临床试验设计课件讲义

第十二章临床试验设计刘沛东南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系第十二章临床试验设计12.1临床试验特点以人体为研究对象的生物医学研究必须符合《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。必须得到药品监督管理部门及所在单位伦理委员会的批准，以及受试对象或其亲属、监护人的知情同意。12.1临床试验特点以人体为研究对象的生物医学研究临床试验与临床治疗临床治疗根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。目的是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效GO临床试验与临床治疗临床治疗12.2临床试验的统计学基础1.概念2.临床试验分期3.临床试验方案4.临床试验受试对象的选择5.受试者权益与安全性保障6.临床试验中的对照组7.双盲临床试验8.多中心临床试验9.数据管理10.统计分析11.等效性假设检验与非劣效性假设检验12.2临床试验的统计学基础1.概念概念新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确认新药的安全性和有效性。

GCP:药品临床试验管理规范(GoodClinicalPractice)

1998年国家药品监督管理局(SDA)成立，先后颁布了既与国际接轨，又符合我国国情的《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》、《药品临床试验的若干规定》等一系列法规，以指导临床试验安全有效的进行。

GO概念新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确认新药的安全性和12.2.1新药临床试验的分期Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据。≥20人。Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。≥100人。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性，安全性。≥300人。Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。≥2000人。GO12.2.1新药临床试验的分期Ⅰ期临床试验：初步的临床药12.2.2临床试验方案临床试验设计的三个核心文件1.试验方案：指导整个临床试验的研究计划书（protocol)2.病例报告表:受试者在试验过程中的观察记录表（CRF)3.统计分析计划:根据ProtocolandCRF由生物统计学家拟定，SAP是结果分析的依据。每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案，对每一位受试者按方案中规定的步骤进行诊断、筛选、处理和治疗，不得任意更改GO12.2.2临床试验方案临床试验设计的三个核心文件12.2.3临床试验受试对象的选择除按统一诊断标准选取试验对象外，还要严格规定纳入标准与排除标准。目的：①确保研究对象的同质性②从伦理上充分考虑受试对象的安全，I期临床试验受试者一般是正常人，II，III，IV期临床试验的受试者均必须为病人。12.2.3临床试验受试对象的选择除按统一诊断标准选取试

神经生长因子(NFG)治疗中毒性周围神经病适应症：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。入组标准：①年龄16～60岁，性别不限；②有密切接触正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；③有明确的周围神经病临床表现。④电生理改变。⑤患者在知情同意书上签字。排除标准：①其他原因所致的周围神经病；②亚临床神经病；③心、肝、肾等重要脏器有明显损害者；④正参加其他临床研究的病例；⑤妊娠期及哺乳期妇女。严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质性的关键。GO

12.2.4受试者权益与安全性保障1.伦理委员会：①试验方案需经伦理委员会批准后方能实施。②试验方案的任何修改均应得到伦理委员会的同意。③受试者发生任何严重不良事件均应及时向伦理委员会报告2.知情同意：①受试者参加试验应是自愿的，且有权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复；②受试者有权随时了解其有关的信息资料；③如果发生与试验相关的损害时，受试者可获得及时治疗和适当的保险补偿。3.申办者：为受试者提供保险，对临床试验中发生的与试验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。GO12.2.4受试者权益与安全性保障1.伦理委员会：①试12.2.5临床试验中的对照组原则:对等、同步、专设分类：5种1.安慰剂对照(placebocontrol)安慰剂：与研究用药相似的虚拟药物目的：①对受试者起安慰作用，控制心理偏倚②减少受试者和研究者的主观期望效应③消除疾病自然进展的影响注意：①伦理：尚无有效药治疗，已有有效药物，②治疗：不会延误治疗，延误治疗③病例脱落：病情未改善，中途退出试验。12.2.5临床试验中的对照组原则:对等、同步、专2.空白对照(no-treatmentcontrol)

未加任何对照药物的对照组。与安慰剂对照的区别：空白对照并未给予任何药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试验结果的正确评价。适用情况：(a)安慰剂盲法试验无法执行：放射治疗，外科手术。(b)安慰剂对照没有意义：不良反应非常特殊，无法使研究者或受试者处于盲态。2.空白对照(no-treatmentcontrol)

3.阳性药物对照(activecontrol)

采用已知的有效药物作为试验药物的对照阳性药：疗效肯定、医务界公认、药典中收载选择最为有效、安全的药物注意：①比较必须在相同条件下进行，②剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优方案，③阳性药物对照试验应该是随机双盲双模拟的④统计分析用等效性假设检验或非劣效性假设检验3.阳性药物对照(activecontrol)

采用已知4.剂量—反应对照(dose-responsecontrol)

