chapter2药物疗效的物理化学原理教学课件

chapter2药物疗效的物理化学原理幻灯片本课件PPT仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！本课件PPT仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！chapter2药物疗效的物理化学原理幻灯片本课件P1药物作用的物理化学原理杜松博士2021-10-26药物作用的物理化学原理杜松博士2药物的物理化学性质是药物〔制剂〕设计与筛选的重要依据是否在人体内充分发挥疗效选择适宜的剂型适宜的制备工艺药物的物理化学性质是药物〔制剂〕设计与筛选的重要依据3根本研究内容固体药物性质晶体〔多晶型〕：同一种元素或化合物在不同条件下生成构造、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。无定形：药物的溶解与分配溶解度油水分配系数解离平衡常数根本研究内容固体药物性质4固体药物性质——晶体特性晶体〔crystal〕：是固体药物内部构造中的质点〔原子、离子、分子〕在空间有规律的周期性排列。无定形体〔amorphism〕，或称非晶体。固体药物内部构造中质点无规那么排列的固态物质。(a)晶体（b）非晶体固体药物性质——晶体特性晶体〔crystal〕：是固体药物内5晶体特性晶体的自范性晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。晶体的外表具有整齐、规那么的几何外形,无定形体那么无此种特征。晶体的各向异性与均匀性各向异性：由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异例如：晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。均匀性：在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各局部的密度，微观构造上的根本单位〔晶胞〕在空间排列的规律也是一致的。晶体的对称性内部构造是质点在空间按一定几何形式有规律的排列晶体特性晶体的自范性6晶体的点阵构造晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格（crystallattice），空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，此小六面体称为晶胞。晶胞示意图晶体的点阵构造晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格（cryst7晶体的七个晶系：按对称性上下分为三个晶族晶族晶系特征对称元素晶胞高级立方晶系四个按立方体的对角线取向的三重旋转轴a=b=cα=β=γ=90°

中级六方晶系六重旋转轴或反轴a=b≠cα=β=90°γ=120°四方晶系四重旋转轴或反轴a=b≠cα=β=γ=90°三方晶系三重旋转轴或反轴a=b=cα=β=γ≠90°

低级正交晶系两个互相垂直的镜面或三个互相垂直的二重旋转轴a≠b≠cα=β=γ=90°单斜晶系二重旋转轴或镜面a≠b≠cα=γ=90°≠β三斜晶系无a≠b≠cα≠β≠γ≠90°晶体的七个晶系：按对称性上下分为三个晶族晶系特征对称元素晶胞8十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式9固体药物：形态改变的原因和影响结晶过程（研磨，粉碎，润湿，冷冻干燥）形状和粒径多晶型溶剂/水合物过滤过程粉末流动可压性溶出速度生物利用度固体药物：形态改变的原因和影响结晶形状和粒径多晶型溶剂/水合10晶态〔crystalform〕晶癖〔crystalhabit〕是生长着的结晶因结晶条件(溶媒、杂质等)的影响,使分子不能均匀地到达各结晶面,从而产生不同的外形。Acicular(针状)prismatic(棱柱)tubular(平板)等同一晶系的结晶,外观可呈现不同的形状(晶态)药物性质不发生改变而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生，二者有本质的不同。晶态〔crystalform〕晶癖〔crystalhab11多晶型〔polymorphism〕结晶内部构造的分子排列不同而产生性质发生改变熔点溶解度多晶型〔polymorphism〕结晶内部构造的分子排列不同12研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成局部了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决以下问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度,减少毒性,增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、13药物多晶型对固体制剂的药效与生物利用度的影响1.药物多晶型与药效关系：同一药物由于晶型不同可引起药效不同，如广谱驱虫药甲苯咪唑有A、B、C三种晶型，C型为药用有效型，A为无效晶型，B型尚未经药理实验。因此药典中规定用红外光谱检测A型含量不得超过10%。无味氯霉素A型为无效晶型，B型为有效晶型，各国药典同样规定用红外光谱检测晶型A不得超过10%。西咪替丁药物有A、B、C、Z、H等多种晶型，仅A型最有效，而有的产品是其它晶型，所以影响药物制剂的疗效。无定型的新生霉素混悬剂，口服吸收良好，疗效高，假设改为结晶型，疗效降低或无效。因此在固体制剂制备过程中，必须控制条件，保证有效晶型不转化或控制在一定的含量以内。药物多晶型对固体制剂的药效与生物利用度的影响1.药物多晶型与14多晶型对药效的影响多晶型的溶解度和溶出速率不同，从而影响药效多晶型对药效的影响多晶型的溶解度和溶出速率不同，从而影响药效15螺内酯〔spironolactone〕Form1：溶解在丙酮中，温度接近熔点，几小时内降温至0度。熔点205Form2:溶解在丙酮,二氧六环或氯仿中，溶剂几星期内自然蒸发。熔点210螺内酯〔spironolactone〕Form1：溶解在16对乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室温下热力学稳定，比较容易从水或其他溶剂中结晶。但不适合直接压片，需要和辅料混合制粒后压片。单斜晶系monoclinicForm2：制备较困难。但比较适合直接压片正交晶系orthorhombic二者可以转化对乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室温下热力17药物溶剂化物〔水化物〕药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型〔pseudocrystallineforms〕，亦称为溶剂加成物。假设结合的溶剂分子是水，那么称为水合物。溶剂分子在假多晶型构造中直接影响晶体内的空间排列。雌二醇可与全部30种溶剂生成加成物；氨苄青霉素有无水晶型与三水合物；头孢来星可与多种溶剂如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸–甲醇、乙醇–水等生成溶剂化物。图1四环素Ⅰ型及Ⅱ型给药200mg图2四环素Ⅰ型及Ⅱ型于兔十二指肠后得血药浓度-时间曲线于人工肠液pH7.5,37℃时的溶解曲线四环素的两种水化物型Ⅰ（3H2O）与型Ⅱ（2H2O）间有显著差异

