让验证更优秀课件

诺华疫苗黄佳2015.01.23ExcellenceAddsupforValidation

让验证变得优秀诺华疫苗ExcellenceAddsupforValSection1验证影响每个人Section2设备验证之路—整合调试与确认(ICQ)Section3工艺验证之路—质量源于设计(QbD)Section4培养基灌装无菌模拟验证目录2Section1验证影响每个人目录2简介3Apharmaceuticalcompanymusthave:一个制药企业必须要有：standardsforQA.QA标准standardsforGMP.GMP的标准standardsforQC.QC的标准Howdoweknowiftheyareeffective?我们怎么知道它们是有效的呢？简介3ApharmaceuticalcompanymuAnswerThestandardsmustbecheckedandtested这些标准必须经过检验和测试！Anotherwordforthisis……VALIDATION换而言之，这就是验证！4AnswerThestandardsmustbech验证的定义5“Establishingdocumentedevidencewhichprovidesahighdegreeofassurancethataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproductmeetingitspredeterminedspecificationsandqualityattributes”建立存档的文件依据，来保证某个明确的工艺过程中，产品不仅达到了预定的规范要求，符合其质量属性，而且稳定可靠。FDA-GuidelineontheGeneralPrinciplesofProcessValidationFDA-工艺验证的基本准则验证的定义5“Establishingdocumented验证的定义“EstablishingActionofproving,inaccordancewiththeprinciplesofGoodManufacturingPractice,thatanyprocedure,process,equipment,materialactivityorsystemactuallyleadstotheexpectedresults.”根据GMP的要求，（即任何规程，工艺，设备，火星原料或是体系都是为了实现预期值）而进行校验，确认。ECGuidetoGMPforMedicinalProductsEC成品药GMP指南6验证的定义“EstablishingActionofp验证和GMP的关系7GMPValidation验证验证和GMP的关系7GMPValidation验证的类别8VALIDATIONMETHOD方法验证CLEANING清洁验证EQUIPMENT设备验证COMPUTER计算机验证PROCESS工艺验证UTILITIES设施验证验证的类别8VALIDATIONMETHODCLEANING验证-行业规范和指南9GUIDANCE指南PICS PHARMACEUTICALINSPECTIONCO-OPERATIONSCHEME药检合作计划OECDISOAPICICHFDAPDAEMEAMCAGAMPPICSEMEA EUROPEANMEDICINESEVALUATIONAGENCYMCA

MEDICINESCONTROLAGENCYFDA

FOOD&DRUGADMINISTRATION食品/药物管理

GAMP GOODAUTOMATEDMANUFACTURINGPRACTICEOECD ORGANISATIONFORECONOMICCO-OPERATION&DEVELOPMENT经济合作发展委员会PDA PARENTALDRUGADMINISTRATION注射药物管理APIC ACTIVEPHARMACEUTICALINGREDIENTSCOMMITTEE活性药物成物管理ISO INTERNATIONALSTANDARDSORGANISATION国际标准组织ICH INTERNATIONALCONFERENCEFORHARMONISATION验证-行业规范和指南9GUIDANCEPICS PHAR验证的影响10过高的资本开支人员成本增加额外的验证维护成本验证批的成本(loss)不良质量成本Cost成本CFDA/FDA警告信法规审计的整改活动内部审计缺陷偏差Compliance合规基建工程项目延期商业项目延期新的或改造项目无法按时完成产品签发延误Schedule时间稳定供应的问题产品无法按时配送

不确定的生产计划Supply供应成本，合规，供应链，项目进度验证的影响10过高的资本开支Cost成本CFDA/FDSection2设备验证之路IntegratedCommissioningandQualification(ICQ)整合调试与确认Section2设备验证之路验证生命周期--V模型USERREQUIREMENTSSPECIFICATIONS用户使用要求DESIGNSPECIFICATION设计说明DESIGNQUALIFICATION设计确认SYSTEMBUILD系统安装INSTALLATIONQUALIFICATION安装确认OPERATIONALQUALIFICATION运行确认PROCESSVALIDATION工艺验证PERFORMANCEQUALIFICATION性能确认VALIDATIONMASTERPLAN验证总体规划SYSTEMADMINISTRATION系统管理12VPorQPIfneeded验证生命周期--V模型USERDESIGNDESIGNSYSQualification,Validation&Engineering

13确认，验证和工程Q1：Isqualificationandvalidationaseparateexerciseinadditiontoalltheengineeringtasks?确认和验证，是否为区别于工程活动的其它活动？Qualification,Validation&EnGEP&GMP14RiskManagement风险管理DesignReview设计审核ChangeManagement变更管理ProductKnowledge生产知识Regulatory法规

