《抗血栓药》word版参考模板

16/16抗血栓药物进展第一节概述一、血栓性疾病定义：血栓性疾病是一组因各种原因致使血液在血管内或心脏中由流动的液体变为凝固的固体，致使血流发生不同程度的受阻后所形成的综合病征。特点：发病率高、死亡率高、致残率高二、血栓的类别:按性质与组成分血小板血栓，白色血栓，红色血栓，混合血栓，微血栓和感染性血栓按形成部位分动脉血栓，静脉血栓，微血管血栓和心脏血栓三、血栓性疾病的发病机制血管损伤，血流变化和血液成分的改变四、血栓性疾病的危险因素（一）动脉血栓形成倾向的危险因素1.血管表面异常动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病、易栓症（如同型高半胱氨酸血症〕、高血压、抽烟、雌激素治疗、心血管修复装置2.血管闭塞高粘综合征、镰状细胞病、真性红细胞增多症、浆细胞疾病（特别是巨球蛋白血症）3.血小板应力增加血小板增多，肾病综合征4.其他个体差异、缺乏体力活动（二）静脉血栓形成倾向的危险因素1.静脉淤积制动、妊娠、充血性心力衰竭、静脉曲张、既往有血栓形成、肥胖、老年2.凝血活化损伤、外科手术、恶性肿瘤、狼疮抑制因子、心梗、骨髓增殖性疾病、妊娠3.调节失常易栓症（AT-III、PC、PS缺乏）、肾病综合征、口服避孕药、感染、全麻4.其他同型半胱氨酸血症、FVleiden、凝血酶原20210A、异常纤维蛋白原血症第二节凝血－抗凝系统与血栓一、凝血过程二、凝血学说的修正1.凝血过程分两个阶段：启动和放大阶段2.组织因子（外在〕途径负责体内凝血过程的启动3.少量凝血酶对FXI的激活是组织因子途径与内在途径放大反应的衔接点4.凝血过程是由TF产生细胞和活化血小板协同完成的。三、凝血酶放大效应机制1.活化血小板，使血小板膜表现催化表面活性，从而使多成分酶复合物形成成为可能2.活化FXI→FXIa→FIX→FIXa增加3.激活FVIII，FVIIIa作为FIXa的绝对依赖性辅因子，在血小板磷脂膜表面形成FX酶复合物，该复合物对FX具有高速激活作用，促使形成足量Fxa4.活化FV，特异性结合于磷脂膜的FVa作为FXa的受体；但FXa与FVa结合后，就可避免TFPI和AT-III的灭活作用，于是在活化的血小板磷脂膜表面形成高效的凝血酶原复合物，促使快速形成足量的凝血酶。四、抗凝系统1.细胞抗凝机制：单核－巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原复合物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬作用。2.体液抗凝机制：1）丝氨酸蛋白酶抑制物2）蛋白C和蛋白S抗凝体系3）表面结合抑制4）组织因子途径抑制物☆丝氨酸蛋白酶抑制物(serineproteaseinhibitors,Serpins)重要的Serpins有抗凝血酶、C1抑制物、α1抗胰蛋白酶、α2抗纤溶酶、α2巨球蛋白和肝素辅助因子II。抗凝药物与抗凝治疗常用的抗凝血药包括肝素包括低分子量肝素，口服抗凝剂如法华林、醋硝香豆素等以及水蛭素和ATIII等一、肝素理化性质：为硫酸化的糖胺聚糖，分子量差异大(2000-40000)。药理作用：1.抗凝作用：灭活FIIa,FIXa,FXa,FXIa和FXIIa2.非凝血生物活性：降血脂；抗动脉粥样硬化：其他（抗炎、抗过敏、利尿和加强抗癌药作用等〕肝素作用机制直接抗凝：肝素对凝血因子具有弱的灭活作用。间接抗凝：为肝素发挥抗凝血作用的主要机制，可能的作用方式如下：1)与ATIII结合(LBS),导致ATII变构，暴露Arg反应中心，见下图。2)与HC－II结合(肝素分子大于26个糖单位，MW7800)高浓度肝素使HC-II灭活FIIa速度提高1000倍；3)增强激活的PC抑制物的活性（灭活PC和Fxa,FIIa〕;4)促进内皮细胞释放TFPI同时增强其对TF-FVIIa的抑制作用。