药物溶剂化物〔水化物〕药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结18多晶型研究手段IR热分析差示扫描量热法(differentialscanningcalorimeter,DSC)热重分析(thermogravimetricanalysis,TG)X-射线衍射〔XRD〕光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ

（Bragg衍射公式）

计数管衍射仪示意图S－样品架；C－计数器；R－记录仪；P－测角圆台；A－放大器多晶型研究手段IR光程差为CB+BD，而CB=BD=dsin19王哲清.药物多晶型与有效性[J]中国医药工业杂志,2005,36(7):442-445抗焦虑药候选化合物N-3880多晶型的XRD，DSC和TG的测定王哲清.药物多晶型与有效性[J]中国医药工业杂志,200520药物的溶解度溶解度〔solubility〕：药物的溶解度溶解度〔solubility〕：21三聚氰胺三聚氰胺：纯白色单斜棱晶体，无味，密度1.573g／cm3(16℃)。常压熔点354℃〔分解〕；快速加热升华，升华温度300℃溶于热水，水溶性3g/L(20℃)，微溶于冷水，极微溶于热乙醇，不溶于醚、苯和四氯化碳，可溶于甲醇、甲醛、乙酸、热乙二醇、甘油、吡啶等三聚氰胺三聚氰胺：纯白色单斜棱晶体，无味，密度1.573g／22溶解过程溶解过程23溶解度，分配系数对药效的影响水是生物体系的根本溶剂〔血液，体液，细胞浆液〕，药物的理化性质要求：亲水性：药物要转运扩散至血液需要溶解在水中，即要求有一定的水溶性亲脂性：药物要通过脂质的生物膜〔细胞器、线粒体和细胞核的外膜等〕需要一定脂溶性溶解度，分配系数对药效的影响水是生物体系的根本溶剂〔血液，24油水分配系数油水分配系数25测定方法摇瓶法测定方法26解离常数〔pKa〕酸碱质子理论解离常数〔pKa〕酸碱质子理论27StomachpH1LumenofintestinepH6.6BloodplasmapH7.4StomachpH128chapter2药物疗效的物理化学原理教学课件29pKa测定方法电位滴定法分光光度法pKa测定方法电位滴定法30溶解度法溶解度法31chapter2药物疗效的物理化学原理教学课件32chapter2药物疗效的物理化学原理幻灯片本课件PPT仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！本课件PPT仅供大家学习使用学习完请自行删除，谢谢！chapter2药物疗效的物理化学原理幻灯片本课件P33药物作用的物理化学原理杜松博士2021-10-26药物作用的物理化学原理杜松博士34药物的物理化学性质是药物〔制剂〕设计与筛选的重要依据是否在人体内充分发挥疗效选择适宜的剂型适宜的制备工艺药物的物理化学性质是药物〔制剂〕设计与筛选的重要依据35根本研究内容固体药物性质晶体〔多晶型〕：同一种元素或化合物在不同条件下生成构造、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。无定形：药物的溶解与分配溶解度油水分配系数解离平衡常数根本研究内容固体药物性质36固体药物性质——晶体特性晶体〔crystal〕：是固体药物内部构造中的质点〔原子、离子、分子〕在空间有规律的周期性排列。无定形体〔amorphism〕，或称非晶体。固体药物内部构造中质点无规那么排列的固态物质。(a)晶体（b）非晶体固体药物性质——晶体特性晶体〔crystal〕：是固体药物内37晶体特性晶体的自范性晶体具有自发地生长成为一个结晶多面体，即以平面作为与周围介质的分界面，称此性质为晶体的自范性。晶体的外表具有整齐、规那么的几何外形,无定形体那么无此种特征。晶体的各向异性与均匀性各向异性：由于晶体内部质点在各个方向上排列的距离不同，其性质也表现出差异例如：晶体的光学性质如折射率、电学性质如导电系数、力学性质如弹性系数等在不同方向上具有不同的数值，称此为晶体的各向异性。无定形体是各向同性。均匀性：在宏观情况下，晶体中每一点上的物理性质与化学组成均是一致的。例如各局部的密度，微观构造上的根本单位〔晶胞〕在空间排列的规律也是一致的。晶体的对称性内部构造是质点在空间按一定几何形式有规律的排列晶体特性晶体的自范性38晶体的点阵构造晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格（crystallattice），空间格子是由一个一个并置的完全等同的小平行六面体所组成，此小六面体称为晶胞。晶胞示意图晶体的点阵构造晶体中点阵划分出的空间格子称为晶格（cryst39晶体的七个晶系：按对称性上下分为三个晶族晶族晶系特征对称元素晶胞高级立方晶系四个按立方体的对角线取向的三重旋转轴a=b=cα=β=γ=90°

