神经外科-革兰阴性菌感染诊治策略简版

革兰阴性菌感染应对策略合适的抗菌药物选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所选的抗菌药物对病原菌敏感）正确的时机、剂量和给药途径--确保感染部位达到有效浓度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治疗恰当）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合适的剂量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合适给药途径）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰当的初始抗感染治疗如何保证选择恰当的抗菌药物？1、是否是感染？感染部位？2、最可能的病原菌？革兰阴性菌？3、病原菌的耐药性如何？4、感染的严重程度？5、抗菌药物的PK/PD及不良反应？CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌1415427.19拉乌尔菌属1210.43克雷伯菌属962118.49其他嗜血杆菌1020.23不动杆菌属873916.79多源菌属970.20铜绿假单胞菌727013.97志贺菌属810.19肠杆菌属30315.82产碱杆菌500.16嗜麦芽窄食单胞菌21564.14丛毛单胞菌400.10变形杆菌属15653.01普罗威登菌属370.08沙雷菌属9971.92罗尔斯顿菌属260.07流感嗜血杆菌9601.84奈瑟菌属210.05沙门菌属6391.23黄杆菌属160.04伯克霍尔德菌属6081.17博特菌属150.03柠檬酸杆菌属5961.15气单胞菌属110.03其他假单胞菌4640.89金杆菌属50.02摩根菌属2980.57其他990.01莫拉菌属2240.4合计52043100.05医院革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.9795.9697.43CHINET2010-2012肠杆菌科细菌

最需关注的-内酰胺酶是ESBLsESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶

(碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR中国院内肠杆菌科细菌ESBLs检出率高产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<0.001）

Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewandmeta-analysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwithhighermortality?Meta-analysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-2006Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducersvs.20%(216/1091)fornon-ESBLPooledRR1.85;95%CIs1.39-2.47Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers

[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7碳青霉烯类抗生素产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物

经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案30天病死率比较：Thirty-daymortalityrates碳青霉烯类12.9%(8of62)头孢菌素

26.9%(7of26)氨基糖苷类26.9%(7of26)选择碳青霉烯类抗生素作为产ESBLs菌株感染的经验性治疗的合理性！BloodstreamInfectionsDuetoExtended-SpectrumBeta-Lactamase-ProducingEscherichiacoliandKlebsiellapneumoniae:RiskFactorsforMortalityandTreatmentOutcome,withSpecialEmphasisonAntimicrobialTherapy.AAC.2004,48,(12),p.4574–4581存活率CritCareMed,2013;41(2):580-6372012严重脓毒血症和感染性休克指南

→2004，2008年指南基础上修订脓毒症指南病情严重程度分级sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压14Sepsis诊断依据一般变量体温>38.3或<36心率>90气急精神状态改变显著浮肿或液体正平衡（>20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖（>7.7mmol/l）炎症变量WBC增多或减少（>12000/ul或<4000/ul）WBC正常但幼稚细胞比例>10%CRP>2倍以上PCT>2倍以上血流动力学变量低动脉压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg器官功能障碍变量低氧血症PaO2/FiO2<300急性少尿（2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h肌酐↑>44.2umol/l凝血功能异常（INR>1.5或APTT>60s肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（<100000/ul）高胆红素血症（TB>70umol/L）组织灌注变量高乳酸血症（>1mmol/L）毛细血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.Severesepsis定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）Sepsis导致的低血压：SBP<90mmHg，MAP<70mmHg，或SBP下降>40mmHg乳酸升高少尿：2h液体复苏后尿量<0.5ml/kg/h急性肺损伤（无肺炎）：PaO2/FiO2<250急性肺损伤（肺炎）：PaO2/FiO2<200肌酐>176.8umol/lTB>34.2umol/L血小板<100000/ulINR>1.516重症脓毒症及脓毒性休克severesepsis：sepsis+继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注septicshock：severesepsis+液体复苏不能改善的持续低血压CritCareMed,2013;41(2):580-637其他有ESBLs危险因素的感染胆道感染泌尿道感染腹腔感染肝脓肿等感染没有继发

severesepsissepticshock可以首选高剂量的复合制剂，疗效不佳时改为碳青霉烯类抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8％218％430％817%1615%322%6410%耐药肠杆菌科为可能病原体感染1.产ESBL危险因素判断2.病情危重判断三代头孢菌素，喹诺酮类等轻中度：头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦重症感染：碳青霉烯类YESNO降阶梯治疗：头霉素类氧头孢烯类1.送培养尽可能获取病原学依据，转为目标治疗2.监测症状、体征、血炎症指标变化产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍产AmpC酶细菌感染的患者死亡率更高死亡率%15%32%P=0.03非耐药菌产AmpC酶耐药菌JosephWC,etal.AnnInternMed.1991;115:585-590碳青霉烯类抗生素，如美平、泰能四代头孢菌素氟喹诺酮类:环丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷类:阿米卡星

