临床药理学第三讲-新药研究评价及GLP、GCP课件

第三讲

新药研究评价及GLP、GCP第三讲

新药研究评价及GLP、GCP一、新药的概念二、新药的分类三、新药研究上市的程序四、新药临床前研究评价及GLP五、新药临床研究评价及GCP六、思考题一、新药的概念

一、新药的概念首次化学合成的新化合物或从植物、动物、细菌、真菌中获得的活性产物.从药学观点定义：化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品。《药品管理法》规定：新药是我国未生产过的药品。《新药审批办法》规定：除未生产过的药品，还包括已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新用途、或制成新复方的药品。

1985.7.1国家颁布《药品管理法》、卫生部颁布《新药审批办法》；1993.7卫生部药政管理局组织中国药学会、中国药理学会、编写了新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）。##

二、新药的分类（原《新药审批办法》规定）中药化学药品一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材及制剂首创原料药及制剂：合成/半合成的原料药及制剂；天然中药材中提取的有效成分及制剂；复方中提取物质中提取/发酵提取的有效单体及制剂；国外已有药用的有效成分复方中提取的有效成分。研究报道，尚未获国内药品管理局批准上市的化合物。二类：中药注射剂；中药材新的药用部位及制剂；中药国外上市，未入药典，我国未进口的药品；用拆方合成材天然药物提取的有效部位及制剂；中药材在动的已知药的光学异构体及制剂；国外未上市的改变给药物体内的制取物及制剂；复方中提取的有效部位。途径药品。三类：新中药复方制剂；以中药疗效为主的中药和化学化学药品新复方；以化学药品为主的化学药品和中药复药品的复方；国外引种的药材及制剂。方；老药的多组分精制为少组分的原料药及制剂；由动物提取的新生化学药品。四类：改变剂型/途径的制剂；国内异地引种/野生变家国外药典收载的原料药；我国已进口的原料药及制剂.养的动植物药材。国外已上市的老药新光学异构体；改变酸根、碱根制成的原料药；国外已上市的复方；进口原料药制成的制剂；改变给药途径的药品。五类：老药新用途。老药新用途。

二、新药的分类（原《新药审批办法》规定）2002年《药品注册管理法》修订后试行中药1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材的新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。化学药品1、未在国内外上市销售的药品①通用合成/半合成的方法制得的原料及其制剂②天然物质中提取或发酵提取的新的有效单体及其制剂③用拆分/合成方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂④由已上市销售多组分药品精制为少组分的药物⑤新的复方制剂2、改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂3、已在国外上市销售但未在国内上市销售的制剂①已在国外上市销售的原料药及其制剂②已在国外上市销售的复方制剂③改变给药途径并已在国外上市销售的药品4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱根，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5、改变国内上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6、已有国家标准的原料药及其制剂2002年《药品注册管理法》修订后试行生物制品治疗用生物制品：预防用生物制品：1、未在国内外上市销售的生物制品1、未在国内外上市销售的疫苗2、单克隆抗体2、DNA疫苗3、基因治疗、体细胞治疗及其制品3、已上市销售的疫苗变更新的佐剂4、变态反应原制品4、由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗5、由人、动物的组织/体液提取/发酵5、采用未经国内批准的菌种制备的疫苗制备的具有生物活性的多组份制品6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗6、由已上市销售的生物制品组成的新7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗复方制品8、与已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗7、已在国外上市销售但未在国内上市9、更换其它已批准表达体系或者已批准细胞基质生销售的生物制品产的疫苗8、含未经批准菌种制备的微生态制品10、改变灭活剂（方法）或脱毒剂（方法）的疫苗9、与已上市销售的生物制品结构不完11、改变给药途径的疫苗全相同且国内外均未上市销售的生12、改变已上市销售疫苗的剂型但不改变给药物制品途径的制品疫苗10、与已上市销售的生物制品制备方法13、改变免疫剂量或免疫程序的疫苗不同的制品14、扩大使用人群的疫苗11、首次采用DNA重组技术制备的制品15、已有国家标准的疫苗12、未在国内外上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身用药的制品13、改变已上市销售的制品的剂型但不改变给药途径的制品14、改变给药途径的制品15、已有国家标准的生物制品##生物制品三、新药研究上市的程序药学资料申请临床省市药品国家药品批准临床试验国家药品新药药理毒理监督管理监督管理临床研究资料局局基地省市药国家药品审评品审评委员会中心临床前研究初审复审Ⅰ-Ⅲ期临床试验