将试验药设计成几个剂量组，各剂量组互为对照安慰剂对照可作为零剂量组。用途：①观察采用的剂量是否合适②研究剂量与疗效、不良反应的关系，

特点：剂量—反应关系一般呈长尾S形曲线，选用剂量时应从曲线拐点向两侧展开4.剂量—反应对照(dose-responsecontr5.外部对照(externalcontrol)

将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。用途：所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没有满意的治疗方法。AIDS、狂犬病特点：①可比性很差②不符合对等，同步，专设的原则③无法设盲所以其应用十分有限，非必要时不要使用。

5.外部对照(externalcontrol)

将研究者对照组的组合应用

1多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，可设立一个以上的对照组

2三方试验：在一个阳性药物的临床试验中，增加一个安慰剂对照组，形成三方试验(threearmstudy)。

3加载研究：在标准治疗药物的基础上，试验组给予（加载）试验药物，对照组给予安慰剂，称为加载研究(add-onstudy)。用途：一种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试者不能脱离这种标准疗法时，使用加载研究。特点：表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果，但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机制时，加载研究是非常有效的。

对照组的组合应用

1多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，新药GABACETIN治疗癫痫的临床试验对照药物为安慰剂。由于受试者患有一种难治性的癫痫，要选择从未治疗过的受试者几乎不可能，因大部分患者以前曾用过苯妥因钠，这已使癫痫发作次数大为减少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN药物临床研究中，苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物，试验组加用GABACETIN，对照组加用安慰剂，形成加载研究。GO

新药GABACETIN治疗癫痫的临床试验12.2.6双盲临床试验1.概念2.双盲双模拟(doubledummy)技术3.揭盲规定4应急信件与紧急揭盲12.2.6双盲临床试验1.概念1.概念①观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、数据管理人员、统计分析人员②被观察者方：受试对象及其亲属或监护人③双盲：使观察者方和被观察者方在整个试验过程中不知道受试者接受的是何种处理④单盲：被观察者方处于盲态。⑤意义：避免观察者和被观察者的主观因素对试验结果的干扰⑥用途：对受主观因素影响较大的指标，必须使用双盲试验。对客观指标，应尽量使用双盲试验。1.概念①观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、数据

⑦盲态应自始至终地贯串于整个试验：产生随机数编制盲底药物随机分配病人入组用药记录试验结果疗效评价监查员进行检查数据管理统计分析全过程都必须保持盲态。在统计分析结束后才能揭盲。在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲GO⑧非盲(openlabel)试验：为减少偏倚，研究者和参与试验效应评价的研究人员最好不是同一个人。⑦盲态应自始至终地贯串于整个试验：2.双盲双模拟(doubledummy)技术

在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，都要求与试验药物在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实现，可采用双模拟技术，即为试验药与阳性对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在外观与给药方法上的一致。2.双盲双模拟(doubledummy)技术

在双盲临床设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同试验药为2片/次,bid,阳性对照药为3片/次,tid

试验药试验药的安慰剂阳性对照药阳性对照药的安慰剂两种药物及各自的安慰剂

试验组：试验药＋阳性对照药的安慰剂对照组：阳性对照组＋试验药的安慰剂双盲模拟试验设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同试验药为2片3.揭盲规定

试验组与对照组例数相等:采用两次揭盲法试验组和对照组例数不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部输入计算机，并经过监查员、数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲态审核(blindreview)，数据文件将被锁定(lock)。进行第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文件(A组或B组)而并不标明A、B两组哪一个为试验组。第二次揭盲：统计分析结束，写出临床试验的总结报告或分报告之后，进行第二次揭盲，即A、B两组中哪一个组别为试验药。GO

3.揭盲规定

试验组与对照组例数相等:采用两次揭盲法4应急信件与紧急揭盲

①双盲试验应为每一个编盲号设置一个应急信件(emergencyletter)，②内容：该编号的受试者所分入的组别。③应急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往各临床试验中心，④只有在发生紧急情况，必须知道该病人接受的是何种药物时，才能拆阅。⑤一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落(dropout)处理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需计入安全性分析。⑥应急信件的拆阅率超过20％时，表示双盲试验失败。GO4应急信件与紧急揭盲

①双盲试验应为每一个编盲号设置一12.2.7多中心临床试验多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验方案在不同地点和不同医疗单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立一个专家组。新药的III，IV期临床试验都是多中心试验。12.2.7多中心临床试验多中心临床试验是指由多位研究者多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，提高了试验设计、试验执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。每个中心试验组的病例数不得少于20例。