#：InoueK,etal.Chemotherapy1995，41(4)：257-266持续高产AmpC酶细菌感染的治疗对策避免使用第三代头孢菌素，酶抑制剂复合制剂，氟氧头孢(flomoxef)#22TheIncreasingResistanceRatesofCarbapenems

inEnterobacteriaceae

(CHINETProgram:CHINA2005-2012)EnterobacteriaceaeK.pneumoniae

232005-2012年CHINET耐药监测肺炎克雷伯菌

对碳青霉烯类的耐药率（%）肺克株数2005213620062834200730372008343520094556201020932011698120129621CRE感染治疗：抗生素选择碳青霉烯类抗生素（体外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加环素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）联合用药：利福平等酶抑制剂：MK-7655、NXL104（Avibactem）铜绿假单胞菌检出率呈上升趋势1.汪复等.中国感染与化疗杂志.2006;6$%(5):289-2952.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-93.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-3332005-2011年CHINET细菌耐药监测提示：从2005至2011年PA的分离率分别占革兰阴性菌的第2-4位。2011年占所有分离菌的第4位。检出率(%)G-菌(株)

152442306223637251843100234282424154.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3295.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-3346.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3297.胡付品等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-3298.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-4302009年和2011年有13家教学医院参与的中国医院内感染抗生素耐药监测计划（ChineseAnti-microbialResistanceSurveillanceofNosocomialinfections，CARES）中PA在所有分离细菌中也是居第4位，分离率为10.8%和12.7%。铜绿假单胞菌感染在呼吸系统感染中更为突出我国数据铜绿假单胞菌是院内获得性肺炎第二位致病菌，检出率高达20.87%一项多中心、前瞻性调查研究。共收集2008年8月-2010年12月全国16家大型教学医院呼吸科病房和RICU所有确诊院内获得性肺炎临床分离菌，分析院内获得性肺炎致病原总体分布及耐药情况/Article/CPFDTOTAL-ZHYX201106003005.htm刘又宁等..中华结核和呼吸杂志2006,29(1):3-8HAPCAPPA导致的社区获得性肺炎（Community-acquiredpneumonia，CAP）非常少见，在美国CAP中PA的分离率仅有0.9%~1.9%，中国的流行病学调查资料结果类似，只有1.0%CARES中HAP（2011年）PA的分离率为22.9%，居第2位铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药率（%）年份株数2005264620063591200739882008413020094912201050802011601220127271区别定植与感染对于抗生素的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今没有解决的难题由于PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对PA肺部感染的最大困惑是诊断问题痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的PA应该如何区别是定植菌还是感染菌？目前PA感染的最大困惑是诊断问题如何区分定植与感染？标本采集：痰标本最重要的是严格掌握正确的留取方法，并通过镜检确认是否真正为来自下呼吸道的标本，据此进行培养才有价值TTA、PBS和BALF标本要比痰标本更可靠更有价值，应尽可能采用当呼吸道标本PA培养阳性时，应结合临床情况进行仔细分析：参考PA感染的危险因素如果患者一般情况良好，没有危险因素，PA培养阳性多考虑污染或定植，没有临床意义但如果患者存在高危因素，应高度警惕感染的可能，再充分参考其他临床指标综合判断参考患者的临床表现如果患者没有感染的临床症状，PA培养阳性多考虑定植，可以观察，暂不做抗感染处理，更多地采取感染控制措施；如果患者有相应的感染征象，如发热，咯脓性痰，痰液粘稠，伴有气短等呼吸道症状，应考虑感染的可能，再结合痰涂片镜检和定量、半定量培养结果，进行综合分析对于分离菌为非MDR-PA的下呼吸道感染患者，如果一般情况较好，没有明显基础疾病，可以采用单药治疗.通常采用β-内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦），头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟），碳青酶烯类（美罗培南、亚胺培南），且应经静脉给药，并给予充分的剂量。抗菌药物的选择氟喹诺酮类和氨基糖苷类主要作为联合用药，或β内酰胺类抗生素过敏时使用。对于分离菌为非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感染患者，需要根据其具体情况决定，通常轻症患者可以采用单药治疗，但应避免近期内患者曾经使用过的药物.重症患者常常需要联合治疗。耐药PA感染患者初始就应该采用联合治疗。抗菌药物的选择TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–2768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗不动杆菌属细菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分45个基因组其中至少32个已命名：①鲍曼不动杆菌（A.

baumanii）②醋酸钙不动杆菌（A.

calcoacelicus）③医院不动杆菌（A.

nosocomialis）④琼氏不动杆菌（A.

junii）⑤洛菲不动杆菌（A.

lwoffii）⑥溶血性不动杆菌（A.

haemolyticus）A.baumanniiA.gerneri

A.kookii

A.rudisA.baylyi

A.guillouiaeA.lwoffiiA.schindleriA.beijerinckiiA.grimontiiA.nectarisA.soli

A.bereziniaeA.gyllenbergii

A.nosocomialisA.tandoii

A.boissieriA.haemolyticusA.parvus

A.tjernbergiaeA.bouvetii

A.indicusA.pittiiA.towneri

A.brisouiiA.johnsonii

A.puyangensisA.ursingiiA.calcoaceticus

A.junii

A.radioresistensA.venetianus病原学诊断采集血液、脑脊液等体液标本时，应严格皮肤消毒、避免污染临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量呼吸道标本半定量、定量培养能够为临床提供重要参考价值鲍曼不动杆菌皮肤感染取样：浅表、开放性脓庖和创口感染:清创后，使用拭子在创口涂抹蜂窝织炎和丹毒：穿刺针抽吸组织取样复杂性皮肤软组织感染：取深层组织进行培养鲍曼不动杆菌肺炎