CompanyQuality公司质量ProcessKnowledge工艺知识GoodEngineeringPractice良好工程规范Requirements需求Specification&Design规格与设计Verification证实Acceptance&Release验收与放行Operations&CI运行及持续改进ASTME2500-07:StandardsforSpecification,Design&VerificationofPharmaceutical&BiopharmaceuticalManufacturingSystems&EquipmentGEP&GMP14RiskManagement风险管Qualification,Validation&Engineering

15确认，验证和工程Itshouldbehandledasanintegralpartoftheoverallengineeringprocess,thuseliminatingduplicationofeffort,savingtimeandmoney.应整合为工程活动的一部分，避免重复行动、省钱、省时。Qualification,Validation&EnQualification,Validation&Engineering

16确认，验证和工程Q2：Whatarethestepsinanengineeringprojectandwheredoesqualificationandvalidationcomein?在哪些工程的哪个阶段、何时，确认和验证活动会发生？Qualification,Validation&En典型的项目周期17TypicalProjectLifecycleOptionIdentificationandAssessmentProjectExecutionPlanProjectScopeandObjectivesProjectDefinitionImplementatione.g.DetailDesign,Procure,ConstructAcceptanceCommissioningProjectCloseoutOperationsAuditsCompletion&HandoverValidationInvolvementProjectOpportunityProjectDefinitionProjectImplementationProjectBenefit典型的项目周期17TypicalProjectLifec验证与工程时间18IntegratedValidation/EngineeringTimelineR&DConceptDesignBasicDesignDetailedDesignConstruction&Start-upValidationOperationDesignQualificationValidationPlanEngineeringDesignReviewIQ/OQ/PQProtocolDevelopmentFATSATIQExecutionOQExecutionPQExecutionIQ/OQ/PQSummaryReportsChangeControlInPlaceURS验证与工程时间18IntegratedValidation整合验证与调试ICQ19整合验证与调试ICQ19专题讨论—如需要20HVAC验证专题湿热灭菌验证专题计算机系统验证专题专题讨论—如需要20HVAC验证专题Section3工艺验证之路QualitybyDesign(QbD)质量源于设计Section3工艺验证之路什么是PV？22PVisaboutmaking3successfulconsecutivebatches.....right?工艺验证就是能成功地生产连续3个批次，对吗？什么是PV？22PVisaboutmaking3工艺验证—生命周期232011FDA:从工艺设计阶段到商业生产整个过程中对数据进行收集和评价，以建立科学证据证明工艺能够始终如一的交付优质产品。‘Thecollectionandevaluationofdata,fromtheprocessdesignstagethroughcommercialproduction,whichestablishesscientificevidencethataprocessiscapableofconsistentlydeliveringqualityproduct’FDA2011EMA:工艺验证是指在建立的参数范围内运行的工艺能重复有效地生产出符合其预确定标准和质量属性的产品的书面凭证。‘Thedocumentedevidencethattheprocessoperatedwithinestablishedparameterscanperformeffectivelyandreproduciblytoproduceaproductmeetingitspre-determinedspecificationsandqualityattributes’EMAICH:Q8–PharmaceuticalDevelopment药物开发Q9–Riskmanagement风险管理Q10–QualityManagement质量管理FDA工艺验证—生命周期232011FDA:从工艺设计阶段到商工艺验证24ProcessDesignandcontrol工艺设计和控制FacilityReadiness厂房设施准备就绪EquipmentReadiness设备准备就绪AnalyticalMethodReadiness分析方法准备就绪Scientificrationales科学的原理Statisticalanalyses统计分析KnowledgeManagement知识及技能的管理Demonstratingprocesscontrolandconsistency演示工艺控制和一致性On-goingmonitoring过程监控SupportingQualifications/Validations支持确认/验证Riskbaseddecisionmakingbasedonscience/data根据科学的方法和现有数据做出基于风险的决定Continualimprovement持续提高Sowhatisit?工艺验证24ProcessDesignandcontr基本原则25FDA1987了解变异来源识别现有变异及其程度解变异对于工艺和最终产品属性的影响将变异控与风险控制在相当的范围内它代表了工艺与产品判断公司是否足够了解：自己能够为自己的工艺提供高标准的保障以保证其产品的商业流通仅关注于做确认而不了解生产工艺及其变异恐怕不能为质量保证提供足够的支持。

在确立和确定工艺之后，生产者必须在工艺的生命周期中对其进行维护以保证工艺处于可控状态，甚至是物料、设备、生产环境、人员以及生产规程的变更So–What’sNew?基本原则25FDA1987了解变异来源仅关注于做确认而不了PV-生命周期的方式26FDA2011需要全面的工艺设计以识别和减小变异的重要来源并达到了解工艺。ThreeStagesRecognisedStage1:工艺设计