国家药品药品评价中心上市监督管理国家药品临床批准试生产局研究基地Ⅳ期临床试验##三、新药研究上市的程序新药临床研究申报资料:1、综合资料（新药名称、选题目的与依据、国内外有关本品研究现状/生产使用情况、本项研究系统总结）2、药学资料（生产工艺、制剂处方、化学结构、质量标准、稳定性研究、样品及其检验报告、产品包装材料及选择依据）3、药理及毒理研究资料（主要药效试验、一般药理试验、急毒、长毒试验、局部用药毒性、复方中多组分对药效、毒性及药代动力学的影响、特殊毒性试验药代动力学研究）4、临床研究用参考资料（上述研究结果及文献综述、临床研究方案）新药临床研究申报资料:四、新药临床前研究评价及GLP(在体外、动物体内初步确定药物的有效性、安全性）新药药学资料：化学组成、理化性、制剂质量标准、质量控制及检测等。临主要药效学实验床药效学前药理、药理学一般药效学实验有效性评价评毒理资料药动学价全身用药毒性（急毒、长毒）毒理学局部用药毒性特殊毒性实验（三致试验）安全性评价依赖性试验GLP##四、新药临床前研究评价及GLP五、新药临床研究评价及GCP（在人体内对药物的有效性、安全性作出确切的评价）1、收集药学、药理毒理学资料，获国家药品监督管理局批准后才能进入临床试验。2、临床试验Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体（健康人）对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。在患者体内对新药有效性安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。随机、对照进一步评价新药的有效性、安全性。Ⅳ期临床试验：上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。3、生物等效性试验(原四、五类新药）4、GCP##五、新药临床研究评价及GCP主要药效学评价①目的：弄清新药作用强度、特点，有可能还应阐明作用部位及机制②评价新药首先从它的主要药效入手（预防、诊治目的的药理作用）动物：据实验目的选择合适的动物种属、年龄、体重、性别等。模型：整体、离体的动物模型，采用相似相近原则。剂量：设多个剂量组（化学药可据药动学有效量来定；中药可据临床人用量折算成动物等效剂量），观察量效关系。对照：二组群：用药组、阴/阳性对照；三组群：用药组、阴性对照、阳性对照（反应新药疗效，并比较新药与已知药的优劣）四组群：用药组、阴性对照、阳性对照、用药+阳性药（尚能观察新药与已知药的相互作用）原则：同时、同地、同批动物、同等数量、同等条件。##主要药效学评价一般药效学实验①目的：了解主要药效以外的广泛药理作用，有助于了解新药的不良反应，被认为是安全性评价的重要组成部分。

中枢神经系统：活动、行为等②内容：在清醒/麻醉动物观察心血管系统：心率、心电图、血压等。呼吸系统：呼吸频率、深度等。

③剂量：低剂量相当于主要药效学的有效剂量、高剂量以不产生严重毒性为限##临床药理学第三讲-新药研究评价及GLP、GCP课件药动学研究①目的：了解新药在动物体内动态变化规律及特点，为临床制定安全、有效合理给药方案提供参考。②内容：给药后不同时间采血：药物浓度（血浆、组织）提供药动学参数与药效相互关系不同给药途径时量曲线、剂量效应关系药物作用的靶器官、体内分布与毒理效应的关系药物浓度与毒性依赖关系，体内蓄积时间，生物转化和排泄器官、方式、程度等##药动学研究全身用药毒性1、急性毒性：一次剂量一日内单次/分次给予动物，观察7-14天产生毒性反应试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、保存。动物：小鼠(20±2.0g)/大鼠(150±20g)，Ⅱ合格动物周期：7-14天。剂量：预试确定LD0、LD100，再设5-7个组，组间距1:0.65-1:0.85途径：两种，其中一种与临床给药途径相同西药观察指标：LD50（P22）中药常采用：最大给药量法（灌胃针能抽取的最大浓度、最大给药量）观察摄食、行为、排泄物、分泌物、中毒/死亡情况）小鼠大鼠PO0.8ml/只3ml/只IV0.5ml/只1ml/只IP0.5ml/只3ml/只IH0.5ml/只1ml/只

