干机的心脏〞。制冷系统由制冷压缩机、冷凝器、蒸发器和热力膨胀阀所构成，主要是为枯燥箱内制品前期预冻供给冷量；以及为后期冷阱盘管捕集升华水汽供给冷量。每套压缩机都有独立的制冷循环系统，通过板式交换器或冷凝盘管，分别效劳于板层和冷凝器。在制冷系统中，除装有显示的高、中、低压、油压力表外，还装有各种压力控制器。这些压力表和控制器都是用来保护压缩机。

二、冻干设备的系统组成50电磁阀是用作在压缩机停车时切断高压液体之用，以免压缩机停车后大量液体进入蒸发器，当压缩机再次启动时防止液击，起到压缩机的保护作用。冷凝器冷却靠制冷剂直接膨胀获得，每组冷凝器盘管配备一台独立的压缩机制冷系统，一个测温探头分别对一组盘管进展测试。电磁阀是用作在压缩机停车时切断高压液体之用，以免压缩机停车后51制冷剂、载冷剂制冷系统中的工作介质称为制冷剂为了制冷系统的正常运行和提高效率，对制冷剂有如下的要求：

〔1〕

有高的临界温度和低的冷凝压力；

〔2〕

液体的汽化潜热和导热系数要大，蒸汽的比容要小

〔3〕

沸点和凝固点要低

〔4〕

密度和粘度、绝热指数要小。

〔5〕

化学稳定性强，不与润滑剂起化学反响，对机械无腐蚀作用。

〔6〕

对人体无害，不易燃易爆

〔7〕

价格廉价通常用的制冷剂有：氨〔R717〕、氟利昂12〔R12〕、氟利昂13〔R13〕、氟利昂22〔R22〕、共沸混合制冷剂R500、共沸制冷剂R502、共沸制冷剂R503等。

制冷剂、载冷剂52载冷剂冻干机中是一种中间介质，亦称第二制冷剂，主要用于箱体内搁板的冷却和加热，它将所吸收的热量传给制冷剂或吸收加热热源的热量传给搁板，提供产品冻结时所需的冷量及产品枯燥的升华热。使用载冷剂的目的是使搁板温度均匀。载冷剂532、箱体枯燥箱是冻干机中的重要部件之一，它的性能好坏直接影响到整个冻干机的性能。冻干箱用不锈钢制成制品的冷冻枯燥是在枯燥箱中进展，在其内部主要有搁置制品的搁板，搁板采用不锈钢制成。冻干箱可与无菌室的墙壁安装，箱门口使用特殊形状硅橡胶条密封，箱门口与冻干箱内部有同样的光洁度。门和箱体中央都装有观察窗，便于观察制品状态。箱体都还需要承受一定压力和高温。2、箱体54对箱体与搁板的要求〔1〕箱体：1〕箱体要有足够的强度，防止抽真空时变形；2〕箱体的泄漏应满足真空密封的要求；3〕箱体壁面内部直角处应有一定的圆弧半径，底面应有一定的坡度，坡向清洗液排出口，以利于清洗液的排出。箱内应防止死角，以防清洗和消毒不净而发生污染；4〕假设用液压装置内实现自动加塞时，搁板应能上下移动，移动时不得倾斜以致卡死；5〕箱内零部件布置应尽量减少升华水汽流向水汽凝结器的流动阻力。〔2〕搁板：1〕要有一定的冷却和加热速度，冷却速率一般要求为0.1～1.5℃/min,加热速率为0.1～1.2℃/min;

2〕要求平整、光滑、传热性能好，以减少传热热阻和传热温差；

3〕搁板各部位的温度应均匀一致，这样才可能使制品在冻结和升华时的温度均匀一致；

4〕搁板要有一定的强度，以便承受加塞力而不致于产生搁板弯曲。对箱体与搁板的要求553.冷阱冷阱是一个真空密闭容器。在它内部有一个较大外表积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-70℃以下，并且能恒定地维持这个低温。冷阱的作用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸汽冻结吸附在其金属外表上，从而保证冻干过程的顺利进展。冷阱也需要承受一定压力和高温。对冷阱的要求：

