抑制新生血管生成的抗肿瘤药物课件

抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理2癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重威胁着人类的健康和生存。对于癌症治疗的研究一直没有停止，就目前而言，主要的治疗方案是手术、放疗和化疗。

2癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重威胁着人类的健康和生存31971年美国科学家JudahFolkman等从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到18年以后，NapoleoneFerrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGF刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗(Avastin)来治疗转移性结直肠癌。31971年美国科学家JudahFolkman等从肿瘤萃取4饿死学说通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的。4饿死学说通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达5新生血管的生成①缺氧诱导因子↑

②VEGF↑

③形成血管雏形

④内皮细胞↑

⑤成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管

缺氧条件！！

肿瘤新生血管生成过程5新生血管的生成①缺氧诱导因子↑②VEGF↑③形成血6有了新生血管作为养分和氧气的供给通路，肿瘤细胞就可以大量的繁殖生长。癌细胞快速增值癌变开始癌细胞分裂癌变完全扩散6有了新生血管作为养分和氧气的供给通路，肿瘤细胞就可以大量的7抑制新生血管生成的主要靶点微血管促进因子微血管抑制因子VEGF及VEGFR内皮抑素（endostatin）bFGF（碱性成纤维生长因子）血管抑素（angiostatin）整合素血小板反应蛋白-1促血管生成素其他（金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶抑制剂）7抑制新生血管生成的主要靶点微血管促进因子微血管抑制因子VE8Drugname中文名CompanyAction/TargetBevacizumab贝伐单抗GenentechVEGFSorafenib索拉非尼BayerAGVEGFR-2/3antagonistEverolimus依维莫司NovartisAGmTOR、HIFSunitinib舒尼替尼PfizerIncVEGFR-2antagonistRexin-GEpeiusBiotechnologiesAngiogenesisinhibitorIrsogladine伊索拉定NipponShinyakuAngiogenesisinhibitorNSC-631570白屈菜碱UkrainianAnti-CancerInstituteAngiogenesisinhibitorDasatinib达沙替尼Bristol-MyersSquibbAngiogenesisinhibitorPegaptanib哌加他尼GileadSciencesVEGFRantagonistYH-16恩度YantaiMedgene(Simsere)EndostatinThalidomide沙利度胺CelgeneVEGF已经上市的药物世界第一研究热点中国第一8Drugname中文名CompanyAction/TarAvastin（Bevacizumab，贝伐单抗）

-----世界首个血管生成抑制药Avastin是Genentech公司于2004年2月26日获得美国FDA的批准，上市用于治疗晚期直肠癌的一线用药，这也是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。Avastin（Bevacizumab，贝伐单抗）

Avastin特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长和散播转移，令化疗能够在肿瘤中有效发挥作用,进而延缓肿瘤的生长和转移。

Avastin特异性结合于VEGF后能阻碍后者【适应症】直肠癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目前还没有关于Avastin对人和动物致癌性的数据。

Avastin可能损害生育能力。【药代动力学】静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11～50天），预测达到稳态的时间为100天。

没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。

【用法用量】

推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。

在主要手术后28天内不应开始Avastin治疗。开始治疗前，手术切口应完全愈合。

【适应症】直肠癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目不良反应最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。最严重的不良反应为：胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Genentech和FDA通知医务工作人员有关改动Avastin药物说明书中的警告与副作用部分：

1）会引起一种非常罕见的脑部毛细血管溢漏综合症(RPLS)

RPLS是一种和高血压、液体潴留以及免疫抑制剂在血管内膜的细胞毒性效果的神经系统疾病。主要症状表现为：头痛、癫痫、嗜睡、意识不清、失明和其它一些视觉与神经系统的疾患。可能并发轻度到重度高血压。据报告这些症状是在服用Avastin16个小时到一年的中发生的。

2）鼻间隔穿孔不良反应最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹注意事项●胃肠穿孔／伤口愈合并发症

