生产实习报告课件

生产实习报告总结

指导老师

时间:

2009年5月14日—24日

实习地点:湖南千金湘江药业股份有限公司

第一部分企业概况（一）公司简介（二）主要产品概述第一部分

企业概况（一）公司简介

湖南千金湘江药业股份有限公司前身是1971年成立的国营株洲市湘江制药厂，是国有控股制造企业。1998年5月，经原株洲市体改委报原湖南省体改委批准工厂整体改制，按发起式方式设立。公司的总股本为1600万股，是千金药业的控股子公司，株洲千金药业股份有限公司持股816万元，持股比例51%。

近几年公司得到了良好的发展，近三年销售增长速度超过了30%。2008年公司经济效益较好，销售增长30%，利润增长46%，上缴税收增长40%。2009年公司依靠营销模式创新，全力开发适用“新农合”发展的农村社区等第三终端，销售没有受金融危机的影响，第一季度销售的增长达到了40%，公司发展势头良好，面临绝好的发展战略机遇。湘江药业股份有限公司制剂大楼（二）主要产品概述（1）利巴韦林颗粒：利巴韦林适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染（2）蒙脱石散：成人及儿童急、慢性腹泻。（3）罗红霉素胶囊：适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎；沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。（4）马来酸依那普利片：用于治疗1、各期原发性高血压2、肾血管性高血压3、提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。4、预防症状性心衰5、预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于减少心肌梗塞的发生率和减少不稳定型心绞痛所导致的住院。（5）盐酸地芬尼多片：用于防治多种原因或疾病引起的眩晕、恶心、呕吐，如乘车、船、飞机时的晕动病等。5月22日—23日原料药生产车间（一）主要设备介绍、操作标准（二）盐酸地芬尼多生产工艺（三）原料药粗产品精制工艺对于每个车间，其所使用的仪器设备主要为：抽滤器、搪玻璃K型反应罐、甩干机、冷凝器、烘烤箱等，但不同的药品生产车间又具有各自的特点。通过学习各个仪器设备，可以总结出：要使每个工序达到最高的生产效益，需要经验丰富的工作人员，他们能够在长期生产的过程中不断地发现工艺生产上的缺点与不足，对其流程及设备进行适当地改进，从而实现低投入高产出。

（一）主要设备介绍、操作标准（1）搪玻璃K型反应罐①搪玻璃K—500L型反应罐，主要包含的组件有：石棉垫、夹套（由泡沫包裹，并在外层涂好油漆）、投料口、温度显示仪（通过调节阀门，控制热蒸汽及冰盐水的流量，从而达到控制温度的目的、防爆开关及灯（该公司原料药生产的各个车间的开关及灯采用防爆的方式进行安装，由于生产的辅料很大一部分需要酒精等易燃易爆的化学用品，需要严格要求无火环境；并且工人穿的鞋也要求能防止与地面摩擦产生静电，导致危险的发生）、列管式冷凝器、叠片式冷凝器、进料槽、分水器（例如原辅料反应中含有水、苯两种物质，反应进行到一定程度达到平衡，产物往往有水生产，为了打断这种平衡，使反应趋向于产物生产的方向，可以在苯跟水共沸之后，使其两者进入列管式冷凝器，因为水比苯重，通过分水器，将水分离出，从而可以促进反应向正方向进行，获得大量所需的产物）、排空管（可以排出反应罐里的蒸汽，从而调节罐内的压力）。②操作标准：1、加料：开动搅拌，缓慢加入，避免空冷缸加热料和空热缸加冷料，严防骤冷骤热，损坏搪玻璃2、加热：要徐徐加压升温，先通入0.1MPa压力的蒸汽，保持15min再缓慢升压，以0.1MPa/min的速度，直至操作压力3、冷却：开动搅拌，通入冷却液4、出料（2）甩干机能够将物料中的水分大部分甩出，作为下一道工序的产品。（3）抽滤器操作标准：1、垫上干滤布（微湿）2、垫滤纸两层3、安上初滤袋2个4、将活性炭加纯净水，做过滤试验，检验不过活性炭5、开车，将物料从精致罐放入过滤器开真空，进行正常过滤操作6、通过视镜观察抽滤运行情况7、中途取出第一初滤袋动作要轻，不要损坏滤纸。列管式冷凝器、排空管

