医院血液内科诊疗常规

PAGE75-第一章急性白血病（AL）一、诊断标准（一）急性髓系白血病（AML）1、血或骨髓原始粒（或单核）细胞≥20%，可诊断为急性髓细胞白血病(AML)；2、当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t（8；21）（q22；q22）、inv（16）（p13；q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15；17）（q22；q12）时，即使原始细胞＜20%，也应诊断为AML；3、AML（含APL）的诊断应满足：2个髓系表型阳性且淋系表型小于2个或髓过氧化物酶（＋）或非特异性酯酶（＋）或丁酸盐（＋）4、骨髓中幼稚+原始淋巴细胞＞20%时诊断为急性淋巴细胞白血病(ALL)。（二）急性淋巴细胞白血病（ALL）最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查，以保证诊断的可靠性。骨髓中原始／幼稚淋巴细胞比例≥20%（参考NCCN2012建议）才可以诊断ALL。免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊断分型建议参考EGIL标准（表2）。 Burkitt淋巴瘤／白血病（BL，归入成熟B细胞肿瘤）的诊断：1.细胞形态学：a.典型BL；b.变异型：浆细胞样和不典型Burkitt／Burkitt样BL。2.免疫表型：细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT阴性，BCL2阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎100%的细胞Ki-67阳性。3.遗传学：肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排。所有患者均有t(8；14)(q24；q32)-MYC／IgH改变或较少见的t(2；8)(p12；q24)-Igκ／MYC或t(8；22)(q24；qll)-MYC／Igλ。二、预后和分层指标（一）急性髓系白血病（AML）1.不良预后因素：=1\*GB2⑴年龄≥60岁=2\*GB2⑵此前有MDS或MPN病史=3\*GB2⑶治疗相关性/继发性AML=4\*GB2⑷高白细胞（≥100x109/L）=5\*GB2⑸合并CNSL=6\*GB2⑹伴有预后差的染色体核型或分子学标志=7\*GB2⑺诱导化疗2个疗程未达到CR2、细胞遗传学/分子遗传学指标危险分级：=1\*GB2⑴年龄≥60岁者：t（15；17）属良好核型；累及≥3种染色体的复杂异常核型预后不良；染色体异常<3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。=2\*GB2⑵年龄<60岁者：=1\*GB3①.预后好：inv（16）、t（8；21）、t（16；16）正常核型伴有孤立的NPMI突变

=2\*GB3②.预后中等：正常核型、孤立的+8、孤立的t（9；11）、其他异常t（8；21）或inv（16）伴有C-KIT突变=3\*GB3③.预后差：复杂核型（≥3种）-5、-7、5q-、7q-、11q23异常，正常核型伴有单独的FLT3-ITD除外t（9；11）、inv（3）、t（3；3）、t（6；9）、t（9；22）（二）急性淋巴细胞白血病（ALL）1.标危组：年龄<35岁，WBC<30×109／L(B-ALL)或<100×109／L(T-ALL)，4周内达CR；2.高危组：年龄≥35岁，WBC≥30×109／L(B-ALL)或≥100×109／L(T-ALL)，免疫分型为pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL，伴t(9；22)／BCR-ABL或t(4；11)／MLL-AF4，达CR时间超过4周。3.BL的预后不良因素：年龄偏大、疾病晚期（Ⅲ期以上）、体能状况差、骨髓（尤其是外周血出现原始细胞）或中枢神经系统受累、乳酸脱氢酶(LDH)增高等。三、急性髓系白血病（非APL）患者的治疗年龄＜60岁，此前无血液病史的患者（一）诱导缓解治疗临床试验（首选）或标准剂量Ara-C100-200mg/m2持续输注×7d加Ida12mg/m2或DNR90mg/m2×3dLL,MM（1级）或标准剂量Ara-C200mg/m2持续输注×7d加DNR60mg/m2×3d和克拉屈滨5mg/m2×5dNN（1级）或高剂量Ara-C（HiDAC）MM,OO2g/m2q12h×6dPP或3g/m2q12h×4dQQ加Ida12mg/m2或DNR60mg/m2×3d（1疗程）（2B级）（二）诱导治疗后监测诱导治疗过程中建议于骨髓抑制期（停化疗后第7～14天）,恢复期(停化疗后第21～28天)复查骨髓.根据骨髓抑制期,恢复期的骨髓情况进行治疗调整。1.标准剂量Ara-C诱导治疗患者的诱导后治疗调整：（1）化疗后第7～14天复查骨髓：①存在明显的残留白血病细胞（≧10％），考虑双诱导治疗，可以使用下列方案：a.大剂量Ara-C为基础的联合方案：如联合IDA或DNR的方案；FLAG方案（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF）等。b.标准剂量Ara-C＋蒽环或蒽醌类等药物[IDA或DNR,米托蒽醌（Mitox）等]。c.含G－CSF的预激方案（如CAG方案：G－CSF＋Ara-C＋Acla）。d.等待观察（尤其是骨髓增生低下的情况下）。②残留白血病细胞<10%，但无增生低下：可以给予双诱导治疗，采用标准剂量Ara-C＋IDA或DNR，Mitox等，或等待恢复。③增生低下，残留白血病细胞<10%：等待恢复。（2）化疗后第21～28天（骨髓恢复）复查骨髓象，血常规：①完全缓解，进入缓解后治疗。②白血病细胞比例下降不足60％的患者，按诱导失败对待。③未取得完全缓解，但白血病细胞比例下降超过60％的患者可重复原来方案1个疗程。④增生低下，残留白血病细胞<10％时，等待恢复；残留白血病细胞≧10％可考虑下一步治疗（参考双诱导治疗的方案或诱导治疗失败患者的选择）。2.含有大剂量Ara-C方案诱导治疗患者诱导后治疗：（1）化疗后第7～14天复查骨髓：①存在明显的残留白血病细胞（≧10％）：按诱导失败对待。②残留白血病细胞<10％，但无增生低下：等待恢复。③增生低下，残留白血病细胞<10％：等待恢复。（2）化疗后第21～28天（骨髓恢复）复查骨髓象，血常规：①完全缓解，进入缓解后治疗。②骨髓已经恢复，但是达不到部分缓解标准时，按诱导失败对待。③骨髓恢复，达部分缓解，可换用标准剂量化疗再诱导（也可重复原方案一个疗程）。④增生低下：残留白血病细胞<10%时，等待恢复；残留白血病细胞≧10％时，按治疗失败对待。（三）AML完全缓解后治疗的选择按遗传学预后危险度分组治疗：蒽环类药物、Mitox（6~10mg·m-2·d-1×3d）的剂量同诱导治疗方案。1.预后良好组：（1）多疗程的大剂量Ara-C：①大剂量Ara-C（3g/m2每12h1次，至少6个剂量），3~4个疗程，单药应用。其后可停止化疗，也可以再予以适当的标准剂量化疗巩固。②大剂量Ara-C（1~2g/m2每12h1次，至少6个剂量）为基础的方案：可与蒽环/蒽酯类、氟达拉滨等联合应用，2~3个疗程后行标准剂量化疗，缓解后总的化疗周期为6个疗程。（2）2~3个疗程大剂量Ara-C或大剂量Ara-C为基础的方案巩固，继而行自体造血干细胞移植。（3）标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽酯类、HHT、鬼臼类等药物），缓解后总的化疗周期≧6个疗程或标准剂量化疗巩固3~4个疗程后行自体造血干细胞移植。（4）临床研究。2.预后中等组：（1）至少1~2个疗程大剂量Ara-C或大剂量Ara-C为基础的方案（可联合蒽环/蒽酯类、氟达拉滨等药物）或标准剂量化疗巩固，继而行配型相合供体的异基因造血干细胞移植或2~3个疗程巩固治疗后行自体造血干细胞移植；（2）多疗程的大剂量Ara-C：①大剂量Ara-C（3g/m2每12h1次，至少6个剂量），3~4个疗程，单药应用。其后可停止化疗，也可以再予以适当的标准剂量化疗巩固。②大剂量Ara-C（1~2g/m2每12h1次，6个剂量）为基础的方案：与蒽环/蒽酯类等药物联合应用，2~3个疗程后行标准剂量化疗，总的缓解后化疗周期为6个疗程。（3）标准剂量化疗（Ara-C联合蒽环/蒽酯类、HHT、鬼臼类等药物），总的缓解后化疗周期≥6个疗程或标准剂量化疗巩固3~4个疗程后行自体造血干细胞移植。（4）临床研究。3.预后不良组：（1）异基因造血干细胞移植：寻找供者期间行1~2个疗程的大剂量Ara-C为基础的化疗或标准剂量化疗。