肝素的药代动力学给药途径：口服不吸收，采用皮下或静脉给药。皮下给药的优点：1.操作简单，费用低，患者可以自我注射。2.吸收缓慢而均匀。3.不需要实验室监护。4.不引起ATIII减少，有利于肝素发挥作用。5.出血少。6.肝素在皮下可以转化为分子量小的组分。分布：Vd值较小(0.05-0.07L/kg)，分布不广。肝素的代谢：T1/2约为0.5-1.5h,Cl约为0.5-0.6ml/L肝素在体内的清除机制1.细胞清除机制：内皮的吸附，网状内皮系统摄取等，速度较慢。2.体液中和机制：1).PF4(肝素中和因子)2).HRG(histidine-richglycoprotein,富组氨酸糖蛋白):HRG对肝素的亲和力大于ATIII,其结合速度为TSP(血小板凝血酶敏感蛋白)所提高。HRG对低分子量肝素的亲和力较低。3.为肝素酶分解，代谢产物、部分原形由肾脏排泄。临床提倡肝素小剂量化的原因1.肝素对ATIII仅起催化作用,肝素本身不被消耗，可反复使用。2.1µg肝素可抑制32U的FXa，1U的FXa能促使50U凝血酶的产生，即1µg的肝素可抑制1600U凝血酶的形成。而1U的凝血酶可使1mg纤维蛋白原转变为纤维蛋白，1µg肝素可阻止1600mg纤维蛋白形成。3.从凝血过程看，先有FXa产生，后有凝血酶大量生成，因此防栓小剂量肝素即可。肝素适应证：术前、术中和术后低剂量疗法，预防或治疗血栓栓塞性疾病；防治各种动、静脉血栓性疾病(血栓性静脉炎、冠状动脉栓塞、肺动脉栓塞、视网膜中央静脉栓塞、脑拴塞等)、DIC及血栓前期的高凝状态；用于体外循环、透析疗法；急性缺血性脑血管综合征；心绞痛及周围血管病；慢性阻塞性肺部疾病；各类肾病，尿中FDP增高、肾小球内有明显的纤维蛋白沉淀者，如肾炎、肾病综合征、溶血性尿毒症综合征等。肝素的应用方案大剂量疗法：30000U/divgtt急性肺栓塞。中剂量疗法：20000U/divorScDIC或血栓栓塞性疾病小剂量疗法5000－10000U/dSc冠心病、心绞痛、高血脂症、高凝状态及预防性给药肝素治疗的监测按1400U/h速度静滴6h的要求使用肝素。按下列比例增减肝素用量：APTTR(APTT患者/APTT正常人)剂量增减>5.0-500U/h4.1-5.0-300U/h3.1-4.0-100U/h1.2-1.4+50U/h<1.2+400U/h肝素的不良反应1.出血1－33％，致死性出血4.64/1000.2.肝素－血小板减少－血栓形成综合征(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)定义:是一种免疫介导的不良反应，表现为使用肝素后血小板数量减少，血栓形成，有明显的致残率和病死率。发生率：ü使用肝素的患者确诊率1.5-3%ü以肝素治疗为主的住院患者>50%ü与来源的关系：牛肺：1.9-30.8%；猪小肠：1.3-8%时间：多发生于中、后期，平均第5天(2-14d)出现。诊断：富于挑战性。检测HIT抗体；流式检测血小板释放的微颗粒；抗原分析机制：免疫因素患者血中出现肝素依赖性抗体，与肝素、血小板结合而激活补体，使：1〕血小板膜释放出AA，TXA2合成增加，引起血小板聚集，血管痉挛；2〕血小板释放PF3，激活和参与内源性凝血；3〕肝素抑制内皮合成PGI2和阻断蛋白C的活化。治疗：停用肝素ü立即用其它速效抗凝剂如阿加曲班或FX抑制剂ü下肢作多普勒检查ü不主张用VK拮抗剂，也不用LMWH，无出血不输血小板预后ü病死率：15-25%ü截肢：10%3.骨质疏松：多见于孕妇，高剂量，长疗程。4.