1〕筒体要有足够的强度

2〕筒体的泄漏应满足真空密封的要求；

3〕筒体内应有足够的捕水面积

4〕便于水蒸汽的流动，但又不能产生短路；

5〕冷凝器的传热外表温度应与凝华压力相适应。3.冷阱564、循环系统为获得稳定的升华和凝结，需要通过板层向制品提供热量，并从冷凝器的捕捉外表去除。搁板的制冷和加热都是通过导热油的传热来进展，为了使导热油不断地在整个系统中循环，在管路中要增加一个屏蔽式双体泵，使得导热流体强制循环。超温报警继电器的作用

在升华阶段，当“加热控制〞这个功能失效时，导热油温度到达设定值，而电加热不会自行切断，继续加热，温度不断升高。当该温度到达超温报警继电器的设定值上限时〔一般设定为70℃〕，继电器会强行切断电加热。否那么电加热管的保温材料会因温度过热而燃烧。超温报警继电器在此起到了双重保护的作用。

4、循环系统575、真空系统制品中的水分只有在真空状态下才能很快升华，到达枯燥的目的。冻干机的真空系统由冻干箱、冷凝器、真空阀门、真空泵、真空管路、真空测量元件等局部组成。真空系统的真空度应与制品的升华温度和冷凝器的温度相匹配，真空度过高或过低都不利于升华，枯燥箱的真空度应控制在设定的范围之内，其作用是可缩短制品的升华周期，对真空度控制的前提是真空系统本身必须具有很少的泄漏率。真空泵有足够大的功率储藏，以确保到达极限真空度。5、真空系统586、液压系统液压系统是在冷冻枯燥完毕时，将瓶塞压入瓶口的专用设备。液压系统位于枯燥箱顶部，主要由电动机、油泵、单向阀、溢流阀、电磁阀、油箱、油缸及管道等组成。该设备具有压制力稳定、均匀，操作简便、控制灵活、方便进、出料等特点。6、液压系统597、控制系统在真空冷冻枯燥设备上，人们经常要按照一定的要求启动制冷机、真空系统、翻开或关闭各种控制阀门，或者使真空室中的压力按预定值进展操作，这就是所谓的冻干机控制。冷冻枯燥过程对控制系统的要求：

控制系统要求采用手动和自动两种方式实现对冻干机进展整个冻干过程及自动加塞、自动消洗的控制。具体要求是：

(1)能够将冻干曲线数值存储在磁盘中，并能在计算机屏幕上进展实时显示和历史数据显示，且支持即时打印。这些曲线包括：A：物料温度曲线；B：板层温度曲线；C：水汽凝结器曲线；D：真空度曲线；7、控制系统60(2)控制系统的测量误差：温度+1.0℃，真空度+10Pa．产品最终含水量+1％