全身用药毒性2、长期毒性：重复多次给药的毒性（P23）试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、保存、配制方法。动物：至少两种（大鼠20-40只，Ⅱ合格动物、狗6只，Ⅰ合格动物）周期：临床给药期的3-4倍，最长为6-9月。剂量：三个（大：LD501/10-1/4量/部分动物出现毒性反应/最大给药量；中：LD501/30-1/10量/介于大、小剂量组间；小：有效量的2-5倍）途径：与临床给药途径相同指标：试验期：一般状况（包括体重）、血液学、血生化（肝肾功）系统尸解及组织学检查。狗应测体温、眼科、尿液、心电图。恢复期：停药2-4周后余半数动物重复上述指标检测。

##2、长期毒性：重复多次给药的毒性（P23）局部用药毒性（P24）IV剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验IM剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验皮肤给药：皮肤刺激试验、皮肤过敏试验滴鼻剂：鼻粘膜刺激试验口腔用制剂：口腔粘膜/鼻粘膜刺激试验眼用制剂：眼刺激试验直肠/阴道用制剂：腔道粘膜刺激试验特殊毒性：三致（致畸、致癌、致突变）试验。（P25）依赖性试验：生理依赖性、心理依赖性。（P26）##局部用药毒性（P24）GLP(GoodLaboratoryPracticeForNonclinicalLaboratoryStudies)非临床安全性研究工作质量规范:针对药品、食品及添加剂、农药、化妆品、医疗用品开发研究的动物毒性评价而制定的研究设计、实施、监督、记录、条件、工作方法等的相关法规。1976年美国,1981年经合组织,1982日本,英法意德等相继实行,我国1993年颁布。①适用范围：毒性实验（急性、长期、局部、特殊、依赖性毒性实验）②内容：a高素质研究人员(一般研究人员和研究指导者studydirectorSD)b合格的实验设施(动物的饲养管理,药物的存放配制设施,消毒设施等,是新药安全性研究的核心部分)c完善的标准的操作规程（standardoperatingprocedure,SOP），(药物的接收、保管；动物的管理；实验方案制定；结果统计，资料撰写；仪器维护等操作规程）保证结果真实、可靠。d严格的质量保证检查体系（qualityassuresystemQAU）监督（对实验全过程审察）