多中心临床试验优点多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，提高了多中心临床试验质量控制试验前必须共同拟定一个试验方案。在试验过程中保证各中心严格遵循该方案是多中心临床试验成功的关键。对各分中心的测量仪器进行校验，人员进行培训。3.制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量方法。4.进行一致性检验(consistencytest)，几位评分者对同一病例的独立检查结果的检验和一个评估者对同一病例多次检查的检验。GO多中心临床试验质量控制试验前必须共同拟定一个试验方案。在试验12.2.8数据管理目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入CRF

确保数据准确无误地输入计算机数据库。在数据传输的每一个环节均须有专人负责并签字，临床观察人员确保观察数据填写的正确；监查员核实数据的真实性；数据管理员保证将CRF表数据完整真实地录入计算机（双份独立输入）；生物统计学家对数据的逻辑性进行检查；药品监督管理部门工作人员对数据进行抽查。

GO12.2.8数据管理目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入12.2.9统计分析统计分析计划

包括数据集的选择，缺失数据的处理，统计方法和统计模型的选择，模型中协变量的确定，以及表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。统计分析数据集

①全分析集。尽可能接近按意向性分析原则确定的数据集，

意向性分析(intention-to-treat，简称ITT)：对主要指标的分析应包括所有经随机化分组的受试者。全分析集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要变量缺失值的估计，可将最近一个时点所观察到的结果结转到当前(lastobservationcarryforward,简记LOCF)。

12.2.9统计分析统计分析计划

包括数据集的选择，缺失

2.统计分析数据集

②符合方案集(perprotocol，简记PP)。“符合方案集”亦称为“合格病例”或“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性(如至少接受三分之二疗程的治疗，用药量为规定的80%~120%，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等)。

对主要变量的统计分析，应分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。

③安全性评价数据集(safetyset)用于安全性评价的数据集是指所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。GO

2.统计分析数据集

②符合方案集(perprotoc12.2.10等效性假设检验与非劣效性

假设检验

1概念

2等效性和非劣效性界值的确定

3等效性假设检验

4非劣效性假设检验

5可信区间方法

6正确应用12.2.10等效性假设检验与非劣效性

假设检验

1等效性检验和传统的非等效性检验

非等效性假设检验（Inequalitytest)

一般统计检验方法，为了解试验方法是否不同。拒绝H0

H0：1=2（无效假设）；H1：1≠2（备择假设）拒绝H0：犯一型错误（α=0.05）确定，可控接受H0：犯二型错误（）不确定，不可控（n)等效性假设检验(equivalencetrial)为了解某处理方法是否与“标准处理方法”相同的检验。H0：不等效，|T-P|≥；H1：等效，|T-P|<适合于阳性对照（ActiveContral）的试验。拒绝H0：等效等效性检验和传统的非等效性检验

非等效性假设检验（Ineq与阳性对照的比较——非劣效性、优效性非劣效性假设检验(non-inferioritytrial)为了解某处理方法是否不比“标准”处理方法差H0：劣效，T-P≤-；H1：非劣效，T-P>

-优效性假设检验：为了解某处理方法是否优于“标准”处理方法H0：非优效，T-P≤；H1：优效，T-P>与阳性对照的比较——非劣效性、优效性非劣效性假设检验(nonI型误差：拒绝了实际上成立的H0（管理者更为关注）II型误差：接受了实际上不成立的H0在设计阳性药对照组的临床试验中，不宜采用传统的非等效性假设检验，而应采用等效性假设检验或非劣效性假设检验。GOI型误差：拒绝了实际上成立的H0（管理者更为关注）1等效性和非劣效性界值的确定

临床实践中所讲的等效或非劣效实际上是指一个范围，而并非某一数值。新药和标准药物的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效”？新药不比标准对照药差，到底临床上可接受的最低低到多大程度才算“非劣效”？统计上用表示这种界值，并以-表示劣侧界值，以表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用-一个界值，而等效性试验要用-和两个界值。1等效性和非劣效性界值的确定

临床实践中所讲的等效或非劣界值的概念

1.是一个有临床意义的值，应由临床专家来选定。2.值对结果判断具有重要影响：选大，选小

3.的取值方法：①根据经验，血压：5mmHg胆固醇：20mg/dl，白细胞：500个/mm3②按1/5～1/2个标准差或参比组均数的1/10～1/5取值③两组率，建议最大不应超过对照组样本率的1/5。④