Stage2:工艺确认包括工艺性能确认(PPQ)Stage3:持续工艺检定(CPV)致力于在生产验证批次之前寻找必要条件总体来讲，验证从未结束，但是一直在持续监控；在产品商业流通过程中获得更多的知识。促进通过使用统计学、风险管理工具和团队协作来做决定PV-生命周期的方式26FDA2011需要全面的工艺设计以PV生命周期27PV生命周期27PV生命周期28如同江河湖海PV生命周期28如同江河湖海PV第一阶段29工艺设计阶段1识别关键质量属性（质量源于设计指导）建立TPP和QTPP（质量源于设计指南）确定生产工艺进行质量风险评估和初定参数（质量源于设计指南)进行工艺特性试验（例如DoE）、规模研究更新质量风险分析并根据严重性最终确定参数特性，建立控制策略PV第一阶段29工艺设计阶段1识别关键质量属性建立TPP和PV第二阶段30工艺验证进行工艺性能确认批次的生产确认支持性的活动

(前提条件)Phase1步骤1Phase2步骤2多少批?接受标准?取样计划?基于风险的决定PV第二阶段30工艺验证进行工艺性能确认批次的生产确认支持PV第二阶段31准备工作–跨部门协作ValidationMasterPlan验证主计划IntermediateHoldTimes中间品保留时间ProcessDescription,QRA,PDRepots工艺描述,质量风险分析,工艺描述报告Buffer&Mediapreparationandshelflife缓冲液、培养基的配制和有效期Storage&TransportationQualification储存和转运的确认Stability稳定性Viralclearance病毒清除CleaningValidation清洁验证Facilitycleaning,sanitization厂房设施清洁消毒Facility,Equipment,utilities’qualification设施、设备、公用介质的确认Sterilization,Sanitizationvalidation灭菌、消毒验证Mediasimulations培养基模拟Seedstockqualification种子库的确认BulkContainerIntegrityQualification原液容器完整性确认Resin,Membranere-usequalification凝胶、膜重复使用确认Impuritiesclearance杂质去除Filter&Disposablesvalidation滤器和一次性产品的验证OperatorTraining操作员培训Specificationsapproved标准建立AnalyticalMethodValidation分析方法验证Criticalinstrumentqualification关键仪器确认FinalcontainerCCIT最终容器的密封性测试Manufacturingdocumentsapproved生产所需文件以批准PV第二阶段31准备工作–跨部门协作ValidationPV第三阶段32持续工艺确认Processoutputdata(attributes)工艺输出数据(属性)Processinputs(parameters,materials)工艺输入(参数，物料）Monitordeviations,complaints,changes监督偏差、投诉、变更Statisticalanalysestodemonstratecontrol&identifyprocessshifts统计确认需要进行的批次FocusonOOEstopreventOOSs关注于OOE以避免OOSOn-goingimprovements,reducevariability持续改进，减少变异IntegralpartofAPR作为产品年度回顾的一部分持续监控工艺输入和输出的信息，确保工艺处于可控状态为什么这和我们平时做的不同?与其他工艺监控活动不同，CPV是质量系统的一部分，而且是可以彻底审计的不仅仅是数据库，CPV会对工艺进行整体的回顾，并且和APR相关联如何实现？首先专注于已有质量属性，并可通过年度监测批次获得额外数据当具备数据分析工具，并能用QbD的工具理解工艺时，即可做到完全实现PV第三阶段32持续工艺确认ProcessoutputPV生命周期33PV生命周期33Section4培养基灌装无菌模拟验证Section4培养基灌装无菌模拟验证目的35评价一个无菌工艺操作能力的最有用的方法之一，就是工艺模拟试验ProcessSimulationTest(培养基模拟灌装MediaFill)用促使微生物生长的培养基替代无菌产品，完全的模拟无菌配置和灌装也提供了对可能影响最终产品无菌的操作工艺的变更进行评价的方法。还可用于鉴别无菌操作工艺中，可能导致产品微生物污染的潜在缺陷以及无菌操作人员的资质确认目的35评价一个无菌工艺操作能力的最有用的方法之一，就是工艺无菌生产系统36消毒剂灭菌设备清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌压缩空气无菌检测无菌生产系统36消毒剂灭菌设备清洗蒸汽干热水预纯蒸汽高风险操无菌工艺产品的无菌保证37工艺验证人员原料环境无菌检验