##GLP(GoodLaboratoryPracticeFGCP（GoodClinicalPractice)临床药理质量管理规范，为保障受试者和病人的权益及保证临床试验的科学性制定的临床试验的各方（主办者、研究者、监督员、管理当局）在临床试验中的职责、相互协作方式。1980年美国，1986年欧共体，1986年英国等相继制定，WHO1993年制定，我国1999年颁布。①必须条件：条件良好的医院（国家批准的基地）合格高素质研究人员配套标准的试验室及符合国际标准的指标、仪器、方法科学的实验设计完善的组织领导系统②受试者的权益保障：赫尔辛基宣言（ThedeclarationofHelsinki)建立伦理委员会审阅临床试验方案，并同意与否作出决定受试者入选方法，获得知情同意书的方法，意外事件处理方法的合理性评价③研究者、受试者互相交流后获得受试者的知情同意书（informedconsent)④药品临床试验方案：申办者、研究者共同制定,临床试验的主要文件。⑤建立标准化的操作规程（SOP）：病情判断标准、疗效评价方法、使用仪器调试、数据收集、处理方法等规定。⑥进行正确的数据处理与统计分析：记录报告、数据统计、原始资料的真实性⑦建立临床试验质控监督体系：申办者、研究者的关系及职责，设监督员（P29）##GCP（GoodClinicalPractice)Ⅰ期临床试验1、试验前准备：获得国家药监局批准进行临床试验的批文；SD审查临床前研究资料，并负责制定Ⅰ期试验方案。2、受试者签署知情同意书3、耐受性试验分组：从初试最小量到最大量间分若干组。每组6-8人。初试剂量：最小量：LD50的1%或ED50的1/10-1/3；最大量：同类药临床单次治疗量。观察记录：给药后观察临床反应和必要的检测指标，详细记录。4、药动学试验受试人数：20-30人。分组：每种给药途径设一组。开放/盲法。结果：详细说明研究方法与计算公式；观察记录；血、尿药物浓度；药动学参数（Cmax,Css,Tmax,T1/2,Vd,CL,AUC,F)；对Ⅱ期试验给药方案提出建议。##Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验1、试验计划：产品介绍；试验目的；试验设计；病例选择标准；剂量；疗程及给药方法；疗效观察；不良反应评定标准；耐受性评价；结果处理方法；时间进度；保密；受试者知情同意书；研究人员；指导者；研制单位签名。2、例数：不少于100对3、方法：随机、双盲、对照法进行观察。4、剂量：据Ⅰ期试验结果而定，采用一种剂量。据T1/2定给药间隔时间，疗程视病情而定。Ⅲ期临床试验在Ⅱ期临床试验基础上，扩大，试验单位不少于3个，例数不少于300例，其它同Ⅱ期临床试验，不一定用盲法。Ⅳ期临床试验上市后临床试验。包括：1、扩大临床试验，可看成Ⅲ期临床试验的继续；2、以特殊病人（小儿、孕妇、哺乳妇女、老人、肝肾功不全病人）为对象的临床试验；3、补充临床试验（审批时提出的意见要求补充某些方面的试验）。4、不良反应监测（一般性监察、重点监察、个例监察、流行病学调查研究）。##Ⅱ期临床试验Ⅰ期试验方案项目内容标题新药***Ⅰ期临床试验研究计划首项研究者姓名、单位等末项全体研究者、指导者签名简介新药名称、化学名、结构式、分子量、作用特点研究目的健康受试者耐受性试验、药代动力学研究制剂剂型、剂量、给药途径研究设计耐受性试验：初试剂量、分组、最大剂量、观察指标药动学研究：单次/多次给药、开放/盲法试验、随机对照交叉试验设计、参数计算公式、血药浓度测定方法等受试者来源、人数、选择标准、健康检查项目、签署知情同意书及有关中途退出的规定研究方法试验日期、具体安排、血样收集时间、各项指标观察记录、注意事项、研究方法的主要参考文献Ⅰ期试验方案对照：平行对照试验（试药、阳性对照、阴性对照）优点：简便易行、多药比较、病例来源方便、基本排除药物无关因素的干扰缺点：需病例数多、适用于单、长疗程疾病、条件均一性差、耗时久，花费大交叉对照试验（单药：自身药前后对照、组间交叉对照多药：拉丁方设计）优点：易行、条件可均一、交叉可使由顺序产生的影响得到均衡缺点：要求药效快、用药不出现特殊反应、耗时长，病例易脱落序贯对照试验（配对随机）优点：例数少、耗时短缺点：双盲时保密性差、两药疗效大的适用、设计复杂对照：随机:掷币汉、投骰子法单纯随机抽样单纯随机表法均衡随机（分层随机）均衡顺序随机随机:盲法：双盲（对医生、患者保密）单盲（对患者保密）盲法：安慰剂（阴性对照）1排除医生、患者精神因素干扰2排除疾病自身变化因素3随机对照中作阴性对照4在有阳性药时，可监测试验方法的灵敏度适用于慢性病、轻度忧郁症、慢性疼痛病人、已证实可不用药的病人。不用于：危重病、急性病。安慰剂（阴性对照）生物等效性试验用于原四、五类新药使用，包括F试验/随机双盲对照的临床研究概念：药物被吸收利用的程度和速度表示方法：相对F=试品AUC/相同剂量参比品AUC绝对F=试品AUC/相同剂量静注的AUC意义：可评价不同产家的同一药物/不同剂型/相同剂型不同批号的产品、食物对药物的影响、药物相互影响、年龄/疾病对药物的影响、药物的首过效应。对象：健康成年人，每种制剂8-10人方法：随机交叉试验，取样时间、频度、间隔时间的确定等内容：单次、多次给药的F试验生物等效性试验1、新药、GCP、GLP的定义。2、新药研究上市的基本程序有哪些？3、新药临床前研究应准备哪些资料？4、新药临床研究有哪些阶段？试简要说明。5、现有一用于降压的新药（纯中药颗粒剂），要完成其临床前研究需作哪些工作。1、新药、GCP、GLP的定义。第三讲