使用Avastin可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用Avastin的全过程(但和使用时间的长短没有相关性)。

如果患者在应用Avastin的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那Avastin应永久停用。为了避免Avastin治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用Avastin治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。

●出血

在应用Avastin和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用Avastin和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受Avastin治疗。注意事项

●免疫原性

作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受Avastin治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。500名接受Avastin治疗的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗Avastin抗体存在。●血压监测

在接受Avastin治疗期间，应每2-3周监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受Avastin治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。●实验室检查

接受Avastin治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现2+或更严重的蛋白尿时应检查24小时尿做进一步评价。不要和葡萄糖溶液混合使用●免疫原性

作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。15

恩度（Endostar）

-----中国首个血管生成抑制药1997年，美国哈佛大学Folkman教授首次发现一种内源性的肿瘤抑制因子Endostatin，作为天然存在的蛋白片断，可以抑制血管形成。但由于利用酵母菌生产Endostatin的产率极低而且成本高昂，最终被放弃。2000年开始，我国的罗永章教授经过几年的努力解决了这一瓶颈，创造了属于中国人自己的血管内皮抑制素---恩度（Endostar）。15恩度（E16

缺氧条件！！

①缺氧诱导因子↑

②VEGF↑

③形成血管雏形

④内皮细胞↑

⑤成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管

恩度药理作用---抑制内皮细胞迁移16缺氧条件！！①缺氧诱导因子↑②VEGF↑③Ⅰ期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),并研究药动学。研究提示,恩度剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐和阵发性室上性心动过速等,少数患者出现心悸、头晕、头痛及疲劳等不适反应,停药后消失。在10例手术和放化疗无效的肿瘤患者中使用恩度,1例黑色素瘤患者病情好转,5例病情稳定。部分患者出现多汗、疲乏、胸闷、T波低平及偶发室性早搏等不良反应。疗效具有时间依赖性。个体间药物浓度-时间曲线差异很大。健康志愿者的药动学近似线性。因此,人体对恩度的耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120mg/m2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15mg/(m2·d)。初步观察表明恩度有一定疗效,推荐Ⅰ期临床给药剂量为15mg/(m2·d),连续28天为1个周期。

恩度Ⅰ-Ⅲ期临床结果ⅠⅠ期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),并研究药

Ⅱ期临床试验包括Ⅱa期和Ⅱb期临床试验Ⅱa期临床试验在国内9家医院开展,评价了恩度治疗晚期复治NSCLC的有效率(RR)、TTP、对生活质量的影响及不良反应,并为临床确定合适的用药剂量。结果显示,恩度对多程化疗后复发的NSCLC有一定的抗肿瘤活性,安全性较好,临床受益率高,建议采用7.5mg/m2作为临床常规用量。Ⅱb期临床试验在国内11家医院开展,观察了恩度联合NP方案（长春瑞滨加顺铂

）治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。结果表明,与单用NP方案比较,恩度联合NP方案有增加疗效且降低不良反应的趋势,值得进一步研究。

ⅡⅡ期临床试验包括Ⅱa期和Ⅱb期临床试验Ⅱ用于评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验,在24家医院(493例患者)进行。结果表明,恩度与NP方案联合具有协同作用,能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP。恩度安全性较好,未明显增加化疗的不良反应大多数临床受益的患者,随着肿瘤缓解,生活质量提高。患者生存与恩度使用周期数相关,有效患者在能耐受的情况下应尽可能完成4个周期治疗。

Ⅲ用于评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ适应症联合NP方案（长春瑞滨加顺铂）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。用法用量本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。

与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5mg/m2（1.2×105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能够耐受的情况下可适当延长本品使用时间。注意事项⒈过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；