甩干机

抽滤器

（1）盐酸地芬尼多生产工艺流程，如下图具体的反应工艺流程介绍如下：①烷基化反应：将1，3-溴氯丙烷、六氢吡啶加入到烷基化反应罐中维持在18-35℃保温反应1小时，加入液碱并通冰盐水，在20-35℃保温反应2小时；加入饮用水降温至15-17℃抽入分离罐中，加入盐酸进行酸化，保持物料20℃以下调节PH=1，静置0.5小时分层，从釜底分离下层的未反应的1，3-溴氯丙烷；②格式反应：烘烤格式反应釜到110℃1.5小时，投镁屑，搅拌，通冰盐水降温至50-60℃，将引发的四氢呋喃加入反应釜内，釜内温度40℃左右，迅速投入碘、溴乙烷，物料反应鼓泡并升温至50-60℃，滴加产物一的四氢呋喃保温2小时，加入二苯甲酮的四氢呋喃保温1小时。③水解反应、成盐反应：在水解釜中先放好水、冰块，称好的氯化铵；对反应釜加热常压回收四氢呋喃，最后减压蒸出四氢呋喃至料液粘稠状，放料至水解斧中，放完搅拌15min，静置水解8小时以上；放入离心机甩干，得到碱粗品；在成盐反应罐里加入盐酸与碱粗品，调节PH=1-2得到盐粗品。

（三）原料药粗产品精制（1）工艺流程如下图：将得到的盐粗品，加入一定浓度的乙醇,并加入适量的活性炭脱色，加热，回收乙醇，趁热过滤；将析出的结晶产物室温下放入干燥器中缓慢冷却，得到颗粒粉末。5月16日—19日制剂大楼（一）制剂车间布置（二）纯水制取系统（三）空气净化系统（四）洁净区（1）制剂车间布置制剂车间的布置应该满足以下三点：空间面积适应生产需要，布局合理；能有效控制差错和污染；便于维护和清洁。

洁净区内表面应平整光滑、无裂痕、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒；墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其它措施，以减少灰尘积累和便于清洁。在车间里细菌的传播途径可归纳为以下几个方面：①工具和容器；②人员；③原材料；④4、包装材料；⑤空气中的尘粒。其中①、②项可以通过卫生消毒、净化制度来解决。③项可以通过原材料检验手段、保存条件、精致过滤、工艺等来解决。④项可通过洗涤、消毒来解决。而第⑤项空气中的尘粒则是一个很关键的污染源。这一项的有效保证方法是测定洁净度。根据测定资料表明，高洁净度房间的菌落数相对较少，尘粒数又可以通过不同的过了方式来控制，同时还可以对不同要求的生产岗位采用不同的洁净级别。由此产生了一个新的车间分区概念，即按洁净度分类。生产区的划分视药品的生产工艺和质量要求而定，按规定可分为一般生产区（无规定），控制区（10万及大于10万级），洁净区（1万级、局部100级）。药品生产洁净室的空气洁净度划分为四个级别：（见下表）药品生产洁净室（区）空气洁净度级别(1998年至今)

洁净度级别尘埃最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/立方米沉降菌/皿100级3,50005110,000级3,500,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,000——15（二）制剂大楼——纯水制取系统、空气净化系统

（1）纯水制取系统19日下午我们参观了制剂大楼的纯水制取系统以及空气净化系统，目前随着医药行业的发展,制药用水的水质要求也在逐步提高,传统的制水工艺如离子交换法已远远不能满足其要求,为了适应这一发展的需要,该公司采用的水质净化技术——反渗透膜技术，制取的纯水能够满足本公司制剂的需求。1、纯水的制取工艺流程——反渗透(RO)+离子交换(IE)法

反渗透是利用反渗透膜只能透过水而不能透过溶质的特性,从含有各种无机物、有机物和微生物的水体中提取纯水的处理方法。其工艺流程如下图：2、RO反渗透工作原理：反渗透是用足够的压力使溶液中的溶剂（一般常指水）通过反渗透膜（一种半透膜）而分离出来，方向与渗透方向相反，可使用大于渗透压的反渗透法进行分离、提纯和浓缩溶液。利用反渗透技术可以有效的去除水中的溶解盐、胶体，细菌、病毒、细菌内毒素和大部分有机物等杂质。反渗透膜的主要分离对象是溶液中的离子范围，无需化学品及可有效脱除水中盐份，系统除盐率一般为98%以上。所以反渗透是最先进的也是最节能、环保的一种脱盐方式，也已成为了主流的预脱盐工艺。3、RO反渗透法分离过程的优点：