应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应差值Δ。通常取Δ的20％～30%。界值的概念

1.是一个有临床意义的值，应由临床专家界值的确定

①根据经验，血压：5mmHg胆固醇：20mg/dl，白细胞：500个/mm3

比较差值：值应减小②按1/5～1/2个标准差或参比组均数的1/10～1/5取值③两组率，建议<15%,最大不应超过对照组样本率

的1/5。④

应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应差值Δ。通常取Δ的20％～30%。界值的确定①根据经验，血压：5mmHg胆固醇：20某试验欲显示一种新药AII与标准药ACEI对于治疗轻中度原发性高血压是否等效或非劣效，需要在试验前确定等效界值。既往的许多ACEI与安慰剂的对照试验显示，ACEI的平均降压比安慰剂多20mmHg。根据临床的和统计学的考虑，可以用=6mmHg(为Δ的30%)作为界值。即如果AII的平均降压最多比ACEI的平均降压少6mmHg，则认为AII与ACEI相比非劣效；如果AII的平均降压与ACEI的平均降压相差不到6mmHg，则认为AII与ACEI等效。GO

某试验欲显示一种新药AII与标准药ACEI对于治疗轻中度原发表12.1不同试验类型的检验假设试验类型无效假设备选假设检验水准非劣效性试验H0:T-P≤-δ0Ha:T-P>-δ0α等效性试验H10:T-P≤-δ0H1a:T-P>-δ0α/2

H20:T-P≥δ0H2a:T-P<δ0α/2统计优效性试验H0:T-P≤0Ha:T-P>0α临床优效性试验H0:T-P≤δ0Ha:T-P>δ0α表12.1不同试验类型的检验假设试验类型无效假设备选假设2等效性假设检验

H0：|T－P|≥

两法不等效H1：|T-P|＜两法等效可用两个单侧检验来代替：

H0(1)：T－P≥

H1(1)：T－P＜

H0(2)：T－P≤－

H1(2)：T－P＞－

总检验水准=，每侧=/2。

双单侧检验(twoone-sidedtest)。

当两个单侧检验均拒绝H0时，即P1≤/2和P2≤/2同时成立，可认为试验药物与标准药物等效。2等效性假设检验

H0：|T－P|≥两法不等α含义:当T与P非等效（效应差值超过）时，

错误地下T和P等效结论的概率。

图15.2等效性试验的原假设和备择假设

α含义:当T与P非等效（效应差值超过）时，均数的等效性检验用双单侧t检验：

， 接受H0不等效，拒绝H0等效。注意：双单侧

检验率的等效性检验用双单侧Z检验：

GO均数的等效性检验用双单侧t检验：

3非劣效性假设检验

单侧检验：H0：T－S≤－（劣性）H1：T－S＞－（非劣性）检验水准=,单侧拒绝H0，试验药不比标准药差（非劣性）接受H0，试验药比标准药差（劣性）含义：当T比S差，其效应值超过时，错误地下T非劣效于S结论的概率。3非劣效性假设检验

单侧检验：均数的非劣效性检验用单侧t检验率的非劣效性检验用单侧Z检验GO均数的非劣效性检验用单侧t检验GO4可信区间方法等效性检验：计算T－S的100(1-)%双侧可信区间，求得上、下限分别为CL和CU。如果区间(CL,CU)完全包含在区间(－，)中，则认为两药物等效。非劣效检验：计算T－S的100(1-)%单侧可信区间，如果：CL＞－则认为试验药非劣于标准药。4可信区间方法等效性检验：等效性假设检验举例为评价雷米普利治疗原发性高血压的疗效与安全性，以依那普利作为阳性对照进行双盲临床试验。雷米普利组观察61例，用药4周后舒张压下降9.47.3mmHg；依那普利组观察59例，用药4周后舒张压下降9.75.9mmHg。试检验雷米普利与依那普利是否等效。

①确定临床等效界值。本例取＝5mmHg。

②建立假设：

H0(1)：≥5 H1(1)：＜5 ＝0.025(单侧)

H0(2)：≤－5 H1(2)：＞－5。 ＝0.025(单侧)

等效性假设检验举例为评价雷米普利治疗原发性高血压的疗效与安全

③t检验

可信区间方法95％可信区间：(9.4－9.7)1.961.2141=(－2.68，2.08)。该区间全部包含在等效区间(－5，5)内。结论同上。GO单侧P1=0.000014，拒绝H0(1)

单侧P1=0.000014，拒绝H0(1)

因两个单侧检验均拒绝H0，故可以认为雷米普利与依那普利对降低舒张压是等效的。③t检验

单侧P1=0.000014，拒绝H0(1)非劣效假设检验举例

为评价左旋氧氟沙星注射液与环丙沙星注射液对呼吸道感染的治愈率，采用双盲随机平行对照临床试验。左旋氧氟沙星组观察38例，一个疗程14天的治愈率为pT=76.3％；环丙沙星组观察35例，治愈率为pS=68.6％。问左旋氧氟沙星是否不比环丙沙星差。

①确定临床非劣效界值。本例取＝5％。②建立假设：

H0：pT－pS≤－5%， H1：pT－pS＞－5%

＝0.05(单侧)