⒉有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护；

⒊本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。

药物互相作用在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。

适应症联合NP方案（长春瑞滨加顺铂）化疗方案用于治疗初治或临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良反应主要为心脏不良反应,少见的药物不良反应主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应,未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。国外Ⅰ期临床试验和国内Ⅰ期、Ⅱ期临床试验均发现,重组内皮抑制素可导致室上性心动过速,国内Ⅲ期临床试验中心律失常发生率恩度组略高于对照组,但无统计学差异。另外,由于抗血管生成作用,恩度可能存在潜在的与抗VEGF药物（如Avastin）类似导致出血的不良反应,这仍需要进一步观察。安全

性临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良反应主要Nexavar(sorafenib，索拉非尼)

Sorafenib是全球首个口服多激酶抑制剂，治疗晚期肾细胞癌症和肿瘤的药物，由Bayer/Onyx共同研发，2005年12月20日获FDA批准上市。

Nexavar(sorafenib，索拉非尼)Sorafe药理作用机制Sorafenib具有双重的抗癌症和肿瘤作用：①通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制癌症和肿瘤细胞的增殖；②通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断癌症和肿瘤细胞的营养供应而达到遏制癌症和肿瘤生长的目的。

药理作用机制Sorafenib具有双重的抗癌症和肿瘤作用：①适应症索拉非尼最初被批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类型）；2007年12月3日又获得FDA批准增加肝癌这项重大的适应症。此外，目前世界各地还有近50项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。

适应

症适应症索拉非尼最初被批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类不良反应索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹／脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。

注意事项血压：建议在索拉非尼治疗头６周内每周检测一次血压。出血：由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的患者应慎用索拉非尼。在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，这主要是因为索拉非尼可能诱发血小板减少，使得患者容易出现出血、碰伤或血肿等情况。骨髓抑制：曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少），所以，即往进行过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）的患者在应用索拉非尼时应谨慎。感染：活动性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。孕妇用药FDA将此药列入妊娠期应用危险性分类D类，因此，孕期女性在服用索拉非尼期间应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，医生应明确告知患者此药对胎儿的危害性。在服用索拉非尼期间，最好不要进行哺乳。

索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌剂量及用药索拉非尼为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。索拉非尼治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg，每天2次，不可与食物同服，告知患者最好空腹服药（宜在进食2小时前或进食2小时后服药）。制药厂商建议，除非索拉非尼疗效降低或患者不能耐受其毒性反应，否则该药可以一直长期使用。若患者出现药物不良反应，索拉非尼给药剂量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。当患者在服药期间出现手足部皮疹，应及时联络医生进行相应处理。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。药物互相作用索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21％和26％～42％，一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。索拉非尼与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。索拉非尼是CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等）合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。索拉非尼为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。索拉非其他药物依维莫司舒尼替尼达沙替尼哌加他尼沙利度胺其他药物依维莫司舒尼替尼哌加他尼依维莫司(everolimus，Cerican)依维莫司是mTOR（新生血管调控中心）的抑制剂mTOR通过调控血管内皮生长因子（VEGF）介导血管内皮的增生、存活和转移。mTOR还调控缺氧诱导因子

缺氧条件！！

①缺氧诱导因子②VEGF

③形成血管雏形

④内皮细胞

⑤成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管

依维莫司mTOR××依维莫司(everolimus，Cerican)缺氧条件依维莫司是诺华公司以Certican为商品名于2003年在欧洲首次获得批准，用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。目前在超过60个国家有售。由于试验中期结果显示依维莫司与安慰剂相比，显著延长晚期肾癌患者无疾病进展生存，独立监察委员会提前中止了III期临床研究。试验结果证明，每天只需服用一片依维莫司，通过持续地对mTOR的靶向抑制而达到高效的抗肿瘤效果，满足了治疗需求。诺华公司计划于2008年下半年以此试验结果在全球范围申请肾细胞癌的注册。常见的不良反应包括口腔溃疡、高血脂、高血糖、皮疹、血红蛋白低、磷酸盐水平低以及肺部炎症。

