药物代谢动力学非线性(第五章)课件

第五章非线性药物动力学临床上某些药物存在非线性的吸收或分布（如抗坏血酸，甲氧萘丙酸等）；还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性（dosedependent），此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学（nonlinearpharmacokinetics）。非线性药物动力学的研究对临床上一些治疗指数较窄的药物（如苯妥英等）来说意义非常重大，了解它们的药动学特征，有利于避免出现药物不良反应和保证临床疗效。目前新药的药动学研究中规定，必须对药动学性质进行研究，即研究不同剂量下药物的药动学行为是否发生变化，有时还需研究药物在中毒剂量下的药动学性质。第一节非线性药物消除一、非线性药物动力学的表达方法药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性，通常这些饱和过程的动力学可以用米氏方程来表征C指血药浓度；Vm为酶促反应的最大速率，其单位为浓度/时间；Km为米氏速率常数，其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度。1．当剂量或浓度较低时，C<<Km,此时米氏方程分母中的C可以忽略不计，则上式可简化为此时相当于一级过程。由图5-1可见，低浓度时logC-t为一直线。2．当剂量或浓度较高时，C》Km分母中的Km可以忽略不计，则（5-1）式简化为此时相当于零级过程，由图5-1可见，高浓度时logC几乎不随t变化，原因是酶的作用出现饱和，此时t1/2与初浓度成正比关系即t1/2随C0而递增。3．当剂量或浓度适中时，则（5-1）式不变此时药物在体内的消除呈现为混合型。LogC-t为一曲线，见图5-1二、动力学特征据上所述，可将非线性药物动力学的动力学特征总结如下：1．高浓度时为零级过程。2．低浓度时为近似的一级过程。3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。4．AUC与剂量不成比例。图5-2非线性动力学与线性动力学的logC-t图比较图5-3线性与非线性动力学的AUC与剂量X0间的关系第二节米氏参数的估算方法一、对米数方程两端取倒数，以dC/dt的倒数作图可得一条直线，从截距–1/Vm，斜率–Km/Vm可求得Vm和Km。（5－14）2．对米氏方程两端取倒数后×C4．生物半衰期法由半衰期公式图5－4

不同方法计算米氏参数的示意图5．计算机拟合法最小二乘法对试验数据进行拟合求出Km和Vm。上式经变换后可得到不同形式的方程稳态浓度给药速率函数多次给药后，体内药量不断增加，达稳态时，进入和消除到达平衡，血为稳态水平Css。于是dc/dt=0，则当给药速率R很小,CSS速率呈线性，便随着R增加逐步呈非线性药物R接近Rmax，达到酶饱和时，CSS急骤上升。2、利用R和R/Css的关系式：第四节非线性药物吸收药物的吸收过程至少有两三种机制参与，被动扩散和主动转运。而主动转运又分为主动吸收和主动外排。大多数药物的吸收是通过在小肠粘膜的被动扩散进入到血液的；一部分药物的吸收是靠主动转运完成的，如β内酰胺类抗生素和ACE抑制剂依那普利等可通过肠粘膜上皮细胞腔面的寡肽转运蛋白PEPT1的摄取而得到吸收；另一些药物在进入肠粘膜上皮细胞或血液后又通过P-gp或MRP等转运蛋白分泌至肠腔。第五节非线性药动学的研究进展一、最近发现的一些非线性消除的药物近年来又有一些非线性药物代谢的新的研究报静注0.2mg/kg,0.4mg/kgand0.8mg/kg三种剂量的半衰期分别为0.61,0.72and1.07h，其AUC增大的比例超过剂量增加的比例，MRT也随剂量增加而延长，类似的情况也在抗微生物药voriconazole，抗老年痴呆症药rivastigmine,(fluvastatin),抗癌药表皮生长因子抗体C225、DNA拓扑异构酶抑制剂NB-506等，和HIV-1逆转录酶药Efavirnz等。四、药物的非线性结合研究除了对吸收和代谢方面的研究外，最近也注意到了蛋白结合引起的非线性代谢。如对一种新的青霉素类药物MK-