其它：轻度肝损害、皮疹、寒战、发热低分子量肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)LMWH分子量为4000－7000，常用制剂有法国fraxiparine(速避凝)，enoxaparin，意大利的fluxum(栓复欣)，瑞典的fragmin(法安明)，丹麦的innohep，德国的embolexnm和国产的吉派啉。特点：ＬＭＷＨ与未分离肝素相比较有如下特点：15~56+4~5h++++++++15~56+4~5h+++++++++++++++++++++++++++++++++4~6.5++++>24h++++++++++++++++平均MW(kD)抗FXa活性作用持续时间与血小板结合力与内皮细胞结合力清除速度对纤溶系统作用对PF4,HRG作用对硫酸鱼精蛋白作用结合AT能力延长APTT出血倾向致血小板减少UHLMWH鉴别点口服抗凝剂(oralanticoagulants,OAs)种类：一类是香豆素衍生物如法华林、双香豆素、新抗凝等；另一类为茚二酮衍生物如茴茚二酮、苯茚二酮、双苯茚二酮来源于甜三叶草(黄零陵香草)，甜三叶草病。体内过程：吸收好，生物利用度高，BPBR为97－98％，T1/215-48h，排泄率低作用特点：起效慢，作云南温和，维持时间长作用机制：抑制维生素Ｋ依赖的凝血因子的化学修饰，具体见下图。国际标准化比率(internationalnormalizedratio,INR)由于各实验室测定凝血酶原时间(prothrombintime,PT)时，所用的INR=PTRISI；ISI为国际敏感指数；PTR＝患者PT/正常参比血浆PT；部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime,APTT)→内源性凝血径路→外源性径路不良反应：对血液的作用：出血，用INR监测对孕妇和胎儿的影响：胎儿华法林综合征，点彩状骨（点状软骨发育不良）和鼻骨发育不全；流产率和死胎率增加。对皮肤的影响：引起皮肤坏死，蛋白C缺乏。蓝（紫）趾综合征：胆固醇微血栓。肝脏损害第三节血小板和抗血小板药一、血小板的生理功能血小板在止血中的作用1.参与一期止血中血小板栓子的形成。2.二期止血参与凝血瀑布反应和血块回缩在即血液凝固中起重要作用。表现在：1)血小板有内源性凝血因子在活化时被释放，如纤原、FV、FVIII/vWF,FXI,FXIII等。2)血小板膜表面磷脂具有促凝活性。3)胶原诱导的凝血活性。4)接触产物生成活性，指血小板可通过其表面负电荷，使FXII容易被激肽释放酶水解活化血小板内含物致密体a-颗粒其他ADPPF4，ß-血小板球蛋白(ß-TG)溶酶体ATP凝血酶敏感蛋白(TSP)组织蛋白酶5-HT纤维结合蛋白(FN)酸性水解酶Ca2+Fg,FV,vWF,白蛋白PDGF血小板膜受体均为糖蛋白(glycoprotein,GP).有α和β两个亚单位，α亚单位有14种，β亚单位有9种。组合成20余种，在血小板膜上有10种。以GPIIb/IIIa为最多，5万个/静息血小板表面。GPIIb/IIIa的功能GPIIb/IIIa受体能识别黏附蛋白分子中两个肽序列：1)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD).2)赖氨酸－甘氨酸－丙氨酸－天冬氨酸－缬氨酸多肽(KQAGTV).GPIIb/IIIa活化并与纤维蛋白原结合是各种血小板激动药引起血小板聚集的最终共同途径。二、抗血小板药1.抑制血小板花生四烯酸代谢PLA2抑制剂：氢化可的松，阿托品、Ｅ-5510COX抑制剂：阿斯匹林、吲哚美辛、保泰松磺吡酮TXA2合成酶抑制剂：咪唑类药物、UK-38485/OKY-046等TXA2受体拮抗剂：ONO-3708、SQ-29548等2.