非劣效假设检验举例

为评价左旋氧氟沙星注射液③Z检验:两组的合并治愈率为(29+24)/(38+35)=72.6%。标准误：单侧P=0.1121，不拒绝H0；认为左旋氧氟沙星劣效于环丙沙星可信区间方法单侧95％可信限(下限)为：(0.763－0.686)－1.640.1045=－0.094，小于临床非劣效界值－0.05。结论同上。GO③Z检验:单侧P=0.1121，不拒绝H0；认为左旋氧氟5.正确应用①传统假设检验差别无统计学意义(P＞)与等效性假设试验的等效(P≤)是两个不同的概念。前者表示现有数据因例数少、或变异度大或参数本身相近等原因尚不能作出两组差别有统计学意义的结论；后者表示根据临床专业上的界值标准及统计上的水准，可作出两组等效且有统计学意义的结论。传统假设检验所得结论“两组差别无统计学意义”，不一定表示“两组等效”；同样，“两组等效”，按传统假设检验，也可能会得到“两组差别有统计学意义”的结论②等效性假设检验的目的与传统假设检验不同，但两者在检验统计量的构造及P值的界定方法方面相同③等效性假设检验采用可信区间的方法更简洁明了。GO5.正确应用①传统假设检验差别无统计学意义(P＞)与等谢谢大家！谢谢大家！第十二章临床试验设计刘沛东南大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系第十二章临床试验设计12.1临床试验特点以人体为研究对象的生物医学研究必须符合《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际道德指南》即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免损害。必须得到药品监督管理部门及所在单位伦理委员会的批准，以及受试对象或其亲属、监护人的知情同意。12.1临床试验特点以人体为研究对象的生物医学研究临床试验与临床治疗临床治疗根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。目的是为了探索某种新的处理方法是否安全、有效GO临床试验与临床治疗临床治疗12.2临床试验的统计学基础1.概念2.临床试验分期3.临床试验方案4.临床试验受试对象的选择5.受试者权益与安全性保障6.临床试验中的对照组7.双盲临床试验8.多中心临床试验9.数据管理10.统计分析11.等效性假设检验与非劣效性假设检验12.2临床试验的统计学基础1.概念概念新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确认新药的安全性和有效性。

GCP:药品临床试验管理规范(GoodClinicalPractice)

1998年国家药品监督管理局(SDA)成立，先后颁布了既与国际接轨，又符合我国国情的《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》、《药品临床试验的若干规定》等一系列法规，以指导临床试验安全有效的进行。

GO概念新药在申请上市之前必须进行临床试验，以确认新药的安全性和12.2.1新药临床试验的分期Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢过程，为制定给药方案提供依据。≥20人。Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。≥100人。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。进一步评价有效性，安全性。≥300人。Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。≥2000人。GO12.2.1新药临床试验的分期Ⅰ期临床试验：初步的临床药12.2.2临床试验方案临床试验设计的三个核心文件1.试验方案：指导整个临床试验的研究计划书（protocol)2.病例报告表:受试者在试验过程中的观察记录表（CRF)3.统计分析计划:根据ProtocolandCRF由生物统计学家拟定，SAP是结果分析的依据。每一个研究者在试验中必须严格遵循试验方案，对每一位受试者按方案中规定的步骤进行诊断、筛选、处理和治疗，不得任意更改GO12.2.2临床试验方案临床试验设计的三个核心文件12.2.3临床试验受试对象的选择除按统一诊断标准选取试验对象外，还要严格规定纳入标准与排除标准。目的：①确保研究对象的同质性②从伦理上充分考虑受试对象的安全，I期临床试验受试者一般是正常人，II，III，IV期临床试验的受试者均必须为病人。12.2.3临床试验受试对象的选择除按统一诊断标准选取试

神经生长因子(NFG)治疗中毒性周围神经病适应症：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。入组标准：①年龄16～60岁，性别不限；②有密切接触正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；③有明确的周围神经病临床表现。④电生理改变。⑤患者在知情同意书上签字。排除标准：①其他原因所致的周围神经病；②亚临床神经病；③心、肝、肾等重要脏器有明显损害者；④正参加其他临床研究的病例；⑤妊娠期及哺乳期妇女。严格掌握入组标准和排除标准是确保受试对象具有同质性的关键。GO