无菌保证因素无菌工艺产品的无菌保证37工艺验证人员原料环境无菌检验无工艺环节与风险38作业环节验证难易度人员依赖程度相关风险灭菌易低低房间设计N/AN/A中等环境监测中等可变高消毒难高高更衣难很高很高物品转移难高高无菌技术（灌封）难很高很高无菌装配难很高很高工艺环节与风险38作业环节验证难易度人员依赖程度相关风险灭菌无菌检查的局限性39试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%≈100.0%无菌检查的局限性39试验目的：不合格的可能性(%)真实的不合指南40最佳操作规范:•PDATechnicalReportNo.28,ProcessSimulationTestingforSterileBulkPharmaceuticalChemicals,RevisedSupplement2006(详细,对于BPCs有专门的解决方案)•PDATechnicalReportNo.221996,ProcessSimulationTestingforAsepticallyFilledProducts(原理详尽）指南40最佳操作规范:初步选择InitialDecision-141工艺的哪个（哪些）阶段需要模拟?从产品的某个点被定义为‘无菌’开始，其后续的所有的关键生产步骤Fromthepointatwhichtheproductisrenderedsterileandallsubsequentcriticalmanufacturingsteps对于某些工艺而言，可能包括原液混配阶段、甚至原液制备阶段。初步选择InitialDecision-141工艺的初步选择-242培养基选择?应基于产品的剂型。如：1）液体制剂、2）冻干产品、3）悬浮液、4）油膏、乳膏、乳状液、凝胶、5）干粉、6）其他剂型.不能抑制微生物的生长。如：使用厌氧菌则应考虑相应的环境。通常使用TSB作为液体制剂工艺模拟初步选择-242培养基选择?初步选择-343我们知道了什么需要模拟…我们知道了用什么培养基….但是:批量?工艺时长?哪些干扰行为?谁需要参与?有何工艺变量? =培养基模拟灌装试验设计初步选择-343我们知道了什么需要模拟…从哪儿开始？-144完全的理解工艺非常重要但是，如何做到呢？对整个工艺进行回顾：清洁和消毒程序

装配

灌装

清理、清场从哪儿开始？-144完全的理解工艺非常重要45信息来源？

知识：

生产管理(&员工？)工程管理

验证

微生物和环境检测相关文件：SOPs

工艺流程及图纸验证文件从哪儿开始？-245信息来源？从哪儿开始？-246评估将决定：

最差条件干扰行为

人员/班次

不适宜的行为？工艺评估的结论46评估将决定：工艺评估的结论最差条件-147典型的工艺验证方法....

制药工艺验证中，最常采用的技术之一即采用‘最差条件’，是有意对工艺、系统、设备在更高的挑战下进行验证。如果在‘最差条件’的挑战下，仍能达到预期的可接受标准，那么在正常条件下，对系统的可靠性将有更大的信心。最差条件-147典型的工艺验证方法....最差条件-248

包括哪些？最大数量的干扰最多的班次最多出现的人员数量最大的保留/灌装时间无菌设备和部件灭菌后使用前最长的保留时间灌装速度，最快时间灌装最少的量(操作困难)，及最慢时间灌装最大的量(暴露时间最长)

最差条件-248包括哪些？最差条件-349

以及最大的无菌连接次数容器敞口尺寸/容器密封系统最多取样灌封前容器处理和暴露时间;商业化生产灌封的数量最差条件-349以及最差条件-450还应考虑：含有无菌物料的容器厂区的转移组件转入有级别区域灌装超时

工程/QA人员在现场的干扰

异常停机及维护

文件+评估（基于风险）最差条件-450还应考虑：干扰事件-151‘关键区域的一种无菌操作或行为’(FDA)

一般分为‘常规干扰’和‘非常规干扰’常规干扰：

灌装过程中被认为可能发生的常规行为Normalprocessstepsexpectedtohappeneveryfill

非常规干扰

日常灌装过程中发生的意外行为Notexpectedtohappenoneveryfill干扰事件-151‘关键区域的一种无菌操作或行为’(F干扰事件-252常规干扰举例

组装设备加塞、加盖

罐子无菌连接

装量检查环境监测

破瓶、堵塞

取样干扰事件-252常规干扰举例干扰事件-353非常规干扰举例

更换设备零件维修隔离器手套箱

更换灌装针、泵原液桶的额外连接干扰事件-353非常规干扰举例干扰事件-454每次验证应包括所有的常规干扰

非常规干扰则可以：分配到首次验证的3个批次中去；

每6个月再验证轮流进行(每种至少18个月内模拟一次)干扰事件-454每次验证应包括所有的常规干扰干扰事件-555干扰事件应记录在操作SOP中

包括：标准化的方法‘重现性’‘可验证’

已验证的干扰事件的清单

培训资料干扰事件-555干扰事件应记录在操作SOP中干扰事件-656评估干扰事件对产品质量的影响

可能导致一些干扰事件‘re-engineering’或者’engineeringout’