依维莫司是诺华公司以Certican为商品名于2003年在欧舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美国辉瑞公司研制的新型靶向抗肿瘤药物,于2006年2月被FDA批准上市,用于治疗胃肠间质肿瘤和晚期肾细胞癌。这是该机构首次批准能同时治疗两种适应症的抗肿瘤药物。同时,是第一个被欧盟批准为治疗转移性肾细胞癌(MRCC)一线用药的靶向酪氨酸激酶受体（包括VEGFR、PDGFR等）抑制剂。舒尼替尼化学式舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美国辉瑞公司研制的新临床研究中舒尼替尼常见毒副作用多为轻、中度,而且在停药之后可逆转。最常见的严重毒副作用包括疲乏、胃肠道不适(腹泻、恶心和呕吐),口腔疼痛溃疡,水肿,血小板减少,头发变色,皮肤黄染,味觉改变,出血(通常表现为鼻出血,也可能是牙龈、直肠或伤口出血),血压上升,胃肠穿孔,肿瘤出血引起疼痛、腹胀、呕血、黑便,甲状腺功能减退。在与CYP3A4家族的诱导剂或抑制剂合用时应调整剂量并密切监测毒性反应。服药期间不要食用圣约翰草St.John’swort和葡萄柚,不要饮用葡萄柚汁。给药为每日1次50mg,连续4周,停2周。临床研究中舒尼替尼常见毒副作用多为轻、中度,而且在停药之后达沙替尼（dasatinib）

达沙替尼(dasatinib),商品名为Sprycel,是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批。用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者,同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼（dasatinib） 达沙替尼(dasatinib本品推荐剂量一日140mg，分早晚2次口服，空腹或进餐后服用均可。片剂不可碾碎或切开，需整片吞下。临床研究中最常报告的副反应有体液潴留、胃肠道症状和出血事件等；最常报告的严重副反应是发热、胸膜积液、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。本品可导致严重的血小板减少症、中性粒细胞减少和贫血，在体外还可导致血小板功能不良，在接受本品治疗的患者中约有1%发生严重中枢神经系统出血，甚至死亡。本品推荐剂量一日140mg，分早晚2次口服，空腹或进餐后服用肿瘤治疗新途径

----抑制血管生成药物与化疗药物联合用药肿瘤治疗新途径

----抑制血管生成药物与化联合用药的理论基础----

血管正常化理论血管的生长只有在促进因子和抑制因子平衡的情况下，才能稳定规律地进行。由于肿瘤血管在短时间及异常环境下生长（促进因素上调），所以虽然数量急剧增加，但不像正常血管那样匀称、稳定，致使血管的渗透性增高，这就使得单用化疗药物治疗时，药物很难通过肿瘤周围的血管达到肿瘤细胞发挥作用。血管抑制剂（抑制因素）可以在短时间内稳定肿瘤血管，使血管趋于正常化，这时再联合使用化疗药物治疗的话，就使得药物能够到达尽可能多的肿瘤细胞并发挥更大的药效。联合用药的理论基础----

Avastin一项随机、对照、多中心的Ⅲ期试验（E4599）显示：和单独化学疗法相比，Avastin与化学疗法联合使用可以使NSCLC患者总体生存率提高25%。（化疗药物为卡铂和紫杉醇）Avastin一项随机、对照、多中心的Ⅲ期试验（E4599）endostar