12.2.4受试者权益与安全性保障1.伦理委员会：①试验方案需经伦理委员会批准后方能实施。②试验方案的任何修改均应得到伦理委员会的同意。③受试者发生任何严重不良事件均应及时向伦理委员会报告2.知情同意：①受试者参加试验应是自愿的，且有权在任何时候退出试验而不受到歧视和报复；②受试者有权随时了解其有关的信息资料；③如果发生与试验相关的损害时，受试者可获得及时治疗和适当的保险补偿。3.申办者：为受试者提供保险，对临床试验中发生的与试验相关的损害或死亡承担经济补偿及法律责任。GO12.2.4受试者权益与安全性保障1.伦理委员会：①试12.2.5临床试验中的对照组原则:对等、同步、专设分类：5种1.安慰剂对照(placebocontrol)安慰剂：与研究用药相似的虚拟药物目的：①对受试者起安慰作用，控制心理偏倚②减少受试者和研究者的主观期望效应③消除疾病自然进展的影响注意：①伦理：尚无有效药治疗，已有有效药物，②治疗：不会延误治疗，延误治疗③病例脱落：病情未改善，中途退出试验。12.2.5临床试验中的对照组原则:对等、同步、专2.空白对照(no-treatmentcontrol)

未加任何对照药物的对照组。与安慰剂对照的区别：空白对照并未给予任何药物，所以它是不盲的，从而可能影响到试验结果的正确评价。适用情况：(a)安慰剂盲法试验无法执行：放射治疗，外科手术。(b)安慰剂对照没有意义：不良反应非常特殊，无法使研究者或受试者处于盲态。2.空白对照(no-treatmentcontrol)

3.阳性药物对照(activecontrol)

采用已知的有效药物作为试验药物的对照阳性药：疗效肯定、医务界公认、药典中收载选择最为有效、安全的药物注意：①比较必须在相同条件下进行，②剂量和给药方案必须是该药最优剂量和最优方案，③阳性药物对照试验应该是随机双盲双模拟的④统计分析用等效性假设检验或非劣效性假设检验3.阳性药物对照(activecontrol)

采用已知4.剂量—反应对照(dose-responsecontrol)

将试验药设计成几个剂量组，各剂量组互为对照安慰剂对照可作为零剂量组。用途：①观察采用的剂量是否合适②研究剂量与疗效、不良反应的关系，

特点：剂量—反应关系一般呈长尾S形曲线，选用剂量时应从曲线拐点向两侧展开4.剂量—反应对照(dose-responsecontr5.外部对照(externalcontrol)

将研究者本人或他人过去的研究结果与试验药物进行对照比较。用途：所研究的疾病为罕见病或危重病且目前还没有满意的治疗方法。AIDS、狂犬病特点：①可比性很差②不符合对等，同步，专设的原则③无法设盲所以其应用十分有限，非必要时不要使用。

5.外部对照(externalcontrol)

将研究者对照组的组合应用

1多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，可设立一个以上的对照组

2三方试验：在一个阳性药物的临床试验中，增加一个安慰剂对照组，形成三方试验(threearmstudy)。

3加载研究：在标准治疗药物的基础上，试验组给予（加载）试验药物，对照组给予安慰剂，称为加载研究(add-onstudy)。用途：一种标准疗法还不是完全有效，但已证实受试者不能脱离这种标准疗法时，使用加载研究。特点：表达的疗效和安全性是一种联合疗法的结果，但当试验药物与标准疗法具有完全不同的药理机制时，加载研究是非常有效的。

对照组的组合应用

1多个对照组：为排除不同混杂因素的干扰，新药GABACETIN治疗癫痫的临床试验对照药物为安慰剂。由于受试者患有一种难治性的癫痫，要选择从未治疗过的受试者几乎不可能，因大部分患者以前曾用过苯妥因钠，这已使癫痫发作次数大为减少，但尚未完全控制。所以在GABACETIN药物临床研究中，苯妥因钠就成为不可缺少的基础药物，试验组加用GABACETIN，对照组加用安慰剂，形成加载研究。GO

新药GABACETIN治疗癫痫的临床试验12.2.6双盲临床试验1.概念2.双盲双模拟(doubledummy)技术3.揭盲规定4应急信件与紧急揭盲12.2.6双盲临床试验1.概念1.概念①观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、数据管理人员、统计分析人员②被观察者方：受试对象及其亲属或监护人③双盲：使观察者方和被观察者方在整个试验过程中不知道受试者接受的是何种处理④单盲：被观察者方处于盲态。⑤意义：避免观察者和被观察者的主观因素对试验结果的干扰⑥用途：对受主观因素影响较大的指标，必须使用双盲试验。对客观指标，应尽量使用双盲试验。1.概念①观察者方：研究者、参与试验效应评价的研究人员、数据

⑦盲态应自始至终地贯串于整个试验：产生随机数编制盲底药物随机分配病人入组用药记录试验结果疗效评价监查员进行检查数据管理统计分析全过程都必须保持盲态。在统计分析结束后才能揭盲。在这以前任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲GO⑧非盲(openlabel)试验：为减少偏倚，研究者和参与试验效应评价的研究人员最好不是同一个人。⑦盲态应自始至终地贯串于整个试验：2.双盲双模拟(doubledummy)技术