(3)该系统能根据不同的产品设定或修改药品冻干曲线，在冻干过程中通过调节加热板的温度、供热量、箱体真空度、水汽凝结器的温度使物料跟踪设定曲线；

(4)对水汽凝结器的温度进展设定．通过控制制冷机能量调节器来跟踪设定温度；

(5)对箱体内真空度能够设定，并通过微动阀来调节所要求的真空度；

(6)故障报警及处理，包括真空机组启动压力，冻干过程中真空度超过设定值的报警和有关数据显示；

(7)药品的自动加塞：在药品和生物制品出箱前进展自动加塞密封处理，保证产品的干净和冷冻状态，提高冻于制品的质量；

(8)前后批量生产之间的消毒：为了防止穿插污染，在两批量生产之间进展在位自动消毒．要求到达GMP标准。(2)控制系统的测量误差：温度+1.0℃，真空度+10Pa．618、在位清洗(CIP)在线清洗系统/CIP：指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工作，它由许多喷嘴、电动控制阀门组成。带有清洗装置的冻干机在冻干箱内装有广角式和球形喷头，有些喷嘴是活动式的；喷头的布置要保证每一个死角都能彻底洗干净。当一台加压泵工作时，清洗管道内通入>0.15Mpa蒸馏水或清洗水,通过喷头作雾状喷射时，同时板层作上下运行，这样能消除箱内和板层未清洗到的残留物质，到达清洗目的。清洗过程根据GMP要求设计,清洗操作控制集成在控制系统内,CIP程序控制系统起动运行时间可由操作人员根据实际情况设定。在位清洗后，在其他阀门都关闭的情况下，水环式真空泵开场进展抽空排水。8、在位清洗(CIP)629、冻干机消毒方式在线灭菌/SIP:指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。蒸汽消毒型冻干机采用在位灭菌装置SIP(121oC蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置)，从根本上防止了无菌室的二次污染问题。使用蒸汽消毒的冻干机本身相当于一台高压消毒柜，冻干箱和水汽凝结器均使用蒸汽消毒，因此它们必须不仅能耐受负压，而且要耐受正压，二者均装有平安放气阀，为了消毒后冷却系统，大型冻干机的冻干箱和水汽凝结器均设计成双层夹套式构造，以便用冷却水进展冷却，大型冻干机的箱门也是双层夹套式构造。冻干机的箱门需适合耐正压，因此普遍采用像高压消毒柜那样的辐射杆式锁紧装置，并装有平安设备，当冻干箱内处于正压和高温时，冻干箱门无法翻开。9、冻干机消毒方式63为了提高消毒效果和缩短消毒时间，消毒方式均为预真空式，因此冻干机带有一台水环式真空泵，除抽空系统之外，还用于消毒完毕后抽除水分，作为系统的枯燥之用。蒸汽消毒大致有如下步骤：

1．关闭冻干箱和水汽凝结器与外界相通的阀门，关闭真空泵和水汽凝结之间的阀门。

2．用水环式真空泵抽空系统，锁紧箱门。

3．放入蒸汽进展升温，抽空系统，重复三次。

4．在规定的温度进展保温或保压。

5．冷却枯燥阶段，用水环式真空泵进展抽空，并用冷冻机降温。为了提高消毒效果和缩短消毒时间，消毒方式均为预真空式，因此冻64一、验证的含义验证〔validation〕：是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是实施GMP的根底。验证也是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺。WHO的GMP〔1992年〕给验证定义：能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为。二、验证的目的制药企业实施GMP认证是保证药品质量，用药平安和促进我国制药工业与国际接轨的根本措施。冻干机设备的GMP验证

一、验证的含义冻干机设备的GMP验证65三、验证的类型1、前验证2、同步验证3、回忆性验证4、再验证以下情况下需进展再验证：

(一)关键设备大修或更换。

(二)批次量数量级的变更。

(三)趋势分析中发现有系统性偏差。

(四)生产作业有关规程的变更。

(五)程控设备经过一定时间的运行。三、验证的类型66四、验证文件验证文件在验证活动中起着十分重要的作用。它是实施验证的指导性文件，也是完成验证，确立生产运行各种标准的客观证据。验证文件主要包括验证总方案〔即验证规划〕、验证方案、验证方案、验证报告、验证总结及其它相关文档或资料。1、验证文件的标识验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，必须用专一性的编号进展标识。2、验证文件的编写审批所有验证文件的编写审批，都必须有以下内容：①文件起草人②质量部经理③审核人员〔包括QA、QC〕④生产部或工程部经理⑤生产负责人四、验证文件67冻干机验证的一般步骤及主要内容

冻干机验证的一般有四个主要内容设计确认〔DQ〕、安装确认〔IQ〕、运行确认〔OQ〕、性能确认〔PQ〕1.设计确认〔DQ〕：通常指对工程设计方案的预审查。包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查，及对供给厂商的选定。设计确认被认为是工程及验证的关键要素，因为设计方面的失误往往会造成事后难以弥补的先天性缺陷。验证工程

确认项

确认文件名称

DQ

设计文件确认

设计图纸

冻干机全套图纸〔枯燥箱图纸、平面布置图、工艺流程图、电器原理图〕

部品表

材料配置表2.安装确认〔IQ〕：主要是指机器设备安装后进展的各种系统检查及技术资料的文件化工作。验证工程

确认项

确认文件名称

IQ1

外购\外协件

外购件进厂检查

外购件检验记录

箱体检查(包括枯燥箱、冷凝器)