2003年4月至2004年6月共有493例III/IV期NSCLC患者在全国24所医院随机进入临床研究。所有患者均可评价安全性，其中486例患者可评价疗效。在意向性治疗人群中NP＋安慰剂组164例，NP＋endostar组322例，试验组和对照组的组间分布平衡（P值均＞0.05），具有可比性。NP+恩度(n=322)NP+安慰剂(n=164)P值前瞻性预测缓解率，RR35.4%19.5%0.003临床受益率，CBR73.29%64.02%0.035肿瘤进展时间，TTP6.3月3.6月0.0000生活质量，QoL治疗结束时，治疗组比对照组的QOL评分提高（P＝0.0155），有统计学差异。治疗后，在临床症状缓解率（包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛），治疗组略高于对照组，但无统计学差异（P>0.05）。严重不良事件0.92%1.20%1.00其他不良事件5.83%4.19%0.53endostar2003年4月至2004年6月共有493例总结抗血管形成治疗主要是通过阻断新生血管的形成,从而抑制肿瘤的生长、减少和预防肿瘤转移,是一种“截断粮草”治疗肿瘤的新策略。基于该类药物与传统化疗药物联合应用的良好疗效，今后将着重在其联合用药方面展开深入研究。伴随抗肿瘤血管生成的研究不断深入,该类药物的产生机制和抑瘤机制不断被阐明,它将会在肿瘤治疗中起着越来越大的作用。总结抗血管形成治疗主要是通过阻断新生血管的形成,从而抑Thanks!Thanks!抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理抑制新生血管生成的抗肿瘤药物的临床药理41癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重威胁着人类的健康和生存。对于癌症治疗的研究一直没有停止，就目前而言，主要的治疗方案是手术、放疗和化疗。

2癌症是当今最难以治愈的疾病之一，严重威胁着人类的健康和生存421971年美国科学家JudahFolkman等从肿瘤萃取液中分离出了肿瘤血管生成因子TAF，并提出如果抑制了TAF的活性可以阻滞恶性肿瘤的生长，这使对该领域的研究热潮再次升起。但是，直到18年以后，NapoleoneFerrara才纯化并鉴定出血管内皮生长因子（VEGF）基因，随后克隆并进行了功能上的研究，而且，他们用封闭性抗体为VEGF刺激肿瘤血管发生和生长提供了最终的证据。基于这些研究，2004年美国食品和药物管理局批准了贝伐单抗(Avastin)来治疗转移性结直肠癌。31971年美国科学家JudahFolkman等从肿瘤萃取43饿死学说通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤侵袭、复发和转移的目的。4饿死学说通过阻断肿瘤新生血管的生成，切断肿瘤的营养供给，达44新生血管的生成①缺氧诱导因子↑

②VEGF↑

③形成血管雏形

④内皮细胞↑

⑤成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管

缺氧条件！！

肿瘤新生血管生成过程5新生血管的生成①缺氧诱导因子↑②VEGF↑③形成血45有了新生血管作为养分和氧气的供给通路，肿瘤细胞就可以大量的繁殖生长。癌细胞快速增值癌变开始癌细胞分裂癌变完全扩散6有了新生血管作为养分和氧气的供给通路，肿瘤细胞就可以大量的46抑制新生血管生成的主要靶点微血管促进因子微血管抑制因子VEGF及VEGFR内皮抑素（endostatin）bFGF（碱性成纤维生长因子）血管抑素（angiostatin）整合素血小板反应蛋白-1促血管生成素其他（金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶抑制剂）7抑制新生血管生成的主要靶点微血管促进因子微血管抑制因子VE47Drugname中文名CompanyAction/TargetBevacizumab贝伐单抗GenentechVEGFSorafenib索拉非尼BayerAGVEGFR-2/3antagonistEverolimus依维莫司NovartisAGmTOR、HIFSunitinib舒尼替尼PfizerIncVEGFR-2antagonistRexin-GEpeiusBiotechnologiesAngiogenesisinhibitorIrsogladine伊索拉定NipponShinyakuAngiogenesisinhibitorNSC-631570白屈菜碱UkrainianAnti-CancerInstituteAngiogenesisinhibitorDasatinib达沙替尼Bristol-MyersSquibbAngiogenesisinhibitorPegaptanib哌加他尼GileadSciencesVEGFRantagonistYH-16恩度YantaiMedgene(Simsere)EndostatinThalidomide沙利度胺CelgeneVEGF已经上市的药物世界第一研究热点中国第一8Drugname中文名CompanyAction/TarAvastin（Bevacizumab，贝伐单抗）