无需加热、能耗少，运行过程连续稳定，设备体积小、操作简单，适应性强，对环境不产生污染而逐步取代传统的离子交换工艺。目前一些公司产品（如HYDRANAUTICS、DOW-FILMTEC等公司反渗透膜，COLDLINE、WAVECYBER等公司反渗透膜壳，GROUDFOS、LOWARA、NOCHHI等公司加压泵……），产品质量可靠，可扩展性强，产品寿命长，能耗低，操作维护简单。该公司采用HYDRANAUTICS公司生产反渗透膜设备，如下图纯水制取车间

反渗透装置

4、反渗透膜技术：反渗透(RO)是利用反渗透膜只能透过溶剂(通常是水)而截留离子物质或小分子物质的选择透过性，以膜两侧静压为推动力，而实现的对液体混合物分离的膜过程。反渗透是膜分离技术的一个重要组成部分，因具有产水水质高、运行成本低、无污染、操作方便运行可靠等诸多优点，而成为海水和苦咸水淡化，以及纯水制备的最节能、最简便的技术.目前已广泛应用于医药、电子、化工、食品、海水淡化等诸多行业。反渗透技术已成为现代工业中首选的水处理技术。（2）空气净化系统随后我们参观了空气净化系统，药品的优劣直接反映在药效和安全性以外，还表现在药物的稳定性、一致性和实用性上。要想保证药品的质量，除遵照药典等有关法定标准外，在洁净的环境中进行生产是很重要的一方面。在空气净化方面的要求，其室内空气压力、微生物、尘埃和温湿度控制，应以下列项目为目的。①减少产品污染，包括来自其它产品生产和贮放时产生的微粒细尘污染。②减少微生物的传播。③适用于原材料、半成品和产品的贮放。洁净室的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。工艺对温、湿度有同时要求的按工艺要求控制，在操作间设置温、湿度计，定时记录温度和湿度。对无洁净要求的一般空调区域，室内温度的决定只需考虑操作人员的舒适要求；制剂车间室内相对湿度的决定只要根据工艺生产过程的要求。该公司洁净区的温度控制在18—26℃，相对湿度控制在45％—65％，并采用热、湿处理方案。其温湿度控制流程如下图：热、湿处理的过程包括加热、冷却、加湿和减湿。热、湿交换的介质有水、蒸汽、液体吸湿剂和制冷剂。热、湿交换的设备可分为直接接触式和表面式，其中直接接触式包括喷水室和蒸汽加湿器。表面式包括空气加湿器，水冷式表面冷却器和直接蒸发式表面冷却器。其中热湿处理方案如下：①加热方案利用空气加热器中通入热水或蒸汽，可以实现空气等湿加热过程，可以提供较大的供热量，并且比较经济②加湿方案利用普通的蒸汽喷管对空气进行加湿。普通的蒸汽喷管虽然构造简单，容易加工，但喷出的蒸汽往往夹带凝结水滴，影响加湿效果的控制。通常用于湿度要求不严格的系统中；利用干式蒸汽加湿器对空气进行加湿；利用喷循环水的方法对空气进行加湿③冷却干燥方案。在淋水室中利用低于空气露点温度的冷冻水对需要处理的空气直接进行喷淋，使其产生热、湿交换，可以实现对空气进行冷却干燥处理，这是空调中应用最普遍的方法（三）制剂大楼——洁净区（1）洁净区总的生产工艺流程如下图：