箱体检验记录

电器柜检查

电器柜检验记录

厂内组装

各主要系统管路检查

过程检验记录

各系统组装完成检查

冻干机验证的一般步骤及主要内容冻干机验证的一般有四个主要内68IQ2

现场安装

随机文件确实认

技术资料的检查归档记录

设备主要部件确认

设备主要部件检查报告书

设备各系统完整性确认

设备各系统完整检查报告书

公用工程检查

公用工程配管报告书

现场施工工作确认

现场施工工作确认报告书3.运行确认〔OQ〕：为证明设备或系统到达设定要求而进展的各种运行试验及文件化工作。

安装确认合格后再进展运行确认,按调试程序对机器进展调试后,按冻干机操作规程操作确认冻干机空载各项技术指标能否到达设定要求的一系列活动。验证工程

确认项

确认文件名称

OQ1

厂内运行

出厂前各项指标运行

最终检验记录

OQ2

现场运行

计量器具检定/校准

计量器具检定报告

用户方试运行检查

现场试运行报告

操作规程培训

现场培训记录

IQ2

现场安装

随机文件确实认

技术资料的检查归档记694.性能确认〔PQ〕：通过模拟生产考察冻干机运行的可靠性、主要运行参数的稳定性，证明冻干机是否到达设计标准和GMP有关要求而进展的系统性检查和试验。性能确认时至少应草拟好有关的标准操作规程和批生产草案，按草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数。验证工程

确认项

确认文件名称

PQ1

模拟生产

最大捕水量测试

捕水量测试记录数据、曲线

PQ2

模拟生产

冻干产品测试

运行记录数据、曲线5.产品验证〔PV〕：指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多样品，包括半成品及环境监控〔必要时〕的样品，并需对试生产获得的产品进展加速稳定性考察试验除以上提到的验证内容外，冻干机还有一些要求更加详尽的验证内容：如对冻干机灭菌效果的验证；在位清洗验证；气体过滤器性能验证；控制程序验证；冻干曲线验证等等，有关内容可参见相关资料。4.性能确认〔PQ〕：通过模拟生产考察冻干机运行的可靠性、70药品冷冻枯燥的GMP工艺验证一、GMP对药品工艺验证的要求1、药品生产验证包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。2、产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进展验证。3、应根据验证对象提出验证工程、制定验证方案，并组织实施。4、验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。5、药品生产过程的验证内容必须包括：

a)空气净化系统

b)工艺用水及其变更

c)设备清洗

d)主要原辅材料变更

e)灭菌设备和药液滤过及灌封〔分装〕系统。〔适用于无菌药品生产过程的验证〕药品冷冻枯燥的GMP工艺验证一、GMP对药品工艺验证的要求71药品冷冻枯燥的GMP验证方案一、验证方案内容1、方案起草审批