（2）临床研究。（3）2~3个疗程的大剂量Ara-C或大剂量Ara-C为基础的化疗，或标准剂量化疗巩固，继而行自体造血干细胞移植。（4）无条件移植者予以标准剂量化疗巩固（6个疗程）。4.未进行染色体核型等检查、无法进行危险度分组者：参考预后中等细胞遗传学或分子异常组患者治疗。若诊断时白细胞计数≥100×109/L，则按预后不良组治疗。（四）诱导治疗失败患者的选择1.标准剂量Ara-C诱导治疗组：（1）临床研究。（2）大剂量Ara-C为基础的方案（FLAG，联合IDA或DNR或蒽醌类药物等）或大剂量Ara-C再诱导。（3）二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的预激方案（低白细胞计数者）等。（4）配型相合的异基因造血干细胞移植（二线方案达CR后行移植或直接移植）。（5）支持治疗。2.大剂量Ara-C诱导治疗组：（1）临床研究。（2）异基因造血干细胞移植（二线方案达CR后行移植或直接移植）。（3）二线方案再诱导治疗：如含G-CSF的预激方案（低白细胞计数者）等。（4）支持治疗。年龄＜60岁，此前有血液病史或治疗相关性AML的患者（一）诱导缓解治疗1.临床研究。2.常规的诱导方案（均可能需2个疗程）：可以联合G-CSF。（1）蒽环（包括IDA、DNR等）或蒽醌类药物联合标准计量Ara-C（即3+7方案）。（2）HHT联合标准剂量的Ara-C方案（HA）。（3）HA+蒽环类药物组成的方案，如HAD（HA+DNR）、HAA（HA+Acla）等。化疗药物推荐使用剂量：标准剂量Ara-C100~200mg·m-2·d-1×7d，DNR45~90mg·m-2·d-1×3d，Acla20mg/d×7d，IDA8~12mg·m-2·d-1×3d，HHT2~2.5mg·m-2·d-1×7d（或4mg·m-2·d-1×3d），Mitox6~10mg·m-2·d-1×3d.临床工作中可以参照上述方案、药物剂量，根据患者情况调整。3.异基因造血干细胞移植。（二）完全缓解后治疗1.异基因造血干细胞移植（可以再适当巩固治疗后）。2.无供体的患者：（1）临床研究。（2）2~3疗程大剂量Ara-C或大剂量量Ara-C为基础的方案（与蒽环/蒽酯类、氟达拉滨等药物联合应用）或3~4个疗程标准剂量巩固治疗后，行自体造血干细胞移植。（3）无移植条件者行标准剂量巩固治疗（Ara-C联合蒽环/蒽酯类、HHT、鬼臼类等药物）。（三）诱导治疗失败组：参照此前无血液病史患者的治疗策略处理。年龄≥60岁的AML患者（一）年龄≥60~75岁患者的诱导缓解治疗1.临床一般情况较好（PS≤2）：治疗前应尽量获得细胞遗传学结果。（1）临床研究。（2）标准剂量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）联合IDA（8~10mg·m-2·d-1）或DNR（40~60mg·m-2·d-1）或Mitox（6~8mg·m-2·d-1）即7+3方案，可能需要2个疗程。（3）标准剂量Ara-C（100mg·m-2·d-1×7d）联合HHT（2~2.5mg·m-2·d-1×7d）的HA方案。（4）小剂量化疗±G-CSF（如小剂量Ara-C为基础的方案—CAG、CHG、CMG等，C：Ara-C、A：Acla、H：HHT、M：Mitox。G-CSF用量建议：5g·kg-1·d-1，（或300g/d）。2.临床一般情况较好（PS＞2）：（1）临床研究。（2）小剂量化疗±G-CSF（如小剂量Ara-C为基础的方案—CAG、CHG、CMG等或口服羟基脲控制白细胞）。（3）支持治疗。（二）年龄≥75岁或有严重非血液学合并症患者的治疗1.支持治疗。2.小剂量化疗±G-CSF（如小剂量Ara-C为基础的方案—小剂量Ara-C、CAG、CHG、等或口服羟基脲控制白细胞）。（三）诱导治疗后骨髓情况监测及对策1.化疗后第7～14天复查骨髓：（1）骨髓仍存在明显的残留白血病细胞（≧10％）：①按诱导失败对待。②积极的支持治疗。（2）残留白血病细胞<10%，但无增生低下：①标准剂量Ara-C（100mg·m-2·d-1×5d）加蒽环类（IDA或NAR），蒽醌类，HHT等药物。②有供体的患者可以减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植。③等待恢复。（3）增生低下，残留白血病细胞<10%：等待恢复。2.化疗后第21～28天复查骨髓象，血常规：（1）完全缓解，进入缓解后治疗。（2）骨髓已经恢复，但是达不到部分缓解标准时，按诱导失败对待。（3）骨髓恢复，达部分缓解，可换用标准剂量化疗再诱导（也可重复原方案一个疗程）。（4）增生低下：残留白血病细胞<10%时，等待恢复；残留白血病细胞≧10％时，按治疗失败对待。（四）完全缓解（CR）后的治疗选择1.临床研究。2.标准剂量Ara-C（75~100mg·m-2·d-1×5~7d）为基础的方案巩固强化。可与蒽环或蒽酯类（IDA、DNR或Mitox等）、HHT、鬼臼类等药物联合。缓解后总的化疗周期为4~6个疗程。3.年龄＜70岁，一般情况良好、肾功能正常（肌酐清除率≥70ml/min）、正常或预后较好核型异常患者可接受Ara-C1~2g·m-2·d-1，4~6个剂量，1~2个疗程。后改为标准剂量方案治疗，缓解后总的治疗周期为4~6个疗程。4.减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植。（五）诱导治疗失败的患者1.临床研究。2.减低预处理剂量的异基因造血干细胞移植。3.二线方案再诱导治疗：如含C-GSF的预激方案（低白细胞数着）等。4.支持治疗。四、急性早幼粒细胞白血病治疗方案（一）诱导缓解治疗1.低/中危组（诱导前外周血WBC≤10x109/L，L，低危组：PLT＞40×109/L，中危组：PLT≤40×109/L）：（1）全反式维甲酸（ATRA）＋去甲氧柔红霉素（IDA）或柔红霉素（DNR）＋三氧化二砷(ATO)；（2）ATRA＋IDA或DNR2.高危组（诱导前外周血WBC≥10x109/L）：（1）ATRA＋IDA或DNR＋ATO；（2）ATRA＋IDA；（3）ATRA＋DNR±Ara-C3.药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：ATRA：20mg·m-2·d-1口服至完全缓解（CR）；亚砷酸：0.16mg·kg-1·d-1静脉滴注（静滴）至CR（28~35d）；口服砷剂：60mg·kg-1·d-1口服至CR；IDA：8~12mg·m-2·d-1静脉注射，第2、4、6或第8天；DNR：25~45mg·m-2·d-1静脉注射，第2、4、6或第8天；Ara-C150mg·m-2·d-1静脉注射，第1~7天。化疗起始时间：低危组患者可于ATRA或双诱导治疗72h后开始，高危组患者可考虑与ATRA或双诱导治疗同时进行。4.诱导阶段评估：ATRA的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际情况。因此，骨髓评价一般在第4~6周、血细胞计数恢复后进行，此时，细胞遗传学一般正常。分子学反应一般在巩固2个疗程后判断。（二）诱导治疗失败的患者1.ATRA＋蒽环类药物诱导失败者：1.ATO再诱导2.异基因造血干细胞移植；2.ATRA＋砷剂＋蒽环类药物诱导失败者：1.临床研究2.异基因造血干细胞移植；3.不能耐受化疗以ATRA＋砷剂诱导失败者：1.临床研究2.异基因造血干细胞移植；（三）完全缓解后巩固治疗1.ATRA＋蒽环类药物CR者：（1）低/中危组：ATRA20mg·m-2·d-1x14天＋IDA8~12mg·m-2·d-1或DNR45~90mg·m-2·d-1x3d，共2个疗程。（2）高危组：（1）ATRA20mg·m-2·d-1x14天＋IDA8~12mg·m-2·d-1或DNR45~90mg·m-2·d-1x3d＋Ara-C150mg·m-2·d-1x7d，共2个疗程；（2）ATRA20mg·m-2·d-1x14天＋HHT4mg·m-2·d-1x3d+Ara-C1g·m-2·d-1每12h一次x3d，共1个疗程。2.ATRA+亚砷酸或口服砷剂达到CR者（1）ATRA+亚砷酸×28d，共巩固治疗6~8个疗程或ATRA+亚砷酸×14d，共巩固治疗12~16个疗程。（2）以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物×3d+Ara-C100mg·m-2·d-1×5d,共3个疗程（备注：以ATRA+口服砷剂达到CR者的缓解后巩固治疗，依据JClinOncol2013年发表的中国多中心临床研究）。（3）亚砷酸0.15mg·kg-1·d-1，每周5d，共4周，间隔4周，共4个循环周期，ATRA45mg·m-2·d-1，共14d，间隔14d，共7个循环周期，结束治疗（备注：ATRA+亚砷酸达到CR者的缓解后巩固治疗，依据NEnglJMed2013，Lo-CocoF，etal）。