应考虑：邻近暴露的产品

动作的复杂性

时长

发生频率干扰事件-656评估干扰事件对产品质量的影响干扰事件-757

基于风险/严重性，对干扰事件进一步评级关键Critical。如：灌装针的更换

普通Normal。如：轧盖后倒瓶

可以使用风险评估的方式对事件分类

邻近度HML复杂度/时长HCCNMCNNLNNN干扰事件-757基于风险/严重性，对干扰事件进一步评级参与人员-158

FDA要求操作员工每年至少参与一次‘Participationshouldbeconsistentwiththenatureofeachoperator’sdutiesduringroutineproduction’(FDA)应综合考虑操作人员及模拟干扰参与人员-158FDA要求操作员工每年至少参与一次参与人员-259将干扰事件和操作人员对应分类每种干扰事件需要多少人员？

应充分考虑到：

轮休

疾病

节假日，等参与人员-259将干扰事件和操作人员对应分类参与人员-360可能需要所有人确认所有的干扰人员确认采取对‘普通干扰’进行分组的方式需要模拟‘关键干扰’的操作员，必须执行关键干扰参与人员-360可能需要所有人确认所有的干扰容器尺寸61对于一条灌装线有多个容器-密封/尺寸配置，每个被定义的最差配置须执行3次培养基模拟灌装如果一系列灌封容器的最差配制不能够被识别，至少每个类似配置容器中的一种容器-密封配置须模拟灌装容器尺寸61对于一条灌装线有多个容器-密封/尺寸配置，每个批量62灌装体积每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3同样，灌装体积也不宜过大既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基能充分接触到容器和密封件的内表面，又要保证容器内有足够的氧气支持微生物生长。

灌封数量综合考虑统计学要求和实际生产批量。FDA(>5000瓶)：如果正常生产的批次量低于5000瓶，则培养基灌封至少应为实际生产线的最大批次量。批量62灌装体积可接受标准63生产批量

验证灌装批量日常生产小于5000的全批量日常生产5000~1000的至少5000大于10000的至少10000可接受标准63生产批量验证灌装批量日常生产小于5000的全时长与批次64灌装时间对于初始性验证，培养基灌封实验应安排在一周内的不同时间进行。对于再验证，可选择在一周结束或其它最差条件下进行。灌封时间要涵盖实际生产班次。批次量控制初次验证，至少要连续成功灌封3个批次。再验证至少需要成功灌封1个批次。时长与批次64灌装时间65“Validationisnothingmorethanwellorganized,welldocumentedcommonsense”验证，就是对常识的良好组织和记录KenChapman(Ex-FDA)1985Remember……...结论65Remember……...结论诺华疫苗黄佳2015.01.23ExcellenceAddsupforValidation

让验证变得优秀诺华疫苗ExcellenceAddsupforValSection1验证影响每个人Section2设备验证之路—整合调试与确认(ICQ)Section3工艺验证之路—质量源于设计(QbD)Section4培养基灌装无菌模拟验证目录67Section1验证影响每个人目录2简介68Apharmaceuticalcompanymusthave:一个制药企业必须要有：standardsforQA.QA标准standardsforGMP.GMP的标准standardsforQC.QC的标准Howdoweknowiftheyareeffective?我们怎么知道它们是有效的呢？简介3ApharmaceuticalcompanymuAnswerThestandardsmustbecheckedandtested这些标准必须经过检验和测试！Anotherwordforthisis……VALIDATION换而言之，这就是验证！69AnswerThestandardsmustbech验证的定义70“Establishingdocumentedevidencewhichprovidesahighdegreeofassurancethataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproductmeetingitspredeterminedspecificationsandqualityattributes”建立存档的文件依据，来保证某个明确的工艺过程中，产品不仅达到了预定的规范要求，符合其质量属性，而且稳定可靠。FDA-GuidelineontheGeneralPrinciplesofProcessValidationFDA-工艺验证的基本准则验证的定义5“Establishingdocumented验证的定义“EstablishingActionofproving,inaccordancewiththeprinciplesofGoodManufacturingPractice,thatanyprocedure,process,equipment,materialactivityorsystemactuallyleadstotheexpectedresults.”根据GMP的要求，（即任何规程，工艺，设备，火星原料或是体系都是为了实现预期值）而进行校验，确认。ECGuidetoGMPforMedicinalProductsEC成品药GMP指南71验证的定义“EstablishingActionofp验证和GMP的关系72GMPValidation验证验证和GMP的关系7GMPValidation验证的类别73VALIDATIONMETHOD方法验证CLEANING清洁验证EQUIPMENT设备验证COMPUTER计算机验证PROCESS工艺验证UTILITIES设施验证验证的类别8VALIDATIONMETHODCLEANING验证-行业规范和指南74GUIDANCE指南PICS PHARMACEUTICALINSPECTIONCO-OPERATIONSCHEME药检合作计划OECDISOAPICICHFDAPDAEMEAMCAGAMPPICSEMEA EUROPEANMEDICINESEVALUATIONAGENCYMCA