2、验证人员名单3、概述4、生产工艺流程图5、相关文件6、冻干粉生产条件验证6.1

目的：6.2

原辅材料确认：6.3

生产人员6.4

主要生产设备6.5

空气净化系统6.6

注射用水质量6.7清场检查6.7

灭菌工艺6.8

生产工艺文件药品冷冻枯燥的GMP验证方案一、验证方案内容727、工艺过程验证7.1、目的7.2、稀释过滤：

7、工艺过程验证738包装过程验证9

物料平衡10产品质量验证11产品的最终检验二、

验证报告1

验证方案实施说明2

验证结果3

验证结论4

生产工艺的验证周期三、验证证书8包装过程验证74冻干产品的质量分析

冻干产品的质量分析75冻干产品的质量可以分几种情况加以分析：1.产品出箱前看上去质量很好,但出箱后不久就萎缩了,或出现空洞碎块.其原因是产品枯燥不彻底,还有残存冰晶.出箱后,产品的温度.压力均处于共熔点以上,冰融化成水,水被其周围的已干物质吸收,从而产生空洞.萎缩现象.产品枯燥不彻底,可能是由下述一些原因产生的.冻干产品的质量可以分几种情况加以分析：76c.冻结不彻底,使冻结产品与容器壁间形成间隙或气阻,降低传热效果.由于冻结不彻底,在抽真空升华时产生蒸发冻结,使产品的体积变小,在产品与容器壁间形成间隙,热不能传给产品.随着升华的进展,冻结块周围的冰首先升华,形成一层绝热的枯燥层包围冻结块,使热量更难传给冻结物,因此所需枯燥时间延长.c.冻结不彻底,使冻结产品与容器壁间形成间隙或气阻,降低传热772.产品出箱时制品就是间隙很大的骨架构造,甚至是绒毛状物质,出箱后绒毛状物质又很快消散.其主要原因是产品配方中所含固体物质太少,冻结时,自由水结成纯冰所占体积增大,升华后形成的孔隙也大,可能使有用成分在升华时随水蒸气一起飞散.所形成的绒毛状物质,本来是产品的固体组分,一遇空气就会吸收水蒸气熔化而消失.解决的方法是在配方中增加填充剂.4.产品在深度方向上颜色和孔隙度不均匀.可能是由于分装后搁置时间太长,溶液中不能溶解的成分发生沉淀.2.产品出箱时制品就是间隙很大的骨架构造,甚至是绒毛状物质,78冻干制剂常见的质量问题及解决方法序号常见的质量问题原因分析解决办法1产品出箱前外观质量很好，出箱后不久出现萎缩、空洞、碎块干燥不彻底，还有残存冰晶；预冻过快，晶格变细；延长干燥时间或提高升华温度2产品出箱时就是很大的骨架结构，甚至是绒毛状物质，出箱后绒毛物质消失配料浓度低增加填充剂3产品出箱时就发现萎缩、空洞、碎块产品未完全冻结；升华温度高降低冻结温度、延长冻结时间；调整升华速率4产品在深度方向上颜色和空隙度不均匀分装后放置时间过长，不溶物发生沉淀降低分装后存放时间5喷瓶冻结温度高，或时间短降低冻结温度、延长冻结时间；6生物活性物质失活冻结时间过长，水结冰时产生的溶质效应和机械效应，保护剂选择不当；温度控制不当预冻采取速冻减少溶质效应和机械效应；加入适当的保护剂；控制解析干燥时的温度7水分偏高液层过厚，大于15mm；解析干燥温度低或时间短；瓶塞与干燥层的流动阻力大，水蒸气不易逸出；盘冻时出箱环境湿度高、温度高，制品吸潮控制液层在10-15mm之间；延长解析干燥时间或提高温度；控制出箱时环境温度、湿度冻干制剂常见的质量问题及解决方法序号常见的质量问题原因分析解79系统常见故障分析及日常维护

一、冻干设备日常维护为确保制品的质量稳定和设备的正常运行，请按以下几个方面作维护检查：

1、日常维护检查

1)冷却水：温度、压力、流速、干净程度和水的硬度

2)控制系统：热保护器、继电器和接触器等，以及产品的探头、真空规管

3)油泵液压缸、油量、油质和压力继电器

4)制冷机组：在开机之前和开机后作以下检查：a)压力表读数

b)低压压力继电器的动作，特别是冷却水是否开

c)制冷机的油面：启动阶段，有/无负荷时

d)制冷机的油况：色泽和油位

e)制冷机的机壳温度

f)吸入口的结霜情况系统常见故障分析及日常维护一、冻干设备日常维护805)真空泵油、油的色泽、混浊情况：a)噪音大小

b)泵体温度

c)真空表头在气压下的校正情况6)箱体：观察窗玻璃干净情况a)门封条干净密封情况；b)板层升降平衡情况7)导热油循环系统、循环泵工作时油的压力8)膨胀容器的油面和色泽〔开机前、冷却时和加热时〕9)阀门：所有气动阀门的开/关灵活性，必要时修理，尤其是真空蝶阀的开关到位情况，所有电磁阀的有效性2、每周维修检查1)执行日常维护检查

2)放尽真空泵排气管的杂质

3)如果需要，给真空泵补充油

5)真空泵油、油的色泽、混浊情况：814)检查真空阀，如果需要，给蝶阀的各局部加润滑脂5)液压缸的油位、油质6)导热液测试搁板温度的均匀性7)抽查一批制品的质量和枯燥时间3、每月维护检查

1)执行日、周维护工作

2)检查板层冷却和加热性能

3)检查压缩机组运行情况

4)高压表的压力，视液镜的颜色，气泡情况。

5)检查真空泵运行，真空阀状况。

6)液压装置的状况7)温度探头的校准情况

8)真空探头的校准

9)抽查一批制品的质量和枯燥时间

4)检查真空阀，如果需要，给蝶阀的各局部加润滑脂824、每半年进展的维修操作

1)执行每日、周、月的维护检查。

2)更换真空泵油、清洗过滤器。

3)检查压缩机油的酸度和干净程度，必要时换油。

4)检查探头和仪表的准确程度

5)