（定植or感染）与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学改变宿主因素，包括基础疾病、免疫状态、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等先期抗菌药物使用（尤其是：碳青霉烯类的暴露）从标本采集方法、标本质量、细菌浓度（定量或半定量培养）、涂片所见等，评价阳性培养结果的临床意义2次以上痰培养显示纯鲍曼不动杆菌生长或优势生长

标本质量评估－痰涂片低倍镜下观察20-40个视野，合格痰标本上皮细胞<10个/低倍视野，白细胞>25个/低倍视野革兰染色见大量的白细胞，并见白细胞吞噬或伴行大量形态一致的细菌培养生长大量非上呼吸道正常菌，其菌体形态与痰涂片所见一致痰涂片镜检结果与痰培养结果一致，结合临床诊断，可判断为病原菌。痰涂片和培养结果的判定鲍曼不动杆菌感染涂片染色未见细菌培养见中量鲍曼不动杆菌，应考虑定植或污染定植or感染？

VAP－细菌学标准侵入性：防污染样本毛刷(PSB)

肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：气管内吸出物定量培养(QEA)Chest2002;122;662-668神经外科医院感染病原学肺部感染：铜绿、肺克、不动、金葡术后颅内感染：凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌、金葡菌神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志多重耐药鲍曼不动杆菌所致脑膜炎快速增加TheLancetInfectiousDisease.2009(9):245-255.2010年CHINET监测脑脊液培养菌第一位：不动杆菌！！！高危因素：手术或外伤、留置引流管不动杆菌感染的药物选择舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类抗生素多粘菌素替加环素四环素类抗菌药物氨基糖苷类抗生素其他（磷霉素等）常用于治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物特点中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识药物种类药物特点舒巴坦及含舒巴坦的β内酰胺酶抑制剂合剂舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦2010年CHINET细菌耐药显示，目前国内临床使用抗菌药中，头孢哌酮/舒巴坦的耐药率最低碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌敏感株的抗菌活性强但近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性上升迅速，全球范围内(包括中国)的耐药率在50％以上氨基糖苷类这类药物多与其他抗菌药联合治疗敏感鲍曼不动杆菌感染目前我国鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率超过50％多粘菌素类临床应用的多为多粘菌素E，鲍曼不动杆菌对其耐药率低，但异质性耐药极易发生替加环素近期发现其耐药菌株明显增加、常需与其他抗菌药物联合用2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物多重耐药(MDR)敏感的β内酰胺类或其他抗菌药物非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》草案鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗方案耐药性逐年增加-CRAB是21世纪的耐药哨兵事件，是21世纪的MRSA%year耐药性(CHINET数据；不动杆菌）MDR/XDR不动杆菌--联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂或碳青霉烯类，可以联合使用氨基糖苷类或者氟喹诺酮类中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志2012,92(2):76-85被抑制不动杆菌累计%舒巴坦的浓度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性按照舒巴坦计算MIC分布通过对志愿者运用不同剂量的舒巴坦注射换算出来的血药浓度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.T>MIC12志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml生理盐水

连续静滴1h连续静滴4h血药浓度及PK/PD参数11个时间点采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)GroupIGroupII1g,2g,3g,4g连续静滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g静滴舒巴坦血药浓度及PK/PD参数检测换算1g2g4g3gAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.氨苄西林/舒巴坦----敏感性折点与给药方案以PTA达90%为标准：当MIC＝2时，舒巴坦1g

q8h

4h静滴当MIC＝4时，舒巴坦2g

q8h

4h静滴当MIC＝8时（中介），舒巴坦3g

q8h

4h静滴---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441舒巴坦生理情况下脑脊液浓度为血浓度的1%脑膜炎时增加到血药浓度的32%舒巴坦使用剂量4-6h

碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌中枢感染的重要选择JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913LancetInfectDis.2009;9:245–255IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.舒巴坦体外协同InternationalJournalofAntimicrobialAgents41(2013)393–401多粘菌素药敏MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4µg/mlTECO:0.38µg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5µg/mlTECO:>256µg/ml56CRABmeningitiscefoperazone/sulbactam35dPolymyxinE呼吸机相关性肺炎指南VAP应该及早进行抗菌药物的经验性治疗VAP初识经验性抗感染治疗常规选用恰当抗菌谱的单药抗感染治疗、若考虑病原体为多重耐药致病菌可选择联合治疗呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)中华内科杂志HAP、VAP治疗策略NO肠杆菌：克雷伯菌、大肠菌、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌；流感嗜血杆菌；MSSA；肺炎链球菌YES铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、MRSACID2010;51:S48–S53非发