巩固治疗结束后进行患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR检测。融合基因阴性者进入维持治疗；融合基因阳性者4周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。（四）完全缓解后维持治疗：1.低/中危组：①ATRA：20mg·m-2·d-1×14d，间歇14d（第1个月）；亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1×14d，间歇14d后同等剂量再用14d（第2~3个月）或亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1×28d（第2个月）；完成5个循环周期。②ATRA：20mg·m-2·d-1×14d，间歇14d（第1个月）；口服砷剂60mg·kg-1·d-1×14d，间歇14d后同等剂量再用14d（第2~3个月）；完成8个循环周期（2年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。请参照JClinOncol2013年发表的中国多中心临床研究）。2.高危组：①ATRA：20mg·m-2·d-1×14d，间歇14d（第1个月）；亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1×14d，间歇14d后同等剂量再用14d（第2~3个月）或亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1×28d（第2个月）；甲氨蝶呤（MTX）15mg/m2，每周1次，共4次或6-巯基嘌呤（6-MP）50mg·m-2·d-1共2~4周（第3个月）；完成5个循环周期。②ATRA：20mg·m-2·d-1×14d，间歇14d（第1个月）；口服砷剂60mg·kg-1·d-1×14d，间歇14d后同等剂量再用14d（第2~3个月）；完成8个循环周期（2年）（备注：以口服砷剂达到CR的APL患者，需用3个疗程的蒽环类药物进行巩固维持治疗。（五）首次复发患者的治疗一般采用砷剂±ATRA进行在诱导治疗1.达二次缓解者，融合基因阴性者行自体造血干细胞移植或ATO（不适合移植者）巩固治疗6个疗程；融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究；同时建议二次缓解患者行鞘内注射。2.再诱导未缓解者行异基因造血干细胞移植或进入临床研究；（六）支持治疗1．临床凝血功能障碍和明显出血：输注血小板维持PLT≥(30一50)×109／L；输注冷沉淀、凝血酶原复合物(PPSB)和冰冻血浆维持FG>1500mg／L、PT和Am值接近正常。每Et监测DIC直至凝血功能正常。2．对高白细胞的APL患者，一般不推荐白细胞分离术。3．APL分化综合征：警惕分化综合征的发生(通常在初诊或复发时，与WBC>10×109／L并持续增长相关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出)，应考虑停用ATRA并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10mg，每日2次，大于2周)，直至低氧血症解除。4．亚砷酸不良反应的监测：治疗前心电图检查(评估有无QTc间期延长)，血电解质(钙、钾、镁离子)和肌酐；治疗期间维持血钾离子浓度>4mmol／L，维持血镁离子浓度>18mg／L；重新评估患者绝对QTc间期>500ms。5．诱导治疗期间，除非粒细胞缺乏患者感染，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。6．中枢神经系统白血病(CNSL)的预防：诊断时为低／中危组患者，应进行3次预防性鞘内治疗；诊断时为高危组或复发患者，因发生CNSL的风险增加，对这些患者应进行6次预防性鞘内治疗。7、蒽环类药物化疗毒性 注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者。注：ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA治疗APL认证，但目前循证医学证据多来自于ATO；建议根据患者肝功能及肝脏的耐受程度调整6-MP应用。五、急性淋巴细胞白血病治疗方案（一）预治疗1．Burkitt淋巴瘤／白血病患者诊断后应进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素（泼尼松、地塞米松等）口服或静脉给药，连续3~5d。可以和环磷酰胺(CTX)联合应用(200mgm-2·d-1、静脉滴注、连续3~5d)。2．确诊ALL(Ph阴性或Ph阳性)的患者，若WBC≥50×109／L，或者肝、脾、淋巴结明显肿大，则进行预治疗，以防止肿瘤溶解综合征的发生。预治疗方案：糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）口服或静脉给药，连续3~5d。可以和CTX联合应用（200mg·m-2·d-1、静脉滴注、连续3~5d）。（二）Burkitt淋巴瘤／白血病的治疗1．诱导缓解和缓解后治疗：由于该类型患者细胞增殖速度快，建议采用短疗程、短间隔的治疗方案。治疗疗程应不少于6个，如MDAnderson肿瘤中心(MDACC)的Hyper-CVAD方案[大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)＋大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)方案]、德国多中心成年人急性淋巴细胞白血病研究组(GMALL)方案(A、B方案)。鉴于CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）可以明显改善此类患者的预后，有条件的患者可联合CD20单克隆抗体治疗。2．治疗中应注意中枢神经系统白血病(CNSL)的预防和治疗，包括鞘注化疗药物和头颅放疗。3．考虑预后不良的患者可进行造血干细胞移植，有合适供体者可以行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，无供体者可以考虑自体造血干细胞移植(auto-HSCT)。（三）Ph阴性ALL(Ph--ALL)的治疗1.诱导治疗（1）年龄≥40岁的成人患者：=1\*GB3①CALGB8811Larson疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松，培门冬酶和环磷酰胺；对于年龄≥60岁的患者，应减少环磷酰胺，柔红霉素和强的松的剂量=2\*GB3②连结4药疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松和培门冬酶=3\*GB3③Hyper-CVAD+/-利妥昔单抗：超分割环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和地塞米松，与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替；CD20阳性疾病加或不加利妥昔单抗=4\*GB3④MRCUKALLXII/ECOG2993疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松和培门冬酶（I期诱导）；和环磷酰胺，阿糖胞苷和6-巯基嘌呤（II期诱导）（2）年龄15–39岁AYA患者的治疗方案：=1\*GB3①GRAALL-2003疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松，培门冬酶和环磷酰胺（年龄<60岁）=2\*GB3②COGAALL-0434疗法和奈拉滨（治疗T-ALL）：柔红霉素，长春新碱，强的松和培门冬酶；巩固疗法中加奈拉滨（研究正在进行）=3\*GB3③CCG-1961疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松和培门冬酶（患者年龄≤21岁）=4\*GB3④PETHEMAALL-96疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松，培门冬酶和环磷酰胺（患者年龄<30）=5\*GB3⑤CALGB10403疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松和培门冬酶（正在对年龄<40的患者进行研究）=6\*GB3⑥基于DFCI方案00-01的DFCIALL疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松，大剂量甲氨蝶呤和培门冬酶（正在对年龄<50的患者进行研究）=7\*GB3⑦基于CCG-1882疗法的USCALL疗法：柔红霉素，长春新碱，强的松和甲氨蝶呤加大剂量培门冬酶（年龄18–57岁的患者）2.CR后的巩固强化治疗：(1)治疗分层：达CR后应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT者积极寻找供体。