进入洁净区的工作人员应按以上工序进行更衣、洗手、手消毒，更衣室二根据生产需要是否淋浴。

（2）操作过程及工艺条件洁净区具体生产工艺流程如下图：现以该公司生产的盐酸地芬尼多片利巴韦林等为例具体介绍以上工艺流程。1、配料按工艺处方准确配料，例如盐酸地芬尼多片的原辅料为：盐酸地芬尼多、淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、硬脂酸镁；利巴韦林颗粒的原辅料为：利巴韦林、乳糖、蔗糖、乙基香兰素、药用乙醇。2、领料根据生产指令从库房原辅料、内包材领取各原辅料。3、复合过筛将各原辅料分别按工艺处方表要求称量复核（每袋称量不超过规定范围的5‰）后并按要求过筛。4、预混将原辅料投入多项运动混合机，混合均匀的药粉入湿法制粒干燥间。5、配粘合剂用纯化水跟乙醇进行定量混合、搅拌，时期均匀分散，配成所以浓度。6、湿法制粒将物料加入湿法混合制粒机，预混至规定时间后，加入规定量粘合剂，搅拌（包括切割）至规定时间，放料1Kg左右，检查颗粒粒度及松紧情况，符合要求后分次放料于洁净容器内。7、湿颗粒整粒检查筛网规格是否符合要求，将颗粒均匀放入颗粒机内整粒，检查颗粒及松紧情况。随时检查筛网是否有破损。8、干燥将湿颗粒转入沸腾干燥机中，干燥至规定时间后，颗粒倒入内置洁净塑料袋的洁净容器内，填写盛装单（品名、批号、规格、皮重、操作人、日期），检验合格，移交整粒总混工序。9、整粒将干燥后的颗粒加入摇晃式颗粒机中，用尼龙筛整粒。10、总混将整粒后的颗粒转入多向运动混合机中，加入粘合剂，将混合后的颗粒附上桶笺，转入颗粒-素片中间站待验。11、压片颗粒经检验符合要求后，计算应压片重及平均片重控制范围（每片应压片重=规格含量/颗粒含量），根据应压片重的97-103％计算平均片重控制范围。压片过程中应检查平均片重、外观、硬度、崩解时限及脆碎度（指素片）。12、配浆、包衣将检验合格的素片投入包衣机中，包衣中注意观察并调节各参数，使包衣片表面光洁，衣层均匀，无麻点。在包衣机中通风冷却后，附上桶笺，转入待包装间待验。（13—15为内包装）13、散剂内包装粉剂自动包装机工作后，检查热封是否良好，批号是否清晰，否则调解纵封、横封温度至最佳状态，使横封纵封接触均匀，且适度压力，同时还要调整压宽度，保证封袋严密不漏气。封边合适，长度适中，整体美观，操作可靠。包装过程中随时检查包装质量、装量差异，及时选出不合格的药袋，并做好检查记录。包装好的药袋倒入洁净袋内，挂盛装单。14、胶囊填充填充工序之后，进行抛光，将空壳、缺口、沙眼、漏粉或变形的胶囊选出，选出的胶囊外观应光洁、圆整、锁口到位。15、泡罩包装包装之前，设置成型上、下加入温度，设置热封温度；检查同步与泡罩情况，确保良好后，铺好铝箔，使其进入热封模具；检查批号、有效期打印情况，确保打字清晰；随时抽查包装质量，确保无缺粒、无碎片、无粉尘、批号清晰正确；生产过程要根据泡罩效果调节水量、成型热封设定温度。16、外包装所用外包装材料必须检验合格，计数发放。按照包装规格进行包装，将合格的药板（袋）装入已喷印批号、有效期限至的小盒中，用PVC热收缩膜热封，装入规定的塑料袋，再放入纸箱，用不干胶带封箱后捆扎牢固。成品按批次分别放好并挂上待验标牌，合格后办理入库手续。筛号筛孔内径(um)筛网一号2000±7010二号851±2924三号355±1350四号250±9.965五号180±7.680六号150±6.6100七号125±5.8120八号90±4.6150九号75±4.1200药筛规格分等如下：洁净区生产主要设备有：粉碎机、多向运动混合机、摇摆式颗粒剂、沸腾干燥机、旋转式压片机、薄膜包衣机、喷码机、铝塑泡罩包装机、全自动胶囊填充机、自动颗粒包装机等。多向运动混合机

铝塑泡罩包装机

全自动胶囊填充机自动颗粒包装机（3）洁净区仪器设备的一般清洗操作1、用吸尘器清除仪器内表面的粉尘；2、用干清洗布擦除仪器外表面的粉尘；3、用拧干的湿清洗布擦设备内、外表面至无不洁痕迹；4、用75％乙醇浸泡的洁净布拧干后擦拭设备内部，再用干洁净布擦干；5、蒸汽烘箱40—50℃烘烤20—30min5月18日下午化验室现在的药检所对药品的检验都是根据药品的标准。有的是药典标准，有的是部颁标准，另外对不同的剂型检验也是不一样的，该公司采用的是《中国药典》2005年版检验标准。检验的主要内容有：显微鉴别检验、薄层色谱检验、高效液相色谱检验含量、气相色谱检验含量，还有一些崩解时限检查、微生物限度检查、水分测定、重量差异、溶化性等。该公司化验室如下图，一些常用的药品检验仪器有：电子天平、智能溶出试验仪、智能崩解试验仪、高效液相色谱仪、紫外分光分度计等。部分设备如下图：化验室高效液相色谱仪

