药物工艺路线的设计和选择

任务03药物工艺路线的设计和选择Thedesignandchoiceofthedrugmanufactureroute刘文彦一、理想的药物工艺路线化学合成途径简易；原辅材料种类少、易得；中间体纯度高，易分离、易保存；易于控制反应条件；安全无毒设备条件要求不苛刻；无（高温、高压、高真空、超低温）三废少，易处理操作简便，易达到药用标准；收率佳、成本低。【中间体】中间体intermediate又称有机中间体。用煤焦油或石油产品为原料以制造染料、农药、医药、树脂、助剂、增塑剂等的中间产物。中间体是指半成品，是生产某些产品中间的产物，比如要生产一种产品，可以从中间体进行生产，节约成本。药品生产需要大量的特殊化学品，这些化学品原来大多由医药行业自行生产，但随着社会分工的深入与生产技术的进步，医药行业将一些医药中间体转交化工企业生产。医药中间体属精细化工产品，生产医药中间体目前已成为国际化工界的一大产业。二、药物生产工艺路线的设计和选择程序1、对类似化合物进行国内外文献研究2、优选一条或几条技术先进、操作性强、设备条件容易解决、原辅材料有可靠来源的技术路线。3、写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）三、工艺路线设计与选择的研究对象1、即将上市的新药。2、专利即将到期的药物。3、畅销药物（常量大应用广泛的药物）。四、药物工艺路线的设计有机合成设计相关要素一.基本骨架1.碳链增长2.缩短碳链3.构成环架二.功能基（官能团）的运用三.立体化学合成路线设计一.方法二.结构剖析三.切断及策略四.各类化合物的合成

药物结构的剖析

药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除，反应中心的活化与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。【手性】：这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。由于是三维结构，它旋光异构们不管怎样旋转都不会重合，如果你注意观察过你的手，你会发现你的左手和右手看起来似乎一模一样，但无论你怎样放，它们在空间上却无法完全重合。如果你把你的左手放在镜子前面，你会发现你的右手才真正与你的左手在镜中的像是完全一样的，你的右手与左手在镜中的像可以完全重叠在一起。实际上，你的右手正是你的左手在镜中的像，反之亦然。所以又叫手性分子。在化学中，这种现象被称之为“手性”(chirality)。几乎所有的生物大分子都是手性的。两种在分子结构上呈手性的物质，它们的化学性质完全相同，唯一的区别就是：在微观上它们的分子结构呈手性，在宏观上它们的结晶体也呈手性。作为生命的基本结构单元，氨基酸也有手性之分。也就是说，生命最基本的东西也有左右之分。五、路线设计的主要方法基本内容：主要是针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。意义：具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于他们在动植物体内含量稀少，不能满足需求，因此要合成或半合成。全合成：以化学机构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。半合成：由具有一定结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。五、路线设计计的主要要方法1、追溯求求源法法（倒推法法）2、类型型反应应法3、分子对对称法法4、模拟拟类推推法1.追溯求求源法法逆向合合成设设计逆合成成分析析法:合成等等价物物，合合成子子切断策略切断：：目标标化合合物结结构剖剖析的的一种种处理理方法法，目目标产产物中中有价价键被被打断断，形形成碎碎片进进而推推出合合成所所需要要的原原料（（“能能和的的地方方才能能切””，合合时目目标，，切实实手段段）合成子子：已已经切切断的的分子子的各各个组组成单单元，，包括括电正正性、、电负负性和和自由由基形形式。。合成等等价物物：具具有合合成子子功能能的化化学试试剂，，包括括亲电电物种种和亲亲核物物种。。过程1、宏宏观判判断2、初初步剖剖析3、目目标分分子基基本骨骨架的的切断断4、合合成等等价物物的确确定与与再设设计5、重重复2.分子对对称法法简化反反应减少原原料缩短路路线肌肉松松弛药药肌安安松3，4－二苯苯已烷烷双－－对三三甲基基季铵铵二碘碘3.类型反反应法法有机化化学反反应与与有机机合成成方法法一.基基本骨骨架:C-C键的形形成1.碳碳链增增长2.缩缩短碳碳链3.构构成环环架二.功功能能基（（官能能团））的运运用三.立体化化学布洛芬芬合成成路线线5类27条条异丁基基苯（（7））异丁基基苯乙乙酮（（异丁丁基苯苯丙酮酮）（（11））异丁基基苯丙丙酮（（3））对溴代代异丁丁基苯苯（4）异丁基基苯甲甲醛异丁基基甲苯苯4.模拟类类推法法联想杜鹃素素---二二氢黄黄酮黄连素素—巴巴马汀汀环丙沙沙星——诺氟氟沙星星类比相关反反应的的了解解模拟类类似化化合物物的合合成方方法也也称文文献归归纳法法。CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬芬酮基布布洛芬芬奈普生生苯氧布布洛芬芬钙苯丙酸酸类抗抗炎药药共同化化学结结构特特点：：2位芳香香基取取代丙丙酸黄连素素（Berberine)的合合成路路线设设计具有二二苯并并[a,g]喹喹啉母母核含有异异喹啉啉环的的特点点。1969年年Muller等发发表了了巴马马汀的的合成成法祛痰药药杜鹃鹃素（（Farreol））和紫紫花杜杜鹃素素（Mateucinol））都属属于二二氢黄黄酮类类化合合物。。5、文献献归纳纳法积累文文献，，有用用信息息进行行甄别