(2)达到CR后应尽快进入缓解后（巩固强化）治疗：缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效（尤其是高危组患者），最常用的方案包括6~8个疗程的治疗：含大剂量MTX、Ara-C、L-Asp的方案2~4个疗程，再诱导方案1~2个疗程。在整个治疗过程中应强调非骨髓抑制性药物（糖皮质激素、VCR、L-Asp等）的应用。①一般应含有HD-MTX方案：MTXl～3g／m2（T-ALL可以用到5g／m2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，解救至血清MTX浓度0.1μmol／L(至少应低于0.25μmol／L)可停一止解救。②可选择Ara-C（标准剂量或大剂量）为基础的方案。③可继续应用含L-Asp的方案。④缓解后6个月左右参考诱导治疗方案再予诱导强化1次。(3)造血干细胞移植：有合适供体的患者（尤其是高危组患者、微小残留病监测持续阳性或>10-4的标危组患者）建议行allo-HSCT治疗。无合适供体的高危组患者（尤其是微小残留病持续阴性者）、标危组患者可以考虑在充分的巩固强化治疗后进行auto-HSCT。auto-HSCT后的患者应继续给予维持治疗。无移植条件的患者、持续属于低危组的患者可继续巩固强化治疗。3．维持治疗：ALL患者强调维持治疗。维持治疗的基本方案：6-巯基嘌呤(6-MP)60~100mg·m-2·d-1，MTX15～30mg／m2每周1次。注意事项：①6-MP夜间用药效果较好；可以用硫鸟嘌呤(6-TG)替代6-MP；维持治疗期间根据血常规和肝功能调整用药剂量。②ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续应用，也可与巩固强化方案交替序贯进行。③取得CR后总的治疗周期至少为2年。（四）Ph阳性ALL(Ph＋-ALL)的治疗1.诱导治疗（1）成人患病年龄≥40岁：=1\*GB3①TKIs+hyper-CVAD:伊马替尼或达沙替尼；和超分次环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替=2\*GB3②TKIs+多药化疗法：伊马替尼；和柔红霉素，长春新碱，强的松和环磷酰胺TKIs+hyper-CVAD：伊马替尼或达沙替尼；和超分次环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和地塞米松与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替=3\*GB3③TKIs（伊马替尼或达沙替尼）+皮质类固醇=4\*GB3④TKIs+长春新近啊+地塞米松（2）年龄15–39的AYA患者方案：=1\*GB3①COGAALL-0031疗法：长春新碱，强的松（或地塞米松）和培门冬酶加或不加柔红霉素；或强的松（或地塞米松）和培门冬酶加或不加柔红霉素；巩固治疗时加伊马替尼=2\*GB3②TKIs+hyper-CVAD：伊马替尼或达沙替尼；和超分次环磷酰胺，长春新碱，阿霉素和地塞米松，与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替=3\*GB3③TKIs+多药化疗法：伊马替尼；和柔红霉素，长春新碱和环磷酰胺,2.缓解后治疗Ph＋-ALL的缓解后治疗原则上参考一般ALL，但可以不再使用L-Asp。伊马替尼应尽量持续应用至维持治疗结束。无条件应用伊马替尼的患者按一般ALL的治疗方案进行，维持治疗可以改为干扰素为基础的方案。有供体的患者可以在一定的巩固强化治疗后，尽早行allo-HSCT；伊马替尼持续口服至allo-HSCT。allo-HSCT后应定期监测BCR-ABL融合基因表达，伊马替尼至少应用至2次融合基因检测结果为阴性。无供体、无条件或其他原因不能行allo-HSCT治疗者，继续接受巩固强化化疗和伊马替尼的联合治疗。分子学阴性的患者可选择auto-HSCT，auto-HSCT后的患者可继续予伊马替尼（无条件者用干扰素）维持治疗。无条件应用伊马替尼者按计划化疗，化疗结束后给予干扰素为基础的维持治疗。CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。3.维持治疗：在维持疗法中加TKIs（伊马替尼或达沙替尼），每月一次长春新碱/强的松间歇（2-3年）。如可耐受，可包括每周一次的甲氨蝶呤和每天一次的6-巯基嘌呤。维持治疗期间每3~6个月复查1次，包括血常规、骨髓象、染色体核型和（或）融合基因(BCR-ABL)。4.老年（≥55岁）Ph＋-ALL的治疗：可以在确诊后采用伊马替尼＋V(D)P为基础的治疗。伊马替尼连续应用，V(D)P方案间断应用；整个治疗周期至缓解后至少2年（五）微小残留病的监测ALL整个治疗期间应强调微小残留病的监测：①早期监测：诱导治疗期间（第14天）和（或）结束时（第28天左右）；②缓解后定期监测，应保证缓解后第16、22周的残留病监测。残留病水平高的患者具有较高的复发危险，应进行较强的缓解后治疗，以改善长期疗效。微小残留病的监测一般采用流式细胞术，表达特殊融合基因者(如BCR-ABL)可结合基因表达来分析（六）复发/难治ALL的治疗1.Ph+ALL：•达沙替尼•尼罗替尼•伯舒替尼•帕纳替尼，以上TKIs可能也用于联合上述未经给药的诱导疗法2.Ph-ALL：•包含氯法拉滨的疗法•包含阿糖胞苷的疗法•包含烷基化剂的疗法•奈拉滨（治疗T-ALL）•增强的hyper-CVAD：超分割环磷酰胺，强化的长春新碱，阿霉素，强化的地塞米松，和培门冬酶；大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替•注射硫酸长春新碱脂质体。•Blinatumomab（治疗B-ALL） （七）CNSL的诊断、预防和治疗1.诊断CNSL是急性白血病（尤其是ALL）复发的主要根源之一，严重影响白血病的疗效。CNSL诊断标准：目前CNSL尚无统一诊断标准。1985年在罗马讨论ALL预后危险因素时提出：脑脊液白细胞计数≥0.005×109／L、离心标本证明细胞为原始细胞者，即可诊断CNSL。2．CNSL的预防：任何类型的成人ALL均应强调CNSL的早期预防。预防措施可以包括鞘内化疗、放射治疗、大剂量全身化疗以及多种措施联合应用。（1）鞘内化疗：诱导治疗过程中没有中枢神经系统症状者可以在外周血已没有原始细胞、WBC≥1×109／L、PLT≥50×109／L时行腰椎穿刺（腰穿）、鞘内注射（鞘注）。鞘注射主要药物包括地塞米松、MTX、Ara-C。用法为MTX(10~15mg)或MTX＋Ara-C(30~50mg)＋地塞米松三联或两联用药。巩固强化治疗中也应进行积极的CNSL预防，主要是腰穿、鞘注（一般应达6次以上、高危组患者可达12次以上），鞘注频率一般不超过每周2次。（2）预防性头颅放疗：18岁以上的高危组患者或35岁以上的患者可进行预防性头颅放疗，照射部位为单纯头颅，总剂量1800~2000cGy，分次完成。放疗一般在缓解后的巩固化疗期进行。3．CNSL的治疗：已确诊CNSL的患者，尤其是症状和体征较明显者，建议先行腰穿、鞘注。MTX(10~15mg)＋Ara-C(30~50mg)＋地塞米松三联或两联鞘注，每周2次，脑脊液正常后改为每周1次、共4~6周。也可以在鞘注化疗药物至脑脊液白细胞数正常、症状体征好转后再行放疗（头颅＋脊髓），头颅放疗剂量2000~2400cGy，脊髓放疗剂量1800~2000cGy，分次完成。进行过预防性头颅放疗的患者原则上不进行二次放疗。 （八）ALL治疗反应的定义1．CR：①外周血无原始细胞，无髓外白血病；②三系造血恢复，骨髓原始细胞<5%；③ANC>1.0×109／L；④PLT>100×109／L；⑤4周内无复发。2．CR伴血细胞不完全恢复(CRi)：PLT<100×109／L或ANC<1.0×109／L，其他应满足CR的标准。总反应率(ORR)为CR与CRi之和。3．难治性疾病：诱导治疗结束未取得CR。4．