新药研究评价及GLP、GCP第三讲

新药研究评价及GLP、GCP一、新药的概念二、新药的分类三、新药研究上市的程序四、新药临床前研究评价及GLP五、新药临床研究评价及GCP六、思考题一、新药的概念

一、新药的概念首次化学合成的新化合物或从植物、动物、细菌、真菌中获得的活性产物.从药学观点定义：化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品。《药品管理法》规定：新药是我国未生产过的药品。《新药审批办法》规定：除未生产过的药品，还包括已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新用途、或制成新复方的药品。

1985.7.1国家颁布《药品管理法》、卫生部颁布《新药审批办法》；1993.7卫生部药政管理局组织中国药学会、中国药理学会、编写了新药（西药）临床前研究指导原则汇编（药学、药理学、毒理学）。##

二、新药的分类（原《新药审批办法》规定）中药化学药品一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材及制剂首创原料药及制剂：合成/半合成的原料药及制剂；天然中药材中提取的有效成分及制剂；复方中提取物质中提取/发酵提取的有效单体及制剂；国外已有药用的有效成分复方中提取的有效成分。研究报道，尚未获国内药品管理局批准上市的化合物。二类：中药注射剂；中药材新的药用部位及制剂；中药国外上市，未入药典，我国未进口的药品；用拆方合成材天然药物提取的有效部位及制剂；中药材在动的已知药的光学异构体及制剂；国外未上市的改变给药物体内的制取物及制剂；复方中提取的有效部位。途径药品。三类：新中药复方制剂；以中药疗效为主的中药和化学化学药品新复方；以化学药品为主的化学药品和中药复药品的复方；国外引种的药材及制剂。方；老药的多组分精制为少组分的原料药及制剂；由动物提取的新生化学药品。四类：改变剂型/途径的制剂；国内异地引种/野生变家国外药典收载的原料药；我国已进口的原料药及制剂.养的动植物药材。国外已上市的老药新光学异构体；改变酸根、碱根制成的原料药；国外已上市的复方；进口原料药制成的制剂；改变给药途径的药品。五类：老药新用途。老药新用途。

二、新药的分类（原《新药审批办法》规定）2002年《药品注册管理法》修订后试行中药1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成份及制剂。2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。3、中药材的代用品。4、未在国内上市销售的中药材的新的药用部位制成的制剂。5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂。10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。化学药品1、未在国内外上市销售的药品①通用合成/半合成的方法制得的原料及其制剂②天然物质中提取或发酵提取的新的有效单体及其制剂③用拆分/合成方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂④由已上市销售多组分药品精制为少组分的药物⑤新的复方制剂2、改变给药途径且未在国内外上市销售的制剂3、已在国外上市销售但未在国内上市销售的制剂①已在国外上市销售的原料药及其制剂②已在国外上市销售的复方制剂③改变给药途径并已在国外上市销售的药品4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱根，但不改变其药理作用的原料药及其制剂5、改变国内上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6、已有国家标准的原料药及其制剂2002年《药品注册管理法》修订后试行生物制品治疗用生物制品：预防用生物制品：1、未在国内外上市销售的生物制品1、未在国内外上市销售的疫苗2、单克隆抗体2、DNA疫苗3、基因治疗、体细胞治疗及其制品3、已上市销售的疫苗变更新的佐剂4、变态反应原制品4、由非纯化或全细胞疫苗改为纯化或者组份疫苗5、由人、动物的组织/体液提取/发酵5、采用未经国内批准的菌种制备的疫苗制备的具有生物活性的多组份制品6、已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗6、由已上市销售的生物制品组成的新7、采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗复方制品8、与已上市疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗7、已在国外上市销售但未在国内上市9、更换其它已批准表达体系或者已批准细胞基质生销售的生物制品产的疫苗8、含未经批准菌种制备的微生态制品10、改变灭活剂（方法）或脱毒剂（方法）的疫苗9、与已上市销售的生物制品结构不完11、改变给药途径的疫苗全相同且国内外均未上市销售的生12、改变已上市销售疫苗的剂型但不改变给药物制品途径的制品疫苗10、与已上市销售的生物制品制备方法13、改变免疫剂量或免疫程序的疫苗不同的制品14、扩大使用人群的疫苗11、首次采用DNA重组技术制备的制品15、已有国家标准的疫苗12、未在国内外上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身用药的制品13、改变已上市销售的制品的剂型但不改变给药途径的制品14、改变给药途径的制品15、已有国家标准的生物制品##生物制品三、新药研究上市的程序药学资料申请临床省市药品国家药品批准临床试验国家药品新药药理毒理监督管理监督管理临床研究资料局局基地省市药国家药品审评品审评委员会中心临床前研究初审复审Ⅰ-Ⅲ期临床试验