血小板膜受体抑制剂纤维蛋白原受体(GpII/IIIa):单抗7E3、RGD三肽、蛇毒等ADP受体(P2T):腺苷及其类似物ADP受体(P2Yac):噻氯匹啶、氯吡格雷等胶原受体(GPIa-IIb):GKWEWGGPK九肽肾上腺素受体拮抗剂：酚妥拉明、普萘洛尔等血清素受体：赛庚定等凝血酶受体：GYHI14454,肝素3.影响血小板核苷酸代谢cAMP兴奋剂：前列腺素Ｅ、FlolanPDE抑制剂：双嘧达莫等4.其他抗血小板药钙拮抗剂、硝酸类药物、鱼油、维生素Ｅ、PAF拮抗剂、西洛他唑等阿斯匹林(ASA)药理作用及机制抑制胶原、Adr、ADP、凝血酶等诱导的血小板聚集；抑制血小板自发性聚集，阿斯匹林不能抑制PDGF的释放。机制：使环氧化酶1(COX-1)第529位丝氨酸残基乙酰化剂量选择：日用756-1300mgUA的AMI发生率和病死率↓，疗效优于肝素，与肝素合用可提高疗效。国外推荐剂量160-325mg/d，国内应用剂量较小。适宜剂量ASA抗栓作用的原因不同组织(血小板和内皮细胞)的环氧化酶对ASA的敏感性不一样。血小板不能合成环氧化酶，而血管内皮细胞可以合成环氧化酶。较小剂量时，血小板环氧化酶在肝肠区的门脉循环内已被乙酰化，通过肝脏后进入大循环的ASA含量明显减少，故对血管内皮细胞生成PGI2影响甚少。临床应用1.冠心病：1).对心梗二期预防确有益；2).心绞痛使心梗发病率减少50%;3).心梗患者150－300mg/d，心梗复发率减少30%,病死率降低9%.4).加双嘧达莫(DPM)对预防PTCA后急性梗死有效。2.脑血管疾病：预防TIA发作3.周围动脉栓塞与多发性动脉栓塞：4.静脉血栓形成：首选药为肝素类抗凝血药，ASA常与DPM合用，有较好疗效。5.微血管血栓形成性疾病：如血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征及DIC等，不良反应胃肠道反应过敏凝血障碍肝、肾损害Reye’s综合征：罕见的急性有时为致死性的疾病。特点：反复发作的呕吐及血清转氨酶升高，伴有肝脏及其它内脏的特殊改变(如肝脂肪变性)；继以急性脑肿胀性脑病，意识障碍及抽搐；好发于流行性感冒及水痘的患儿。噻氯匹啶(ticlopidine,TP)1974年发现，商品名为力抗栓。药理作用：强而持久的血小板聚集抑制剂；降低血小板的黏附性，延长血小板的寿命。具有较强的抗栓作用。药动学：口服吸收好，t1/2为1.5d，5-6d产生显效，由胆道排泄。临床应用：主要用于预防血栓形成，对预防和治疗心绞痛，心梗、TIA、缺血性脑卒中与闭塞性脉管炎均有效。不良反应：出血、40％有消化道反应、9%胆固醇升高，粒细胞和血小板减少。GpIIb/IIIa受体拮抗剂1.单克隆抗体：Abciximab(c7E3)2.合成肽类：MK-852,DMP-728,TP-9201(识别RGD肽序列),SC-54701,G-4120,Integrelin(识别KGD)3.肽类衍生物：Lamifiban,Fradafiban,TriofibanandGR1440534.口服制剂：SibrafibanandXemlofiban单克隆抗体A.鼠单克隆抗体，抗原性强，限制应用；B.人-鼠嵌合单克隆抗体(c7E3),抗原性减低，与GPIIb/IIIa亲和力增强，解离速度缓慢，作用持久，已获美国FDA批准用于临床。合成肽类1.蝰蛇毒分离含RGD序列的多肽，强抗原性，使用受限。2.以RGD为模板合成线性多肽抗原性低，但作用较弱。3.环化后对酶解的抵抗力增强，活性增高，但特异性较低。4.以KGD(赖氨酸－甘氨酸－天冬氨酸)为模板合成的多肽，也是环状多肽，其代表药是integrelin,具有亲和力强，特异性高，抗原性低、起效快，持续时间短等特点。肽衍生制剂对RGD提取物进行化学修饰后的产物，如含有咪基或苯咪基替换RGD序列中的精氨酸，可提高稳定性和活性。