疾病进展(PD)：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%，或出现髓外疾病。5．疾病复发：已取得CR的患者外周血或骨髓原始细胞比例>5%，或出现髓外疾病。六、急性白血病疗效标准（一）完全缓解(CR)临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；血象：Hb≥100g/L（男性）或90g/L（女性及儿童），中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象：原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）≤5%，红细胞及巨核细胞系正常。（二）部分缓解(PR)：骨髓中原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）＞5%，但≤20%，或临床、血象中有一项未达到完全缓解标准者。（三）白血病复发：经治疗获CR后出现列三者之一者为复发：1.骨髓中原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）＞5%，但≤20%，经有效的抗白血病治疗一个疗程仍未达CR者；2.骨髓中原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型（原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞）＞20%；3.骨髓外白血病细胞浸润。（四）持续完全缓解(CCR)：指从治疗后完全缓解之日起计算，期间无白血病复发达3-5年以上者（五）长期存活：确诊白血病起，存活时间（无病或带病生存）达5年或5年以上者（六）临床治愈：停止化疗5年或无病生存达10年者。参考文献：1，成人急性髓系白血病中国诊疗指南2011年版2，CALLG（中国成人急性淋巴细胞白血病协作组）2008方案3，2012中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识4，急性髓细胞白血病指南2013年版5，急性髓细胞白血病指南（2015.V1）6，NCCN指南：急性淋巴细胞白血病（2015.V1）7，中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南（2014年版）第二章慢性淋巴细胞白血病一、临床表现及诊断：（一）临床表现（二）诊断：1.达到以下3项标准可以诊断：①外周血B淋巴细胞（CD19+细胞）计数≥5×109/L；B淋巴细胞<5×109/L时，如存在CLL细胞骨髓浸润所致的血细胞减少，也可诊断CLL。②外周血涂片中特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞。外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞≤55%。③典型的免疫表型：CD19+、CD5+、CD23+、CD10-、FMC7-、CD43+/-、CCND1-；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞学确认B细胞的克隆性，即B细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ>3∶1或<0.3∶1）或>25%的B细胞sIg不表达。SLL：淋巴组织具有CLL的组织形态与免疫表型特征。诊断标准：①淋巴结和(或)脾、肝肿大；②无骨髓浸润所致的血细胞减少；③外周血B淋巴细胞<5×109／L。二、临床分期及预后：CLL的临床分期系统分期定义中位牛存期(年)Binet分期BinetAHGB≥100g／L，PLT≥100x109／L，受累<3个淋巴区域。>10BinetBHGB≥100g／L，PLT≥100×109／L，受累≥3个淋巴区域。7BinetCHGB<100s／L和(或)PLT<100×109／L5Rai分期低危>10Rai0ALC>15×109／L中危7-9RaiIALC>15×109／L+淋巴结肿大RaiIIALC>15×109／L+肝和(或)脾肿大±淋巴结肿大高危1.5-5RaiIIIALC>15×109／L+HGB<110∥L±淋巴结、肝、脾肿大RaiIVALC>15×109／L+PLT<100×109／L±淋巴结、肝、脾肿大注：评估的5个淋巴区域包括颈、腋下、腹股沟(单侧或双侧均计为1个区域)、肝和脾；ALC：外周血淋巴细胞绝对计数。染色体异常具有特别重要的预后价值，且可用于治疗方案的选择。具有del(17p)和(或)P53基因突变的患者预后最差，中位生存期仅2-3年；del(11q)是另一个预后差的标志，但化学免疫治疗可以改善其预后。三、治疗（一）治疗指征：1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和(或)血小板进行性减少。2．巨脾(如左肋缘下>6cm)或进行性或有症状的脾脏肿大。3．巨块型淋巴结肿大(如最长直径>10cm)或进行性或有症状的淋巴结肿大。4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内增多50%，或淋巴细胞倍增时间(LDT)<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。5．淋巴细胞数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。6．自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和(或)血小板减少(ITP)对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在以前6个月内无明显原因的体重下降≥10％。②严重疲乏(如ECOG体能状态≥2；不能进行常规活动)。③无感染证据，体温>38．0℃④无感染证据，夜间盗汗1个月以上。8．患者意愿。9．临床试验。符合上述任何一项即开始治疗。不符合治疗指征的患者，每2-6个月随访，随访内容包括血常规，临床症状，肝、脾、淋巴结肿大等。（二）治疗前评估评估的内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规检测：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化检测，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG刺激）；⑧HBV检测；⑨有条件的单位尽可能进行FISH检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），建议开展分子生物学技术检测p53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查等。（三）一线治疗选择根据FISH结果、年龄及身体适应性进行分层治疗。患者的体能状态，而非患者的实际年龄是重要的因素；治疗前评估患者的伴发疾病(CIRS评分)和身体适应性是极其重要的。身体适应性好的患者(肌酐清除率≥70ml／min及CIItS≤6)建议选择一线标准治疗，其他患者则使用减低剂量或支持治疗。1．无del(17p)/p53基因突变或del(1lq)CLL患者的治疗推荐：（1）存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受嘌呤类似物）：①苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗（RTX）；②环磷酰胺±泼尼松±RTX；③RTX；④皮质类固醇冲击疗法。（2）≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④RTX；⑤氟达拉滨±RTX；⑥克拉屈滨±RTX。（3）<70岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）：①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX±米托蒽醌（FC±RTX±M）；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。2.伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。（2）HDMP（大剂量甲泼尼龙）±RTX±新鲜冰冻血浆（FFP）（3）调整的Hyper-CVAD±RTX。（4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。