国家药品药品评价中心上市监督管理国家药品临床批准试生产局研究基地Ⅳ期临床试验##三、新药研究上市的程序新药临床研究申报资料:1、综合资料（新药名称、选题目的与依据、国内外有关本品研究现状/生产使用情况、本项研究系统总结）2、药学资料（生产工艺、制剂处方、化学结构、质量标准、稳定性研究、样品及其检验报告、产品包装材料及选择依据）3、药理及毒理研究资料（主要药效试验、一般药理试验、急毒、长毒试验、局部用药毒性、复方中多组分对药效、毒性及药代动力学的影响、特殊毒性试验药代动力学研究）4、临床研究用参考资料（上述研究结果及文献综述、临床研究方案）新药临床研究申报资料:四、新药临床前研究评价及GLP(在体外、动物体内初步确定药物的有效性、安全性）新药药学资料：化学组成、理化性、制剂质量标准、质量控制及检测等。临主要药效学实验床药效学前药理、药理学一般药效学实验有效性评价评毒理资料药动学价全身用药毒性（急毒、长毒）毒理学局部用药毒性特殊毒性实验（三致试验）安全性评价依赖性试验GLP##四、新药临床前研究评价及GLP五、新药临床研究评价及GCP（在人体内对药物的有效性、安全性作出确切的评价）1、收集药学、药理毒理学资料，获国家药品监督管理局批准后才能进入临床试验。2、临床试验Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体（健康人）对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。在患者体内对新药有效性安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。随机、对照进一步评价新药的有效性、安全性。Ⅳ期临床试验：上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）。3、生物等效性试验(原四、五类新药）4、GCP##五、新药临床研究评价及GCP主要药效学评价①目的：弄清新药作用强度、特点，有可能还应阐明作用部位及机制②评价新药首先从它的主要药效入手（预防、诊治目的的药理作用）动物：据实验目的选择合适的动物种属、年龄、体重、性别等。模型：整体、离体的动物模型，采用相似相近原则。剂量：设多个剂量组（化学药可据药动学有效量来定；中药可据临床人用量折算成动物等效剂量），观察量效关系。对照：二组群：用药组、阴/阳性对照；三组群：用药组、阴性对照、阳性对照（反应新药疗效，并比较新药与已知药的优劣）四组群：用药组、阴性对照、阳性对照、用药+阳性药（尚能观察新药与已知药的相互作用）原则：同时、同地、同批动物、同等数量、同等条件。##主要药效学评价一般药效学实验①目的：了解主要药效以外的广泛药理作用，有助于了解新药的不良反应，被认为是安全性评价的重要组成部分。

中枢神经系统：活动、行为等②内容：在清醒/麻醉动物观察心血管系统：心率、心电图、血压等。呼吸系统：呼吸频率、深度等。

③剂量：低剂量相当于主要药效学的有效剂量、高剂量以不产生严重毒性为限##临床药理学第三讲-新药研究评价及GLP、GCP课件药动学研究①目的：了解新药在动物体内动态变化规律及特点，为临床制定安全、有效合理给药方案提供参考。②内容：给药后不同时间采血：药物浓度（血浆、组织）提供药动学参数与药效相互关系不同给药途径时量曲线、剂量效应关系药物作用的靶器官、体内分布与毒理效应的关系药物浓度与毒性依赖关系，体内蓄积时间，生物转化和排泄器官、方式、程度等##药动学研究全身用药毒性1、急性毒性：一次剂量一日内单次/分次给予动物，观察7-14天产生毒性反应试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、保存。动物：小鼠(20±2.0g)/大鼠(150±20g)，Ⅱ合格动物周期：7-14天。剂量：预试确定LD0、LD100，再设5-7个组，组间距1:0.65-1:0.85途径：两种，其中一种与临床给药途径相同西药观察指标：LD50（P22）中药常采用：最大给药量法（灌胃针能抽取的最大浓度、最大给药量）观察摄食、行为、排泄物、分泌物、中毒/死亡情况）小鼠大鼠PO0.8ml/只3ml/只IV0.5ml/只1ml/只IP0.5ml/只3ml/只IH0.5ml/只1ml/只