检查接地和全部平安装置5、每年进展的维修操作

1)执行每日、周、月、半年的维护检查操作。

2)大修主要设备部件：压缩机、真空泵、液压装置、阀门和制冷剂过滤器等

3)检查全部辅助电器、继电器和脱扣开关接线端子等。

4)检查冻干控制器运行情况和PLC运行情况。

5)大修设备全部的公用工程

6)检查全部仪表的校准情况

4、每半年进展的维修操作

1)执行每日、周、月的维护检查。

83谢谢大家！谢谢大家！84冻干培训冻干技术培训课件85一、绪论1、冻干技术定义：冷冻枯燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样枯燥后的物质，其物理、化学和形状根本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。一、绪论862、冻干的开展史：1890年阿特曼最早将冻干应用在制作生物标本中的；1909年谢盖尔〔Shackell〕将冻干引入细菌学和血清学领域；1912年卡瑞尔〔Carrel〕首先提出用冻干技术为外科移植保存组织；1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开场投入市场。3、冷冻枯燥技术在我国的开展二十世纪三、四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用。到五十年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开场生产冻干疫苗，并逐渐形成一定生产能力。六十年代开场批量生产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻枯燥技术。2、冻干的开展史：87二、冷冻枯燥技术与其它枯燥技术的优点：〔1〕它是在低温下枯燥，不使蛋白质、微生物之类产生变性或失去生物活力。这对于那些热敏性物质，如疫苗、菌类、毒种、血液制品等的枯燥保存特别适用。〔2〕由于是低温枯燥，使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分损失很小，是化学制品、药品和食品的优质枯燥方法。〔3〕在低温枯燥过程中，微生物的生长和酶的作用几乎无法进展，能最好地保持物质原来的性状。〔4〕枯燥后体积、形状根本不变，物质呈海棉状，无干缩；复水时，与水的接触面大，能迅速复原成原来的性状。〔5〕因系真空下枯燥，氧气极少，使易氧化的物质得到了保护。〔6〕能除去物质中95～99%的水分，制品的保存期长。总之，冷冻枯燥是一种优质的枯燥方法。但是它需要比较昂贵的专用设备，枯燥过程中的耗能较大，因此加工本钱高，二、冷冻枯燥技术与其它枯燥技术的优点：88三、目前主要应用：〔1〕生物制品、药品方面：如抗菌素、抗毒素、诊断用品和疫苗等。〔2〕微生物和藻类方面：如酵母、酵素、原生物、微细藻类等。〔3〕生物标本、活组织方面：如制作各种动植物标本，枯燥保存用于动物异种移植或同种移植的皮层、角膜、骨骼、主动脉、心瓣膜等边缘组织。〔4〕制作用于光学显微镜、电子扫描和投射显微镜的小组织片。〔5〕食品的枯燥：如咖啡、茶叶、鱼肉蛋类、海藻、水果、蔬菜、调料、豆腐、方便食品等。〔6〕高级营养品及中草药方面：如蜂王浆、蜂蜜、花粉、中草药制剂等。〔7〕其他：三、目前主要应用：89冷冻枯燥的根底知识1、水的状态平衡图物质有固、液、汽三态。物质的状态与其温度和压力有关。三曲线的交点，为固、液、汽三相共存的状态，称为三相点，其温度为0.01℃，压力为610Pa。冷冻枯燥的根底知识1、水的状态平衡图90冻干技术培训课件912、溶液一种或几种物质以分子或离子状态均匀地分布于另一种物质中，所得到的均匀的、稳定的液体叫做溶液。溶液的溶点、沸点与溶质溶剂的溶点、沸点均不一样，且随溶液的浓度不同而异。3、冻干产品的溶液一般来说，冻干产品的溶液是由主要功能组分〔如药用成分〕、多种添加组分〔如抗氧化剂、填充剂等等〕和蒸馏水混合而成的胶体悬浮液。它与一般能互溶的溶液不完全一样，具有一系列的低共溶点温度。对于冻干加工来说，需要确定一个较高的平安操作温度，使得在该温度以上时，产品中存在未冻结的液体，而在该温度以上时，产品将全部冻结，这个温度就是冻干产品的共溶点温度。2、溶液924、一些产品的共溶点温度表：溶液名称摩尔溶解度（30℃时）观察共溶温度（℃）计算温度（℃）甲基芬尼定磷酸盐1.953—4.29—3.97吩妥胺磷酸盐0.120—0.75—0.88甘露醇1.0—2.24乳糖0.6—5.40氯化钠6.12—21.6—24.0氯化钾4.97—11.1—12.66溴化钾5.93—12.9—13.26甘油水——46.54、一些产品的共溶点温度表：溶液名称摩尔溶解度（30℃时）观93冷冻枯燥的一般过程需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，为了能保证枯燥后有一定的形状，一般冻干产品应配制成含固体物质浓度在4%～25%之间的稀溶液，以浓度为10%～15%最正确。