MEDICINESCONTROLAGENCYFDA

FOOD&DRUGADMINISTRATION食品/药物管理

GAMP GOODAUTOMATEDMANUFACTURINGPRACTICEOECD ORGANISATIONFORECONOMICCO-OPERATION&DEVELOPMENT经济合作发展委员会PDA PARENTALDRUGADMINISTRATION注射药物管理APIC ACTIVEPHARMACEUTICALINGREDIENTSCOMMITTEE活性药物成物管理ISO INTERNATIONALSTANDARDSORGANISATION国际标准组织ICH INTERNATIONALCONFERENCEFORHARMONISATION验证-行业规范和指南9GUIDANCEPICS PHAR验证的影响75过高的资本开支人员成本增加额外的验证维护成本验证批的成本(loss)不良质量成本Cost成本CFDA/FDA警告信法规审计的整改活动内部审计缺陷偏差Compliance合规基建工程项目延期商业项目延期新的或改造项目无法按时完成产品签发延误Schedule时间稳定供应的问题产品无法按时配送

不确定的生产计划Supply供应成本，合规，供应链，项目进度验证的影响10过高的资本开支Cost成本CFDA/FDSection2设备验证之路IntegratedCommissioningandQualification(ICQ)整合调试与确认Section2设备验证之路验证生命周期--V模型USERREQUIREMENTSSPECIFICATIONS用户使用要求DESIGNSPECIFICATION设计说明DESIGNQUALIFICATION设计确认SYSTEMBUILD系统安装INSTALLATIONQUALIFICATION安装确认OPERATIONALQUALIFICATION运行确认PROCESSVALIDATION工艺验证PERFORMANCEQUALIFICATION性能确认VALIDATIONMASTERPLAN验证总体规划SYSTEMADMINISTRATION系统管理77VPorQPIfneeded验证生命周期--V模型USERDESIGNDESIGNSYSQualification,Validation&Engineering

78确认，验证和工程Q1：Isqualificationandvalidationaseparateexerciseinadditiontoalltheengineeringtasks?确认和验证，是否为区别于工程活动的其它活动？Qualification,Validation&EnGEP&GMP79RiskManagement风险管理DesignReview设计审核ChangeManagement变更管理ProductKnowledge生产知识Regulatory法规

CompanyQuality公司质量ProcessKnowledge工艺知识GoodEngineeringPractice良好工程规范Requirements需求Specification&Design规格与设计Verification证实Acceptance&Release验收与放行Operations&CI运行及持续改进ASTME2500-07:StandardsforSpecification,Design&VerificationofPharmaceutical&BiopharmaceuticalManufacturingSystems&EquipmentGEP&GMP14RiskManagement风险管Qualification,Validation&Engineering

80确认，验证和工程Itshouldbehandledasanintegralpartoftheoverallengineeringprocess,thuseliminatingduplicationofeffort,savingtimeandmoney.应整合为工程活动的一部分，避免重复行动、省钱、省时。Qualification,Validation&EnQualification,Validation&Engineering