-----世界首个血管生成抑制药Avastin是Genentech公司于2004年2月26日获得美国FDA的批准，上市用于治疗晚期直肠癌的一线用药，这也是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。Avastin（Bevacizumab，贝伐单抗）

Avastin特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长和散播转移，令化疗能够在肿瘤中有效发挥作用,进而延缓肿瘤的生长和转移。

Avastin特异性结合于VEGF后能阻碍后者【适应症】直肠癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目前还没有关于Avastin对人和动物致癌性的数据。

Avastin可能损害生育能力。【药代动力学】静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11～50天），预测达到稳态的时间为100天。

没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。

【用法用量】

推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。

在主要手术后28天内不应开始Avastin治疗。开始治疗前，手术切口应完全愈合。

【适应症】直肠癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌【毒理研究】目不良反应最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。最严重的不良反应为：胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。Genentech和FDA通知医务工作人员有关改动Avastin药物说明书中的警告与副作用部分：

1）会引起一种非常罕见的脑部毛细血管溢漏综合症(RPLS)

RPLS是一种和高血压、液体潴留以及免疫抑制剂在血管内膜的细胞毒性效果的神经系统疾病。主要症状表现为：头痛、癫痫、嗜睡、意识不清、失明和其它一些视觉与神经系统的疾患。可能并发轻度到重度高血压。据报告这些症状是在服用Avastin16个小时到一年的中发生的。

2）鼻间隔穿孔不良反应最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹注意事项●胃肠穿孔／伤口愈合并发症

使用Avastin可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用Avastin的全过程(但和使用时间的长短没有相关性)。

如果患者在应用Avastin的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那Avastin应永久停用。为了避免Avastin治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用Avastin治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。

●出血

在应用Avastin和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用Avastin和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受Avastin治疗。注意事项

●免疫原性

作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受Avastin治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。500名接受Avastin治疗的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗Avastin抗体存在。●血压监测

在接受Avastin治疗期间，应每2-3周监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受Avastin治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。●实验室检查

接受Avastin治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现2+或更严重的蛋白尿时应检查24小时尿做进一步评价。不要和葡萄糖溶液混合使用●免疫原性

作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。54

恩度（Endostar）

-----中国首个血管生成抑制药1997年，美国哈佛大学Folkman教授首次发现一种内源性的肿瘤抑制因子Endostatin，作为天然存在的蛋白片断，可以抑制血管形成。但由于利用酵母菌生产Endostatin的产率极低而且成本高昂，最终被放弃。2000年开始，我国的罗永章教授经过几年的努力解决了这一瓶颈，创造了属于中国人自己的血管内皮抑制素---恩度（Endostar）。15恩度（E55

缺氧条件！！

①缺氧诱导因子↑

②VEGF↑

③形成血管雏形

④内皮细胞↑

⑤成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管

恩度药理作用---抑制内皮细胞迁移16缺氧条件！！①缺氧诱导因子↑②VEGF↑③Ⅰ期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),并研究药动学。研究提示,恩度剂量限制性毒性(DLT)为各种心脏不良反应,包括窦性心律不齐和阵发性室上性心动过速等,少数患者出现心悸、头晕、头痛及疲劳等不适反应,停药后消失。在10例手术和放化疗无效的肿瘤患者中使用恩度,1例黑色素瘤患者病情好转,5例病情稳定。部分患者出现多汗、疲乏、胸闷、T波低平及偶发室性早搏等不良反应。疗效具有时间依赖性。个体间药物浓度-时间曲线差异很大。健康志愿者的药动学近似线性。因此,人体对恩度的耐受性良好,健康受试者单次给药的MTD为120mg/m2,晚期肿瘤患者连续给药MTD为15mg/(m2·d)。初步观察表明恩度有一定疗效,推荐Ⅰ期临床给药剂量为15mg/(m2·d),连续28天为1个周期。