（5）氟达拉滨±RTX。（6）苯达莫司汀±RTX。（7）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。（8）环磷酰胺±泼尼松±RTX。3.伴del（11q）CLL患者的治疗方案推荐：（1）≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；③环磷酰胺±泼尼松±RTX；④减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；⑤RTX；⑥氟达拉滨±RTX。（2）<70岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）：①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③氟达拉滨±RTX；④苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑤环磷酰胺±泼尼松±RTX。（四）复发、难治患者的治疗选择。定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。1.无del（17p）/p53基因突变患者的治疗方案推荐（按优先顺序）：（1）持续缓解≥2年：重复一线治疗方案或选用新方案。（2）持续缓解<2年：首选一线治疗未用过的治疗方案。≥70岁或存在严重伴随疾病（CIRS评分>6分）的<70岁患者：①苯达莫司汀±RTX；②减低剂量的氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；③HDMP±RTX；④来那度胺/沙利度胺±RTX；⑤剂量密集RTX；⑥新鲜冰冻血浆+RTX；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。<70岁且无严重伴随疾病（CIRS评分≤6分）：①氟达拉滨+环磷酰胺±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④调整的HyperCVAD±RTX；⑤来那度胺/沙利度胺±RTX；⑥OFAR（奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX）；⑦苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX；⑧环磷酰胺±泼尼松±RTX。2.伴del（17p）/p53基因突变CLL患者的治疗方案推荐（按优先顺序，首选一线治疗未用过的治疗方案）：（1）目前所有治疗方案疗效不佳，建议参加临床试验。（2）HDMP±RTX±新鲜冰冻血浆。（3）调整的HyperCVAD±RTX。（4）氟达拉滨+环磷酰胺±RTX。（5）苯达莫司汀±RTX。（6）来那度胺/沙利度胺±RTX。（7）OFAR。（8）苯丁酸氮芥±泼尼松±RTX。（9）环磷酰胺±泼尼松±RTX。（五）维持治疗目前无标准维持治疗方案，不推荐常规维持治疗，可以进行科学设计的维持治疗探索。（五）维持治疗维持治疗的意义不明确。（六）造血干细胞移植自体造血干细胞移植有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐常规采用。异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植。适应证：①氟达拉滨耐药：对以氟达拉滨为基础的治疗无反应或治疗后12个月内复发；②具有p53基因异常的患者；③伴del（11q），治疗仅达≤PR的患者；④Richter转化患者。（七）并发症治疗1.Richter综合征：伴有弥漫大B细胞淋巴瘤/霍奇金淋巴瘤转化的CLL患者，大多数预后很差，中位生存期大多不超过1年，治疗建议参照侵袭性淋巴瘤的治疗策略及方案。2.自身免疫性血细胞减少症：激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、RTX、环孢素及脾切除等治疗。3.感染：感染的防治包括：CLL患者化疗前后病毒、细菌、真菌感染的预防和治疗；乙肝病毒携带者治疗中的预防等。（八）支持治疗1．CLL患者存在较大感染风险，反复感染的患者推荐IVIG维持IgG≥5g/l。2．每年接种流感疫苗、每5年接种肺炎球菌疫苗。避免所有活疫苗的接种。四、疗效标准

化疗结束至少2个月评估疗效。疗效标准见表3。完全缓解(CR)：达到表3所有标准，无疾病相关症状；不完全CR(CRi)：除骨髓增生未恢复正常外，其他符合CR标准；部分缓解(PR)：至少达到2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定(SD)：疾病无进展同时不能达到PR；疾病进展(PD)：达到任何1个A组或B组标准；复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：治疗失败(未获CR或PR)或最后1次化疗后<6个月PD；微量残留病(IVIRD)阴性：残存白血病细胞<10-4。参考文献：中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南(2015年版)第三章慢性粒细胞白血病诊疗常规慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6~2/10万。1986至1988年在我国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为0.36/10万。此后国内几个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39~0.55/10万。中国CML患者较西方国家更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML患者中位发病年龄为45~50岁，而西方国家为67岁。一、CML的诊断分期及预后评估：（一）CML的诊断分期参照WHO2008造血和淋巴组织肿瘤诊断分期标准。1.诊断标准：典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。2.CML的分期：（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞<0.10；②未达到诊断加速期或急变期的标准。（2）加速期：符合下列任何一项：①外周血或骨髓中原始细胞占0.10~0.19；②外周血嗜碱粒细胞≥0.20；③与治疗不相关的持续血小板减少（PLT<100×109/L）或增高（PLT>1000×109/L）；④治疗过程中出现Ph+细胞基础上的其他克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。（3）急变期：符合下列任何一项：①外周血或骨髓中原始细胞≥0.20；②骨髓活检原始细胞集聚；③髓外原始细胞浸润。（二）CML的预后评估许多因素影响着CML患者的慢性期及生存期。目前常用的评分系统包括Sokal、Euro以及EUTOS（表1），均以临床特征以及血液学指标作为预后评分因素。目前无明确数据判断三种预后积分系统的优劣，无论采取何种预后评估方式，建议对高危患者采用更为积极的治疗和监测。二、CML的治疗方案推荐（一）CML慢性期患者的初始治疗1．TKI治疗：慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400mg，每日1次或尼洛替尼300mg，每日2次（图1）。应当依据患者个体状况、基础疾病、合并用药以及治疗目标选择恰当的一线治疗药物。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照符合中国特色的CML患者治疗反应评价标准（表2）进行治疗反应评估，结合患者耐受性随时调整治疗方案（表3）。早期的分子学反应至关重要，特别是TKI治疗3个月的BCR-ABL融合基因水平。临床治疗反应包括最佳反应、警告以及治疗失败。警告以及治疗失败的患者在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行BCR-ABL激酶区突变检测，适时更换其他TKI（表3），二线TKI治疗患者反应评估参照表4。第二代TKI治疗失败的患者可考虑行allo-HSCT。频繁、长期的TKI治疗中断以及患者服药依从性差可能导致不良临床结果，一线TKI耐受不佳的患者应及时更换TKI。良好的治疗依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非常重要。2．