如lamifiban,lirofiban,口服制剂：xemlofiban,sibrafiban临床应用不稳定型心绞痛：应用广泛冠状动脉重建：急性心梗：提高溶栓和PTCA的临床疗效。辅助肝素治疗：实际工作中达成共识：对获准上市的GPIIb/IIIa受体阻断药，均需同时加用肝素治疗。纤溶系统与溶栓药纤溶系统纤溶酶原(plasminogen,plg)1、产生部位：主要是肝脏2、结构：单链糖蛋白，MW9kD,791aa,24个二硫键。3、在各种活化剂的作用下转化为纤溶酶。谷-纤溶酶原与赖-纤溶酶原的比较谷-纤溶酶原赖-纤溶酶原氨基酸数791714血浆生理浓度2×10-6mmol/L无T1/22.24±0.29d0.8d对Fg的亲和力较弱较强被tPA和uPA较低高10-20倍激活的效率纤溶酶(plasmin,plm)功能：1、降解纤维蛋白(原)2、分解各种凝血因子：如FV、FVIII、FX、FVII、FXI、FII及血浆白蛋白和补体等。3、其他作用：①将谷－纤溶酶原转变为赖纤溶酶原。②降解基质蛋白如FN,VN,TSP,层素等。③激活某些前激素如前胰岛素、人胎盘催乳素。④激活有的蛋白前酶，如前胶原酶。⑤激活转化生长因子β(TGF-β)。⑥降解GPIb,GPIIb/IIIa和Fg及vWF受体。⑦将sct-PA→tct-PA,scu-PA→tcu-PA组织型纤溶酶原(tissueplasminogenactivator,t-PA)产生部位及释放：血管内皮细胞合成和释放。促释放因素：酸中毒，FIIa，组胺，缓激肽，肾上腺素，PAF，ET-1,3,PGI2,应激状态，精神紧张，前臂静脉血流阻断，药物等。释放减少情况：高脂血症，肥胖症，口服避孕药等。t-PA的功能将纤溶酶原精561－缬562处裂解，形成纤溶酶。条件：纤溶酶原，PA，纤维蛋白形成三体复合物。没有纤维蛋白时，t-PA对纤溶酶原的激活作用很弱；在无纤溶酶原时，t-PA与纤维蛋白的Kd为140-1400nmol/L,存在时结合力增强20倍，Kd达20nmol/L。Sct-PA与tct-PA区别Sct-PAtct-PA1、S－2288的催化作用弱强(3-4倍)3、被PAI－1抑制弱强4、对纤维蛋白亲和力高较低5、对内皮细胞亲和力较高较低尿激酶型纤溶酶原活化剂(urokinasetypeplasminogenactivator,u-PA)产生部位：主要部位是泌尿生殖系统上皮细胞。结构：411个aa,MW55kDa;有EGF区，K区，无F区。在尿中或提取过程中可被蛋白酶分解而有不同的产物。Scu-PA(pro-UK,Saruplase,沙芦普酶)纤溶特点：1、本身激活纤溶酶原的作用弱，也不结合到纤维蛋白上。2、作用有潜伏期，要在纤维蛋白降解后才开始激活纤溶酶原。3、与t-PA有互补作用，溶栓具有纤维蛋白选择性。4、pro-UK在血液中稳定，不受抑制物的抑制，因此，它起着把UK护送到血栓上的作用链激酶(Strptokinase,SK)414个aa,MW47kDa,本身无酶活性。溶栓无血块选择性，但能减低血液粘稠度，改善心肌微循环，降低耗氧量，降低血压为其优点茴香酰基纤溶酶原－链激酶激活物(anisoylatedplasminogenstretokinaseactivatorcomplex,APSAC，阿尼普酶)APSAC(，Anistreplase)与SK相比之优点：1、进入体内后慢慢被活化，可一次注入，不必静滴，同时不受血液中α2-抗纤溶酶的抑制。2、本品与Lys-Fg形成复合物较易进入血块与Fb结合，提高选择性。3、要去酰基后才进行代谢，故1/2较长，约90-105min.葡萄球菌激酶(Staphylokinase,SAK)来自金黄色葡萄球菌某些菌株，136个aa,MW16。5－18kDa.作用与SK相似，本身无活性。Plg-SAK以plg上的LBS与α2－AP结合而失活，纤维蛋白可与α2－AP竞争，纤维