恩度Ⅰ-Ⅲ期临床结果ⅠⅠ期临床试验主要是确定恩度的最大耐受剂量(MTD),并研究药

Ⅱ期临床试验包括Ⅱa期和Ⅱb期临床试验Ⅱa期临床试验在国内9家医院开展,评价了恩度治疗晚期复治NSCLC的有效率(RR)、TTP、对生活质量的影响及不良反应,并为临床确定合适的用药剂量。结果显示,恩度对多程化疗后复发的NSCLC有一定的抗肿瘤活性,安全性较好,临床受益率高,建议采用7.5mg/m2作为临床常规用量。Ⅱb期临床试验在国内11家医院开展,观察了恩度联合NP方案（长春瑞滨加顺铂

）治疗晚期NSCLC的疗效和安全性。结果表明,与单用NP方案比较,恩度联合NP方案有增加疗效且降低不良反应的趋势,值得进一步研究。

ⅡⅡ期临床试验包括Ⅱa期和Ⅱb期临床试验Ⅱ用于评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验,在24家医院(493例患者)进行。结果表明,恩度与NP方案联合具有协同作用,能明显提高晚期NSCLC的RR及中位TTP。恩度安全性较好,未明显增加化疗的不良反应大多数临床受益的患者,随着肿瘤缓解,生活质量提高。患者生存与恩度使用周期数相关,有效患者在能耐受的情况下应尽可能完成4个周期治疗。

Ⅲ用于评价恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC的疗效和安全性的Ⅲ适应症联合NP方案（长春瑞滨加顺铂）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。用法用量本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。

与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5mg/m2（1.2×105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能够耐受的情况下可适当延长本品使用时间。注意事项⒈过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；

⒉有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护；

⒊本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。

药物互相作用在临床使用时，应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。

适应症联合NP方案（长春瑞滨加顺铂）化疗方案用于治疗初治或临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良反应主要为心脏不良反应,少见的药物不良反应主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应,未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。国外Ⅰ期临床试验和国内Ⅰ期、Ⅱ期临床试验均发现,重组内皮抑制素可导致室上性心动过速,国内Ⅲ期临床试验中心律失常发生率恩度组略高于对照组,但无统计学差异。另外,由于抗血管生成作用,恩度可能存在潜在的与抗VEGF药物（如Avastin）类似导致出血的不良反应,这仍需要进一步观察。安全

性临床试验已表明,患者长期使用恩度耐受性良好,常见不良反应主要Nexavar(sorafenib，索拉非尼)

Sorafenib是全球首个口服多激酶抑制剂，治疗晚期肾细胞癌症和肿瘤的药物，由Bayer/Onyx共同研发，2005年12月20日获FDA批准上市。

Nexavar(sorafenib，索拉非尼)Sorafe药理作用机制Sorafenib具有双重的抗癌症和肿瘤作用：①通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制癌症和肿瘤细胞的增殖；②通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断癌症和肿瘤细胞的营养供应而达到遏制癌症和肿瘤生长的目的。

药理作用机制Sorafenib具有双重的抗癌症和肿瘤作用：①适应症索拉非尼最初被批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类型）；2007年12月3日又获得FDA批准增加肝癌这项重大的适应症。此外，目前世界各地还有近50项应用索拉非尼治疗其他多种癌症的各类临床试验正在进行之中。

适应

症适应症索拉非尼最初被批准用于治疗晚期肾细胞癌（最常见的肾癌类不良反应索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹／脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。