其他治疗：因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案：（1）干扰素为基础的方案：在CML的TKI治疗时代，曾经的allo-HSCT以外的最佳治疗选择——干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案：①TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML慢性期患者；②各种原因暂时无法应用TKI治疗的或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。（2）allo-HSCT：在TKI治疗时代，allo-HSCT作为二线TKI治疗失败后三线的治疗选择，应当严格掌握适应证。（二）CML进展期治疗1.加速期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶区突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。存在T315I突变或第二代TKI不敏感突变的患者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。2.急变期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。三、TKI治疗反应定义及TKI治疗反应的监测CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。《中国慢性髓性白血病诊疗监测规范（2014年版）》制订了CML治疗中血液学、细胞遗传学、分子学监测的时机和意义，是中国血液科医师日常工作的重要参考文献，本文不再赘述。表5为CML慢性期患者的血液学、遗传学以及分子学反应标准，表6推荐了TKI治疗过程中血液学及遗传学评估方式及频率。四、第二代TKI的选择目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼以及达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但二者具有显著不同的药代动力学、药物相互作用以及不良反应，二者的选择可参照如下原则：（一）应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶区突变类型选择。（二）参照BCR-ABL激酶区突变类型：目前以下7种类型突变对于达沙替尼或尼洛替尼选择具有较为明确的指导意义。1.T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案；2.F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效；3.Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。五、allo-HSCT在CML中应用allo-HSCT依然是CML治疗的重要手段，尤其TKI耐药以及进展期患者。在TKI治疗时代移植不再是CML慢性期患者的一线治疗选择，原则上对至少1种第二代TKI不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。目标人群包括：①对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑行HSCT。②治疗任何时候出现ABL基因T315I突变的患者，首选HSCT。③对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者。④更换第二代TKI6个月后仍未获得主要细胞遗传学反应者，其12个月获得次要细胞遗传学反应以及长生存的可能性明显降低，应尽早考虑HSCT。⑤加速期或急变期患者。移植供者的选择、预处理方案以及移植后监测参考《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2013年版）》。六、TKI治疗期间的妊娠管理参考《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2013年版）》。七、疗效标准:（一）完全缓解：白细胞计数＜10×10^9/L；分类正常，无幼稚粒细胞（原始、早、中、晚幼粒细胞）。血小板计数正常不超过450×10^9/L。（二）部分缓解：白细胞计数降至治疗前50%以上，至少<20×10^9/L。血白细胞计数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大。（三）无效：临床及实验检查未达到上二项标准或恶化。（四）细胞遗传学反应微小细胞遗传学反应：Ph＋染色体被抑制至占分裂相的66%～95%。次要细胞遗传学反应：Ph＋染色体被抑制至分裂相的36%～65%。部分细胞遗传学反应：Ph＋染色体被抑制至分裂相的1%～35%。主要细胞遗传学反应：Ph＋染色体被抑制至分裂相的0%～35%。完全细胞遗传学反应：Ph＋染色体细胞消失（五）分子学反应完全分子学缓解：BCR/ABL的RT-PCR阴性主要分子学缓解：BCR/ABL的mRNA降低3个对数级以上

第四章多发性骨髓瘤诊疗常规多发性骨髓瘤(multiplemyeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，因此每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。一、临床表现MM常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现，即"CRAB"症状(血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病)，以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。见表1表1血钙水平增高校正血清钙>2.75mmol/L肾功能损害肌酐清除率＜40ml/min或肌酐>177μmol/L贫血血红蛋白＜100g/L或低于正常值20g/L以上溶骨性破坏通过影像学显示1处或多处溶骨性病变其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、反复细菌感染（≥2次/年）二、诊断标准、分型、分期及鉴别诊断（一）检测项目1.必须项目：（1）血液检查：血常规、肝肾功能（包括白蛋白、LDH）、电解质（包括钙离子）、凝血功能、血清蛋白电泳（包括M蛋白含量）、免疫固定电泳（加做IgD）β2-微球蛋白、CRP、外周血涂片（浆细胞百分比）、血清免疫球蛋白定量；（2）尿检查：尿常规、24h尿轻度链、尿免疫固定电泳。（3）骨髓检查：骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检+免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括针对如下分子的抗体CD5CD19CD23CD25CD20CD38CD56CD138Κ轻链、λ轻链）（4）影像学检查全身X线平扫（头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、颈椎）其他胸部CT、心电图、腹部B超2.对诊断或判断预后有价值的项目（1）血液检查：sFLC心功能不全或怀疑心脏淀粉样变性或轻链沉积病患者，检测心肌酶谱、肌钙蛋白、BNP、NT-porBNP（2）尿液检查：24h尿蛋白谱（MM肾病及怀疑淀粉样变者）（3）骨髓检查：流式细胞术（建议抗体标记采用4色以上，应包括如下分子抗体：CD19、CD38、CD45、CD56、CD20、CD138、Κ轻链、λ轻链；有条件单位加做CD27、CD28、CD81、CD117、CD200等抗体，建议临床研究)FISH(建议CD138+磁珠分选骨髓瘤细胞同时行胞质免疫球蛋白染色及区别浆细胞），检测点建议：IgH重排、17p-（q53缺失）、13q14缺失、1q21扩增；若FISH检测IgH重排阳性，进一步检测t（4；14）、t（11；14）、t（14、16）、t（14、20）等。（4）影像学检查CT、MRI（局部或全身）、PET-CT其他检查怀疑淀粉样变性者，需要行腹部皮下脂肪、骨髓或受累器官、部位活检，并进行刚果红染色。怀疑心功能不全或怀疑心脏淀粉样变性者，需行超声心电动图检查。（二）诊断标准综合参考WHO、美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南，诊断有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)和无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)的标准见表2和表3。