在双盲临床试验中，无论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，都要求与试验药物在剂型、外观、溶解度、气味等方面一致。若难以实现，可采用双模拟技术，即为试验药与阳性对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在外观与给药方法上的一致。2.双盲双模拟(doubledummy)技术

在双盲临床设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同试验药为2片/次,bid,阳性对照药为3片/次,tid

试验药试验药的安慰剂阳性对照药阳性对照药的安慰剂两种药物及各自的安慰剂

试验组：试验药＋阳性对照药的安慰剂对照组：阳性对照组＋试验药的安慰剂双盲模拟试验设某试验药物和某阳性对照药物的外观不同、用量不同试验药为2片3.揭盲规定

试验组与对照组例数相等:采用两次揭盲法试验组和对照组例数不相等:只有第一次揭盲第一次揭盲：CRF表全部输入计算机，并经过监查员、数据管理人员、生物统计学家审核检查。通过盲态审核(blindreview)，数据文件将被锁定(lock)。进行第一次揭盲，只列出每个病例所属处理组别的文件(A组或B组)而并不标明A、B两组哪一个为试验组。第二次揭盲：统计分析结束，写出临床试验的总结报告或分报告之后，进行第二次揭盲，即A、B两组中哪一个组别为试验药。GO

3.揭盲规定

试验组与对照组例数相等:采用两次揭盲法4应急信件与紧急揭盲

①双盲试验应为每一个编盲号设置一个应急信件(emergencyletter)，②内容：该编号的受试者所分入的组别。③应急信件是密封的，随相应编号的试验药物发往各临床试验中心，④只有在发生紧急情况，必须知道该病人接受的是何种药物时，才能拆阅。⑤一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落(dropout)处理，不计入疗效分析，但有不良反应时仍需计入安全性分析。⑥应急信件的拆阅率超过20％时，表示双盲试验失败。GO4应急信件与紧急揭盲

①双盲试验应为每一个编盲号设置一12.2.7多中心临床试验多中心临床试验是指由多位研究者按同一试验方案在不同地点和不同医疗单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，或设立一个专家组。新药的III，IV期临床试验都是多中心试验。12.2.7多中心临床试验多中心临床试验是指由多位研究者多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，提高了试验设计、试验执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。每个中心试验组的病例数不得少于20例。

多中心临床试验优点多中心临床试验由多位研究者合作，并在多个医疗单位完成，提高了多中心临床试验质量控制试验前必须共同拟定一个试验方案。在试验过程中保证各中心严格遵循该方案是多中心临床试验成功的关键。对各分中心的测量仪器进行校验，人员进行培训。3.制定统一的病例报告表，统一各观察指标的测量方法。4.进行一致性检验(consistencytest)，几位评分者对同一病例的独立检查结果的检验和一个评估者对同一病例多次检查的检验。GO多中心临床试验质量控制试验前必须共同拟定一个试验方案。在试验12.2.8数据管理目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入CRF

确保数据准确无误地输入计算机数据库。在数据传输的每一个环节均须有专人负责并签字，临床观察人员确保观察数据填写的正确；监查员核实数据的真实性；数据管理员保证将CRF表数据完整真实地录入计算机（双份独立输入）；生物统计学家对数据的逻辑性进行检查；药品监督管理部门工作人员对数据进行抽查。

GO12.2.8数据管理目的：确保数据迅速、完整、无误地纳入12.2.9统计分析统计分析计划

包括数据集的选择，缺失数据的处理，统计方法和统计模型的选择，模型中协变量的确定，以及表达统计分析结果的空白的统计表格或图形。统计分析数据集

①全分析集。尽可能接近按意向性分析原则确定的数据集，

意向性分析(intention-to-treat，简称ITT)：对主要指标的分析应包括所有经随机化分组的受试者。全分析集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除后得出的。在选择全分析集进行统计分析时，对主要变量缺失值的估计，可将最近一个时点所观察到的结果结转到当前(lastobservationcarryforward,简记LOCF)。

12.2.9统计分析统计分析计划

包括数据集的选择，缺失

2.统计分析数据集

②符合方案集(perprotocol，简记PP)。“符合方案集”亦称为“合格病例”或“可评价病例”样本。它是全分析集的一个子集，这些受试者对方案更具依从性(如至少接受三分之二疗程的治疗，用药量为规定的80%~120%，主要观察指标不缺失，基本没有违背试验方案等)。

对主要变量的统计分析，应分别选用全分析集和符合方案集的数据进行分析，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以加强试验结果的可信性。