注意事项血压：建议在索拉非尼治疗头６周内每周检测一次血压。出血：由于索拉非尼可增加患者出血的风险，因此，同时合用华法林治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血（如胃肠道出血）倾向的患者应慎用索拉非尼。在服用索拉非尼期间，患者不宜进行肌肉注射，这主要是因为索拉非尼可能诱发血小板减少，使得患者容易出现出血、碰伤或血肿等情况。骨髓抑制：曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少），所以，即往进行过骨髓抑制治疗（包括放疗和化疗）的患者在应用索拉非尼时应谨慎。感染：活动性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。曾经感染过带状疱疹、单纯疱疹等疱疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在进行化疗后，其感染有可能复发。孕妇用药FDA将此药列入妊娠期应用危险性分类D类，因此，孕期女性在服用索拉非尼期间应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，医生应明确告知患者此药对胎儿的危害性。在服用索拉非尼期间，最好不要进行哺乳。

索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌剂量及用药索拉非尼为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。索拉非尼治疗肾细胞癌的推荐剂量为400mg，每天2次，不可与食物同服，告知患者最好空腹服药（宜在进食2小时前或进食2小时后服药）。制药厂商建议，除非索拉非尼疗效降低或患者不能耐受其毒性反应，否则该药可以一直长期使用。若患者出现药物不良反应，索拉非尼给药剂量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。当患者在服药期间出现手足部皮疹，应及时联络医生进行相应处理。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。药物互相作用索拉非尼与阿霉素或依立替康合用时，后两者的药时曲线下面积(AUC)将分别增加21％和26％～42％，一般建议索拉非尼与上述两种药物合用时应注意密切观察。索拉非尼与酮康唑合用时较安全。从理论上说，任何能够诱导CYP3A4的药物均能加快索拉非尼的代谢，降低其血药浓度和临床疗效。索拉非尼是CYP2C9的竞争性抑制剂，因此，它有可能会升高其他经CYP2C9代谢的药物的血药浓度。当索拉非尼与其他治疗范围较窄的CYP2C9底物（如塞来昔布、双氯芬酸、屈大麻酚、苯妥英或磷苯妥英、吡罗昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和华法林等）合用时应注意观察，以防出现严重不良反应。索拉非尼为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。索拉非其他药物依维莫司舒尼替尼达沙替尼哌加他尼沙利度胺其他药物依维莫司舒尼替尼哌加他尼依维莫司(everolimus，Cerican)依维莫司是mTOR（新生血管调控中心）的抑制剂mTOR通过调控血管内皮生长因子（VEGF）介导血管内皮的增生、存活和转移。mTOR还调控缺氧诱导因子

缺氧条件！！

①缺氧诱导因子②VEGF

③形成血管雏形

④内皮细胞

⑤成纤维细胞分泌细胞外基质，形成新的血管

依维莫司mTOR××依维莫司(everolimus，Cerican)缺氧条件依维莫司是诺华公司以Certican为商品名于2003年在欧洲首次获得批准，用于预防心脏和肾移植患者的器官排异。目前在超过60个国家有售。由于试验中期结果显示依维莫司与安慰剂相比，显著延长晚期肾癌患者无疾病进展生存，独立监察委员会提前中止了III期临床研究。试验结果证明，每天只需服用一片依维莫司，通过持续地对mTOR的靶向抑制而达到高效的抗肿瘤效果，满足了治疗需求。诺华公司计划于2008年下半年以此试验结果在全球范围申请肾细胞癌的注册。常见的不良反应包括口腔溃疡、高血脂、高血糖、皮疹、血红蛋白低、磷酸盐水平低以及肺部炎症。

依维莫司是诺华公司以Certican为商品名于2003年在欧舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美国辉瑞公司研制的新型靶向抗肿瘤药物,于2006年2月被FDA批准上市,用于治疗胃肠间质肿瘤和晚期肾细胞癌。这是该机构首次批准能同时治疗两种适应症的抗肿瘤药物。同时,是第一个被欧盟批准为治疗转移性肾细胞癌(MRCC)一线用药的靶向酪氨酸激酶受体（包括VEGFR、PDGFR等）抑制剂。舒尼替尼化学式舒尼替尼（Sunitinib）舒尼替尼是美国辉瑞公司研制的新临床研究中舒尼替尼常见毒副作用多为轻、中度,