这种溶液中的水，大局部是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少局部是以分子吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的结合水。固定于生物体和细胞中的水，大局部是可以冻结和升华的自由水，还有一局部不能冻结、很难除去的结合水。冻干就是在低温、真空环境中除却物质中的自由水和一局部的吸附于固体晶格间隙中的结合水。因此，冷冻枯燥过程一般分三步进展，即预冻结、升华枯燥〔或称第一阶段枯燥〕、解析枯燥〔或称第二阶段枯燥〕。冷冻枯燥的一般过程需要冻干的物品需配制成一定浓度的液体，94一、预冻结

预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与枯燥前一样的形态，防止抽空枯燥时起泡、浓缩和溶质移动等不可逆变化发生，尽量减少由温度引起的物质可溶性减少和生命特性的变化。

1、预冻的方法

溶液的预冻方法有两种：冻干箱内预冻法和箱外预冻法。

箱内预冻法是直接把产品放置在冻干机内的多层搁板上，由冻干机的冷冻机来进展冷冻，大量的小瓶和安瓶进展冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在假设干金属盘内，再装进箱子，为了改善热传递。有些金属盘制成可抽活底式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽底的盘子，要求盘底平整，以获得产品的均一性。采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好后加上导热用的金属架后再进箱进展冷冻。

箱外预冻法有二种方法。有些小型冻干机没有进展预冻产品的装置，只能利用低温冰箱或酒精加干冰来进展预冻。另一种是专用的旋冻器，它可把大瓶的产品边旋转边冷冻成壳状构造，然后再进入冻干箱内。

一、预冻结

预冻就是将溶液中的自由水固化，赋予干后产品与枯燥952、预冻的过程：

水溶液温度降到一定时，根据溶液共晶浓度，浓度淡溶液里开场结冰，这个温度就叫结冰点。一般来说结冰点受浓度的支配与浓度一起下降。溶液温度低于结冰点时，溶液中的一局部会结晶析出，剩下的溶液浓度将会上升，就这样结冰点下降，接着继续冷却，冰结晶随着冷却而增加，剩下的溶液浓度随之而增大。可是温度降到某一点时剩下的溶液就全部冻结，这时的冻结物里混杂着冰晶体，这时的温度就是共晶点。

溶液需过冷到冰点以后，其内产生晶核以后，自由水才会开场以冰的形式结晶，同时放出结晶热使其温度上升到冰点，随着晶体的生长，溶液浓度的增加，当浓度到达共晶浓度，温度下降到共晶点以下时，溶液就会全部冻结。2、预冻的过程：

水溶液温度降到一定时，根据溶液共96溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身的性质有关以外，还与晶核生成速率和晶体生长速率有关。而晶核生成速率和晶体生长速率这两个因素又是随温度和压强的变化而变化的，因此，我们可以通过控制温度和压强来控制溶液结晶的晶粒数量和大小。一般来说，冷却速度越快，过冷温度越低，所形成的晶核数量越多，晶体来不及生长就被冻结，此时所形成的晶粒数量越多，晶粒越细；反之晶粒数量越少，晶粒越大。

晶体的形状也与冻结温度有关。在0℃附近开场冻结时，冰晶呈六角对称形，在六个主轴方向向前生长，同时，还会出现假设干副轴，所有冰晶连接起来，在溶液中形成一个网络构造。随着过冷度的增加，溶液结晶的晶粒数量和大小除了与溶液本身97冰晶将逐渐丧失容量识别的六角对称形式，加之成核数多，冻结速度快,可能形成一种不规那么的树枝型，它们有任意数目的轴向柱状体，而不象六方晶型那样只有六条。溶液结晶的形式对冻干速率有直接的影响。冰晶升华后留下的空隙是后续冰晶升华时水蒸气的逸出通道，大而连续的六方晶体升华后形成的空隙通道大，水蒸汽逸出的阻力小，因而制品枯燥速度快，反之树枝形和不连续的球状冰晶通道小或不连续，水蒸汽靠扩散或渗透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此仅从枯燥速率来考虑，慢冻为好。