（三）分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。每一种又可以根据轻链类型分为κ型和λ型分期按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系和国际分期体系(ISS)进行分期(表4，表5（四）鉴别诊断与下列病症鉴别：反应性浆细胞增多（RP）,原发性巨球蛋白血症（WM）及转移性癌的溶骨性病变、以及其他可以出现M蛋白的疾病如意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、轻链淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病。1.反应性浆细胞增多症（reactiveplasmacytosis）：（1）存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等；（2）浆细胞≤30%且无形态异常；（3）免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-，而MM则为CD38+CD56+；（4）M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段；（5）细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’（6）IgH基因克隆性重排阴性。2.原发性巨球蛋白血症（Waldenström\"smacroglobulinemia，WM）：（1）血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制。（2）影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见。（3）浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤。（4）免疫表型：多为IgM+,IgD-,CD19+,CD20+,CD22+,CD5-,CD10-及CD23-。3.转移性癌的溶骨性病变：（1）骨痛以静止及夜间明显；（2）血清碱性磷酸酶常升高；（3）多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加；（4）骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞；（5）多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶。4.意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)诊断标准（符合下列三项）（1）血中M蛋白＜30g/L；（2）骨髓克隆性浆细胞＜10%；（3）没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤。5.孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）诊断标准（符合下列三项）（1）活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI和/或FDG/PET检查证实除原发灶外无阳性结果，血清和/或尿M蛋白水平较低；（2）多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据；（3）无骨髓瘤相关性脏器功能损害等。6.其他还需和系统性AL淀粉样变性、PBL、HHV8PL相鉴别。三、预后MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，这使得其疗效及预后方面差异极大。预后因素主要可以归为宿主因素和肿瘤特征两个大类，单一因素通常并不足以决定预后，需要多因素联合应用对患者进行分期和危险分层，尚有许多探索中的其他预后因素。MM预后分期各体系中，Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷；ISS主要用于判断预后；R-ISS是新修订的用于预后判断的分期系统，其中细胞遗传学以及乳酸脱氢酶是独立于ISS之外的预后因素，因此R-ISS具有更好的预后判断能力，对MM患者的预后区分更加清晰有效。此外，Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗(MayoStratificationofMyelomaAndRisk-adaptedTherapy，mSMART)分层系统也较为广泛使用，它是Mayo诊所最初在2007年提出，以细胞遗传学检测为基础，希望有助于治疗方式的选择，目前已更新至2013版(表6)。2014年IMWG共识中联合应用ISS和荧光原位杂交(FISH)结果对患者进行危险分层(表7)除某些特殊情况外，目前仍无确切证据显示可以根据危险分层调整治疗。随着治疗选择的增多，未来的情况将更加复杂，在临床实践及研究中应用标准化、统一的分期分层体系，并使之进一步优化，才能最终达到个体化治疗。四、疗效判定指标及标准IMWG疗效标准分为完全缓解(CR)、严格意义CR(sCR)、免疫表型CR(ICR)、分子学CR(MCR)、部分缓解(PR)、非常好的PR(VGPR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)。在治疗期间需每隔30～60d进行疗效评估。（一）CR：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%；对仅依靠血清游离轻链(FLC)水平作为可测量病变的患者，除满足以上CR的标准外，还要求FLC的比率恢复正常(0.26～1.65)。以上指标均需连续两次评估。（二）sCR：满足CR标准的基础上要求FLC比率正常以及经免疫组化或2～4色的流式细胞术检测证实骨髓中无克隆性浆细胞。以上指标均需连续两次评估。（三）ICR：满足sCR标准的基础上，要求经多参数流式细胞术(至少4色)检测106个骨髓细胞，证实无表型异常的浆细胞(克隆性)。（四）MCR：满足CR标准基础上要求等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR(ASO-PCR)检测阴性(敏感度为10–5)。（五）PR：(1)血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至<200mg/24h；(2)若血清和尿中M蛋白无法检测，则要求受累与非受累FLC之间的差值缩小≥50%；(3)若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测定，并且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；(4)除上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小≥50%。以上指标均需连续两次评估。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。（六）VGPR：蛋白电泳检测不到M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳阳性；或血清M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100mg/24h；在仅依靠血清FLC水平作为可测量病变的患者，除满足以上VGPR的标准外，还要求受累和未受累FLC之间的差值缩小>90%。以上指标均需连续两次评估。（七）MR：血清M蛋白减少25%～49%，24h尿轻链减少50%～89%；若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤缩小25%～49%；溶骨性病变数量和大小没有增加(可允许压缩性骨折的发生)。（八）SD：不符合CR、VGPR、PR及PD标准。如做影像学检查，则应无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。（九）PD：诊断至少应符合以下1项(以下数据均为与获得的最低数值相比)：(1)血清M蛋白升高≥25%(升高绝对值须≥5g/L)，若基线血清M蛋白≥50g/L，M蛋白增加≥10g/L即可；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高绝对值须≥200mg/24h)；