③安全性评价数据集(safetyset)用于安全性评价的数据集是指所有随机化后至少接受一次治疗的受试者。GO

2.统计分析数据集

②符合方案集(perprotoc12.2.10等效性假设检验与非劣效性

假设检验

1概念

2等效性和非劣效性界值的确定

3等效性假设检验

4非劣效性假设检验

5可信区间方法

6正确应用12.2.10等效性假设检验与非劣效性

假设检验

1等效性检验和传统的非等效性检验

非等效性假设检验（Inequalitytest)

一般统计检验方法，为了解试验方法是否不同。拒绝H0

H0：1=2（无效假设）；H1：1≠2（备择假设）拒绝H0：犯一型错误（α=0.05）确定，可控接受H0：犯二型错误（）不确定，不可控（n)等效性假设检验(equivalencetrial)为了解某处理方法是否与“标准处理方法”相同的检验。H0：不等效，|T-P|≥；H1：等效，|T-P|<适合于阳性对照（ActiveContral）的试验。拒绝H0：等效等效性检验和传统的非等效性检验

非等效性假设检验（Ineq与阳性对照的比较——非劣效性、优效性非劣效性假设检验(non-inferioritytrial)为了解某处理方法是否不比“标准”处理方法差H0：劣效，T-P≤-；H1：非劣效，T-P>

-优效性假设检验：为了解某处理方法是否优于“标准”处理方法H0：非优效，T-P≤；H1：优效，T-P>与阳性对照的比较——非劣效性、优效性非劣效性假设检验(nonI型误差：拒绝了实际上成立的H0（管理者更为关注）II型误差：接受了实际上不成立的H0在设计阳性药对照组的临床试验中，不宜采用传统的非等效性假设检验，而应采用等效性假设检验或非劣效性假设检验。GOI型误差：拒绝了实际上成立的H0（管理者更为关注）1等效性和非劣效性界值的确定

临床实践中所讲的等效或非劣效实际上是指一个范围，而并非某一数值。新药和标准药物的疗效相比，最低不能低于多少以及最高不能超过多少才可认为是“等效”？新药不比标准对照药差，到底临床上可接受的最低低到多大程度才算“非劣效”？统计上用表示这种界值，并以-表示劣侧界值，以表示优侧界值。显然，非劣效性试验仅用-一个界值，而等效性试验要用-和两个界值。1等效性和非劣效性界值的确定

临床实践中所讲的等效或非劣界值的概念

1.是一个有临床意义的值，应由临床专家来选定。2.值对结果判断具有重要影响：选大，选小

3.的取值方法：①根据经验，血压：5mmHg胆固醇：20mg/dl，白细胞：500个/mm3②按1/5～1/2个标准差或参比组均数的1/10～1/5取值③两组率，建议最大不应超过对照组样本率的1/5。④

应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应差值Δ。通常取Δ的20％～30%。界值的概念

1.是一个有临床意义的值，应由临床专家界值的确定

①根据经验，血压：5mmHg胆固醇：20mg/dl，白细胞：500个/mm3

比较差值：值应减小②按1/5～1/2个标准差或参比组均数的1/10～1/5取值③两组率，建议<15%,最大不应超过对照组样本率

的1/5。④

应小于阳性对照的优效性试验所观察到的效应差值Δ。通常取Δ的20％～30%。界值的确定①根据经验，血压：5mmHg胆固醇：20某试验欲显示一种新药AII与标准药ACEI对于治疗轻中度原发性高血压是否等效或非劣效，需要在试验前确定等效界值。既往的许多ACEI与安慰剂的对照试验显示，ACEI的平均降压比安慰剂多20mmHg。根据临床的和统计学的考虑，可以用=6mmHg(为Δ的30%)作为界值。即如果AII的平均降压最多比ACEI的平均降压少6mmHg，则认为AII与ACEI相比非劣效；如果AII的平均降压与ACEI的平均降压相差不到6mmHg，则认为AII与ACEI等效。GO

某试验欲显示一种新药AII与标准药ACEI对于治疗轻中度原发表12.1不同试验类型的检验假设试验类型无效假设备选假设检验水准非劣效性试验H0:T-P≤-δ0Ha:T-P>-δ0α等效性试验H10:T-P≤-δ0H1a:T-P>-δ0α/2

H20:T-P≥δ0H2a:T-P<δ0α/2统计优效性试验H0:T-P≤0Ha:T-P>0α临床优效性试验H0:T-P≤δ0Ha:T-P>δ0α表12.1不同试验类型的检验假设试验类型无效假设备选假设2等效性假设检验

H0：|T－P|≥

两法不等效H1：|T-P|＜两法等效可用两个单侧检验来代替：

H0(1)：T－P≥

H1(1)：T－P＜