81确认，验证和工程Q2：Whatarethestepsinanengineeringprojectandwheredoesqualificationandvalidationcomein?在哪些工程的哪个阶段、何时，确认和验证活动会发生？Qualification,Validation&En典型的项目周期82TypicalProjectLifecycleOptionIdentificationandAssessmentProjectExecutionPlanProjectScopeandObjectivesProjectDefinitionImplementatione.g.DetailDesign,Procure,ConstructAcceptanceCommissioningProjectCloseoutOperationsAuditsCompletion&HandoverValidationInvolvementProjectOpportunityProjectDefinitionProjectImplementationProjectBenefit典型的项目周期17TypicalProjectLifec验证与工程时间83IntegratedValidation/EngineeringTimelineR&DConceptDesignBasicDesignDetailedDesignConstruction&Start-upValidationOperationDesignQualificationValidationPlanEngineeringDesignReviewIQ/OQ/PQProtocolDevelopmentFATSATIQExecutionOQExecutionPQExecutionIQ/OQ/PQSummaryReportsChangeControlInPlaceURS验证与工程时间18IntegratedValidation整合验证与调试ICQ84整合验证与调试ICQ19专题讨论—如需要85HVAC验证专题湿热灭菌验证专题计算机系统验证专题专题讨论—如需要20HVAC验证专题Section3工艺验证之路QualitybyDesign(QbD)质量源于设计Section3工艺验证之路什么是PV？87PVisaboutmaking3successfulconsecutivebatches.....right?工艺验证就是能成功地生产连续3个批次，对吗？什么是PV？22PVisaboutmaking3工艺验证—生命周期882011FDA:从工艺设计阶段到商业生产整个过程中对数据进行收集和评价，以建立科学证据证明工艺能够始终如一的交付优质产品。‘Thecollectionandevaluationofdata,fromtheprocessdesignstagethroughcommercialproduction,whichestablishesscientificevidencethataprocessiscapableofconsistentlydeliveringqualityproduct’FDA2011EMA:工艺验证是指在建立的参数范围内运行的工艺能重复有效地生产出符合其预确定标准和质量属性的产品的书面凭证。‘Thedocumentedevidencethattheprocessoperatedwithinestablishedparameterscanperformeffectivelyandreproduciblytoproduceaproductmeetingitspre-determinedspecificationsandqualityattributes’EMAICH:Q8–PharmaceuticalDevelopment药物开发Q9–Riskmanagement风险管理Q10–QualityManagement质量管理FDA工艺验证—生命周期232011FDA:从工艺设计阶段到商工艺验证89ProcessDesignandcontrol工艺设计和控制FacilityReadiness厂房设施准备就绪EquipmentReadiness设备准备就绪AnalyticalMethodReadiness分析方法准备就绪Scientificrationales科学的原理Statisticalanalyses统计分析KnowledgeManagement知识及技能的管理Demonstratingprocesscontrolandconsistency演示工艺控制和一致性On-goingmonitoring过程监控SupportingQualifications/Validations支持确认/验证Riskbaseddecisionmakingbasedonscience/data根据科学的方法和现有数据做出基于风险的决定Continualimprovement持续提高Sowhatisit?工艺验证24ProcessDesignandcontr基本原则90FDA1987了解变异来源识别现有变异及其程度解变异对于工艺和最终产品属性的影响将变异控与风险控制在相当的范围内它代表了工艺与产品判断公司是否足够了解：自己能够为自己的工艺提供高标准的保障以保证其产品的商业流通仅关注于做确认而不了解生产工艺及其变异恐怕不能为质量保证提供足够的支持。

在确立和确定工艺之后，生产者必须在工艺的生命周期中对其进行维护以保证工艺处于可控状态，甚至是物料、设备、生产环境、人员以及生产规程的变更So–What’sNew?基本原则25FDA1987了解变异来源仅关注于做确认而不了PV-生命周期的方式91FDA2011需要全面的工艺设计以识别和减小变异的重要来源并达到了解工艺。ThreeStagesRecognisedStage1:工艺设计

Stage2:工艺确认包括工艺性能确认(PPQ)Stage3:持续工艺检定(CPV)致力于在生产验证批次之前寻找必要条件总体来讲，验证从未结束，但是一直在持续监控；在产品商业流通过程中获得更多的知识。促进通过使用统计学、风险管理工具和团队协作来做决定PV-生命周期的方式26FDA2011需要全面的工艺设计以PV生命周期92PV生命周期27PV生命周期93如同江河湖海PV生命周期28如同江河湖海PV第一阶段94工艺设计阶段1识别关键质量属性（质量源于设计指导）建立TPP和QTPP（质量源于设计指南）确定生产工艺进行质量风险评估和初定参数（质量源于设计指南)进行工艺特性试验（例如DoE）、规模研究更新质量风险分析并根据严重性最终确定参数特性，建立控制策略PV第一阶段29工艺设计阶段1识别关键质量属性建立TPP和PV第二阶段95工艺验证进行工艺性能确认批次的生产确认支持性的活动