药物智能溶出仪

药物智能崩解仪

脆碎度测试仪

(一)药品质量检测即药物分析,主要是运用化学、物理化学或生物化学的方法和技术研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂的质量控制方法，同时也研究中药制剂和生化药物及其制剂的质量控制方法。（二）药品质量检测技术的任务在药品的生产,贮藏,供应和临床使用等各个环节,为确保药品质量,均须经过严格的分析检验即药品检验.以此来保证药品的安全有效合理(三)药品质量标准的定义对于一个国家,药品的质量应该有一个统一的规定，即国家药品质量标准。国家药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所做出的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据，我国药品质量标准的类型有：(1)国家药品标准中国药典收载疗效确切,质量稳定,广泛应用的药品(2)局标准包括临床研究用标准,暂行标准,试行标准,地方标准整理提高后的品种3）企业标准作为企业内控,标准规格高于法定标准（四）药品质量检验工作的基本程序:（1）取样：取样的基本原则应该是均匀、合理。（2）检验：1.性状:包括外观(颜色,臭味),溶解度和物理常数(熔点,沸点,密度,折光率).在一定程度上能反映了药品的纯度和疗效；2.鉴别：依据药物的化学结构和理化性质进行某些化学反应，测定某些理化常数或光谱特征，鉴别药物(已知药物)及其制剂的真伪；3.药物的检查：①原料药检查杂质即纯度检查②制剂检查:有效性、均一性、安全性；4.含量测定:药物在通过鉴别和检查合格后,进行药物的含量测定。含量测定是测定药物中有效成分的含量，可以采用化学分析或仪器分析方法。药品质量的检验流程如下（该公司依照《中国药典》2005年版进行检查）：1、性状2、鉴别（薄层色谱法）3、片重差异（每片重量与标示片重相比较，须在规定范围以内(法定标准在±5.0%以内)。超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度一倍。）4、崩解时限(法定标准不超过60分钟)5、含量测定（可采用高效液相色谱法进行检查）6、微生物限度检查（细菌总数法定标准不得超过10000个/g；霉菌总数法定标准不得超过100个/g；大肠杆菌及活螨，不得检出）（3）检验记录和报告：报告内容为1.供试品的名称、批号、规格、来源;外观性状、包装情况.2.检验的目的、项目、依据、检验数据3.结论与处理意见4.检验者、复核者以及有关负责人的签名或盖章，此外还应有报告的日期等。5月20日—21日污水处理站

（一）工艺流程图（二）水质检测方法在污水处理站，工作人员一开始向我们逐一地介绍了整个处理工艺流程及原理，随后清理了格栅池沉淀的污泥；第二天，观看了生化池的预爆，并进行生化池中水的COD测定。（一）工艺流程图，如下图厌氧序批式活性污泥反应器（ASBR）流程图说明：

进入污水处理站的废水是来自该公司的工业废水和生活废水；充分混合之后流入格栅池，能够除去固体杂质，需要定期地清除沉淀的污泥；在PH调节池里，通过添加盐酸使其PH值为4—4.5；在电解塔中主要的成分为活性炭、铁珠，能将废水中的长碳链打断；中温池中微生物主要是进行常温厌氧；在混凝系统中，加入石灰，将PH调节为8；在预爆气池中每12h为1周期，其中9h预爆，3h沉淀；生化池曝气前应加入：活性炭、液碱、磷酸二氢胺。ASBR(anaerobicsequencingbatchreactor，简称ASBR)是90年代由美国Iowa州立大学RichardR．Dague教授在“厌氧活性污泥法”研究基础上提出的一种新型高效厌氧反应器，也能通过延长SRT增加厌氧污泥的浓度，使泥水能够充分混和，研究表明对低浓度废水的处理是可行的。污水处理站

生化池

（二）以下为该公司的常用水质测量方法：一、化学需氧量COD（1）名词解释：COD化学需氧量（Chemical化学Oxygen氧Demand要求简称COD）:水体中能被氧化的物质在规定条件下进行化学氧化过程中所消耗氧化剂的量，单位（mg