中级六方晶系六重旋转轴或反轴a=b≠cα=β=90°γ=120°四方晶系四重旋转轴或反轴a=b≠cα=β=γ=90°三方晶系三重旋转轴或反轴a=b=cα=β=γ≠90°

低级正交晶系两个互相垂直的镜面或三个互相垂直的二重旋转轴a≠b≠cα=β=γ=90°单斜晶系二重旋转轴或镜面a≠b≠cα=γ=90°≠β三斜晶系无a≠b≠cα≠β≠γ≠90°晶体的七个晶系：按对称性上下分为三个晶族晶系特征对称元素晶胞40十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式十四种空间点阵型式41固体药物：形态改变的原因和影响结晶过程（研磨，粉碎，润湿，冷冻干燥）形状和粒径多晶型溶剂/水合物过滤过程粉末流动可压性溶出速度生物利用度固体药物：形态改变的原因和影响结晶形状和粒径多晶型溶剂/水合42晶态〔crystalform〕晶癖〔crystalhabit〕是生长着的结晶因结晶条件(溶媒、杂质等)的影响,使分子不能均匀地到达各结晶面,从而产生不同的外形。Acicular(针状)prismatic(棱柱)tubular(平板)等同一晶系的结晶,外观可呈现不同的形状(晶态)药物性质不发生改变而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生，二者有本质的不同。晶态〔crystalform〕晶癖〔crystalhab43多晶型〔polymorphism〕结晶内部构造的分子排列不同而产生性质发生改变熔点溶解度多晶型〔polymorphism〕结晶内部构造的分子排列不同44研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成局部了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决以下问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度,减少毒性,增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、45药物多晶型对固体制剂的药效与生物利用度的影响1.药物多晶型与药效关系：同一药物由于晶型不同可引起药效不同，如广谱驱虫药甲苯咪唑有A、B、C三种晶型，C型为药用有效型，A为无效晶型，B型尚未经药理实验。因此药典中规定用红外光谱检测A型含量不得超过10%。无味氯霉素A型为无效晶型，B型为有效晶型，各国药典同样规定用红外光谱检测晶型A不得超过10%。西咪替丁药物有A、B、C、Z、H等多种晶型，仅A型最有效，而有的产品是其它晶型，所以影响药物制剂的疗效。无定型的新生霉素混悬剂，口服吸收良好，疗效高，假设改为结晶型，疗效降低或无效。因此在固体制剂制备过程中，必须控制条件，保证有效晶型不转化或控制在一定的含量以内。药物多晶型对固体制剂的药效与生物利用度的影响1.药物多晶型与46多晶型对药效的影响多晶型的溶解度和溶出速率不同，从而影响药效多晶型对药效的影响多晶型的溶解度和溶出速率不同，从而影响药效47螺内酯〔spironolactone〕Form1：溶解在丙酮中，温度接近熔点，几小时内降温至0度。熔点205Form2:溶解在丙酮,二氧六环或氯仿中，溶剂几星期内自然蒸发。熔点210螺内酯〔spironolactone〕Form1：溶解在48对乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室温下热力学稳定，比较容易从水或其他溶剂中结晶。但不适合直接压片，需要和辅料混合制粒后压片。单斜晶系monoclinicForm2：制备较困难。但比较适合直接压片正交晶系orthorhombic二者可以转化对乙酰氨基酚〔paracetamol〕Form1：室温下热力49药物溶剂化物〔水化物〕药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物，称假多晶型〔pseudocrystallineforms〕，亦称为溶剂加成物。假设结合的溶剂分子是水，那么称为水合物。溶剂分子在假多晶型构造中直接影响晶体内的空间排列。雌二醇可与全部30种溶剂生成加成物；氨苄青霉素有无水晶型与三水合物；头孢来星可与多种溶剂如水、甲酰胺、甲醇、乙腈、乙酸、乙酸–甲醇、乙醇–水等生成溶剂化物。图1四环素Ⅰ型及Ⅱ型给药200mg图2四环素Ⅰ型及Ⅱ型于兔十二指肠后得血药浓度-时间曲线于人工肠液pH7.5,37℃时的溶解曲线四环素的两种水化物型Ⅰ（3H2O）与型Ⅱ（2H2O）间有显著差异

药物溶剂化物〔水化物〕药物在结晶时，溶剂分子以化学计量比例结50多晶型研究手段IR热分析差示扫描量热法(differentialscanningcalorimeter,DSC)热重分析(thermogravimetricanalysis,TG)X-射线衍射〔XRD〕光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