(前提条件)Phase1步骤1Phase2步骤2多少批?接受标准?取样计划?基于风险的决定PV第二阶段30工艺验证进行工艺性能确认批次的生产确认支持PV第二阶段96准备工作–跨部门协作ValidationMasterPlan验证主计划IntermediateHoldTimes中间品保留时间ProcessDescription,QRA,PDRepots工艺描述,质量风险分析,工艺描述报告Buffer&Mediapreparationandshelflife缓冲液、培养基的配制和有效期Storage&TransportationQualification储存和转运的确认Stability稳定性Viralclearance病毒清除CleaningValidation清洁验证Facilitycleaning,sanitization厂房设施清洁消毒Facility,Equipment,utilities’qualification设施、设备、公用介质的确认Sterilization,Sanitizationvalidation灭菌、消毒验证Mediasimulations培养基模拟Seedstockqualification种子库的确认BulkContainerIntegrityQualification原液容器完整性确认Resin,Membranere-usequalification凝胶、膜重复使用确认Impuritiesclearance杂质去除Filter&Disposablesvalidation滤器和一次性产品的验证OperatorTraining操作员培训Specificationsapproved标准建立AnalyticalMethodValidation分析方法验证Criticalinstrumentqualification关键仪器确认FinalcontainerCCIT最终容器的密封性测试Manufacturingdocumentsapproved生产所需文件以批准PV第二阶段31准备工作–跨部门协作ValidationPV第三阶段97持续工艺确认Processoutputdata(attributes)工艺输出数据(属性)Processinputs(parameters,materials)工艺输入(参数，物料）Monitordeviations,complaints,changes监督偏差、投诉、变更Statisticalanalysestodemonstratecontrol&identifyprocessshifts统计确认需要进行的批次FocusonOOEstopreventOOSs关注于OOE以避免OOSOn-goingimprovements,reducevariability持续改进，减少变异IntegralpartofAPR作为产品年度回顾的一部分持续监控工艺输入和输出的信息，确保工艺处于可控状态为什么这和我们平时做的不同?与其他工艺监控活动不同，CPV是质量系统的一部分，而且是可以彻底审计的不仅仅是数据库，CPV会对工艺进行整体的回顾，并且和APR相关联如何实现？首先专注于已有质量属性，并可通过年度监测批次获得额外数据当具备数据分析工具，并能用QbD的工具理解工艺时，即可做到完全实现PV第三阶段32持续工艺确认ProcessoutputPV生命周期98PV生命周期33Section4培养基灌装无菌模拟验证Section4培养基灌装无菌模拟验证目的100评价一个无菌工艺操作能力的最有用的方法之一，就是工艺模拟试验ProcessSimulationTest(培养基模拟灌装MediaFill)用促使微生物生长的培养基替代无菌产品，完全的模拟无菌配置和灌装也提供了对可能影响最终产品无菌的操作工艺的变更进行评价的方法。还可用于鉴别无菌操作工艺中，可能导致产品微生物污染的潜在缺陷以及无菌操作人员的资质确认目的35评价一个无菌工艺操作能力的最有用的方法之一，就是工艺无菌生产系统101消毒剂灭菌设备清洗设备蒸汽灭菌干热灭菌水预处理纯蒸汽发生器高风险操作区域混合灌装其他VHP,EO发生器冻干机最终灭菌压缩空气无菌检测无菌生产系统36消毒剂灭菌设备清洗蒸汽干热水预纯蒸汽高风险操无菌工艺产品的无菌保证102工艺验证人员原料环境无菌检验

无菌保证因素无菌工艺产品的无菌保证37工艺验证人员原料环境无菌检验无工艺环节与风险103作业环节验证难易度人员依赖程度相关风险灭菌易低低房间设计N/AN/A中等环境监测中等可变高消毒难高高更衣难很高很高物品转移难高高无菌技术（灌封）难很高很高无菌装配难很高很高工艺环节与风险38作业环节验证难易度人员依赖程度相关风险灭菌无菌检查的局限性104试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1％18.2%33.1%5％64.2%87.2%15％96.1%99.8%30％99.9%≈100.0%无菌检查的局限性39试验目的：不合格的可能性(%)真实的不合指南105最佳操作规范:•PDATechnicalReportNo.28,ProcessSimulationTestingforSterileBulkPharmaceuticalChemicals,RevisedSupplement2006(详细,对于BPCs有专门的解决方案)•PDATechnicalReportNo.221996,ProcessSimulationTestingforAsepticallyFilledProducts(原理详尽）指南40最佳操作规范:初步选择InitialDecision-1106工艺的哪个（哪些）阶段需要模拟?从产品的某个点被定义为‘无菌’开始，其后续的所有的关键生产步骤Fromthepointatwhichtheproductisrenderedsterileandallsubsequentcriticalmanufacturingsteps对于某些工艺而言，可能包括原液混配阶段、甚至原液制备阶段。初步选择InitialDecision-141工艺的初步选择-2107培养基选择?应基于产品的剂型。如：1）液体制剂、2）冻干产品、3）悬浮液、4）油膏、乳膏、乳状液、凝胶、5）干粉、6）其他剂型.不能抑制微生物的生长。如：使用厌氧菌则应考虑相应的环境。通常使用TSB作为液体制剂工艺模拟初步选择-242培养基选择?初步选择-3108我们知道了什么需要模拟…我们知道了用什么培养基….但是:批量?工艺时长?哪些干扰行为?谁需要参与?有何工艺变量? =培养基模拟灌装试验设计初步选择-343我们知道了什么需要模拟…从哪儿开始？-1109完全的理解工艺非常重要但是，如何做到呢？对整个工艺进行回顾：清洁和消毒程序

装配

灌装

清理、清场从哪儿开始？-144完全的理解工艺非常重要110信息来源？

知识：

生产管理(&员工？)工程管理

验证

微生物和环境检测相关文件：SOPs

工艺流程及图纸验证文件从哪儿开始？-245信息来源？从哪儿开始？-2111评估将决定：

最差条件干扰行为

人员/班次

不适宜的行为？工艺评估的结论