此外，冻结的速率还与冻结设备的种类、能力和传热介质等有关。

冰晶将逐渐丧失容量识别的六角对称形式，加之成核数多，98预冻是冷冻枯燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过程的主要因素。假设预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华枯燥时，产品可能出现“沸腾〞现象而引起喷瓶，或冻干后制品外表凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，那么不仅浪费了能源和时间。而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定以上三个数据。1、预冻速率

预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。一般来说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻那么与此相反。

因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且利于枯燥过程中的升华。预冻是冷冻枯燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预992、预冻温度

预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板温度应低于制品共晶点5～10℃。各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制品的共晶点温度也会有所不同。需要进展严格的测试才能得到。

3、预冻时间

预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原那么是，应使制品的各局部完全冻牢。

通常冻干箱的搁板从室温25℃降到-40℃约1.5小时。在到达预冻温度后再保持1～2小时，确保整箱全部制品完全冻结。预冻时间仅是个经历值，根据冻干机不同，总装量不同，物品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实验测得。2、预冻温度

预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方100二、升华枯燥〔第一阶段枯燥〕

升华枯燥也称为第一阶段枯燥。将冻结后的产品置于密封的真空容器中加热，其冰晶就会升华成水蒸汽逸出而使产品脱水枯燥。枯燥是从外外表开场逐步向内推移的，冰晶升华后残留下的空隙变成此后升华水蒸汽的逸出通道。已枯燥层和冻结局部的分界面称为升华界面。在生物制品枯燥中，升华界面约为每小时1mm的速度向下推进。当全部冰晶除去时，第一阶段枯燥就完成了，此时约除去全部水分的90%左右。

产品在升华枯燥时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量。因此升华阶段必须对产品进展加热。当冻干箱内的真空度降至10Pa〔可根据制品要求而定〕以下，就可以开场给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa之间最有利于热量的传递，利于升华的进展。

二、升华枯燥〔第一阶段枯燥〕

升华枯燥也称为第一阶段101第一阶段升华枯燥是冷冻枯燥的关键阶段，大局部的水在这一阶段被升华。假设控制不好，会直接影响产品的外观质量和冻干时间。假设搁板的温度过高，搁板向产品提供的热量大于水分升华所吸收的热量，那么产品温度持续上升，当产品温度超过其共熔点时，那么产生喷瓶或瓶底变空的现象，影响产品的外观质量。赋形剂的选择和用量对冻干生化药品的外观影响很大。由于各个产品的性质不一样、配方各不同、离子浓度各不一样，对赋形剂选择和用量要求各不一样，假设控制不好，冻干后的产品外观成为不易溶解的蜂窝状或粉状，而不能成为构造疏松、易于溶解的网状构造，影响药品的外观质量。但由于产品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进展，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。产品的温度也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，那么说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，那么说明产品温度已接近或到达共熔点的温度。

第一阶段升华枯燥是冷冻枯燥的关键阶段，大局部的水在这一阶段被102可以通过以下现象判断第一阶段枯燥完毕：a.枯燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。

b.产品温度上升到接近产品共溶点的温度。

c.冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变

d.当关闭枯燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近〔需预先检查渗漏的速率〕。

e.当在多歧管上枯燥时，容器外表上的冰或水珠消失，其温度到达环境温度。通常在此根底上还要延长30分钟到1小时的时间再转到第二步枯燥，以保证没有残留的冰。可以通过以下现象判断第一阶段枯燥完毕：103升华时的温度限制〔1〕产品冻结局部的温度应低于产品共溶点温度；〔2〕产品枯燥局部的温度必须低于其崩解温度或容许的最高温度〔不烧焦或性变〕；〔3〕最高搁板温度。升华时的温度限制104升华速率产品的升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力决定。在操作上只要是枯燥箱的压力维持在允许的最高压力以下，升温速率就允许