全身用药毒性2、长期毒性：重复多次给药的毒性（P23）试药：能代表临床用药的中试产品，注明名称、来源、批号、含量、保存、配制方法。动物：至少两种（大鼠20-40只，Ⅱ合格动物、狗6只，Ⅰ合格动物）周期：临床给药期的3-4倍，最长为6-9月。剂量：三个（大：LD501/10-1/4量/部分动物出现毒性反应/最大给药量；中：LD501/30-1/10量/介于大、小剂量组间；小：有效量的2-5倍）途径：与临床给药途径相同指标：试验期：一般状况（包括体重）、血液学、血生化（肝肾功）系统尸解及组织学检查。狗应测体温、眼科、尿液、心电图。恢复期：停药2-4周后余半数动物重复上述指标检测。

##2、长期毒性：重复多次给药的毒性（P23）局部用药毒性（P24）IV剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验IM剂：血管、肌肉刺激试验、溶血性试验皮肤给药：皮肤刺激试验、皮肤过敏试验滴鼻剂：鼻粘膜刺激试验口腔用制剂：口腔粘膜/鼻粘膜刺激试验眼用制剂：眼刺激试验直肠/阴道用制剂：腔道粘膜刺激试验特殊毒性：三致（致畸、致癌、致突变）试验。（P25）依赖性试验：生理依赖性、心理依赖性。（P26）##局部用药毒性（P24）GLP(GoodLaboratoryPracticeForNonclinicalLaboratoryStudies)非临床安全性研究工作质量规范:针对药品、食品及添加剂、农药、化妆品、医疗用品开发研究的动物毒性评价而制定的研究设计、实施、监督、记录、条件、工作方法等的相关法规。1976年美国,1981年经合组织,1982日本,英法意德等相继实行,我国1993年颁布。①适用范围：毒性实验（急性、长期、局部、特殊、依赖性毒性实验）②内容：a高素质研究人员(一般研究人员和研究指导者studydirectorSD)b合格的实验设施(动物的饲养管理,药物的存放配制设施,消毒设施等,是新药安全性研究的核心部分)c完善的标准的操作规程（standardoperatingprocedure,SOP），(药物的接收、保管；动物的管理；实验方案制定；结果统计，资料撰写；仪器维护等操作规程）保证结果真实、可靠。d严格的质量保证检查体系（qualityassuresystemQAU）监督（对实验全过程审察）

##GLP(GoodLaboratoryPracticeFGCP（GoodClinicalPractice)临床药理质量管理规范，为保障受试者和病人的权益及保证临床试验的科学性制定的临床试验的各方（主办者、研究者、监督员、管理当局）在临床试验中的职责、相互协作方式。1980年美国，1986年欧共体，1986年英国等相继制定，WHO1993年制定，我国1999年颁布。①必须条件：条件良好的医院（国家批准的基地）合格高素质研究人员配套标准的试验室及符合国际标准的指标、仪器、方法科学的实验设计完善的组织领导系统②受试者的权益保障：赫尔辛基宣言（ThedeclarationofHelsinki)建立伦理委员会审阅临床试验方案，并同意与否作出决定受试者入选方法，获得知情同意书的方法，意外事件处理方法的合理性评价③研究者、受试者互相交流后获得受试者的知情同意书（informedconsent)④药品临床试验方案：申办者、研究者共同制定,临床试验的主要文件。⑤建立标准化的操作规程（SOP）：病情判断标准、疗效评价方法、使用仪器调试、数据收集、处理方法等规定。⑥进行正确的数据处理与统计分析：记录报告、数据统计、原始资料的真实性⑦建立临床试验质控监督体系：申办者、研究者的关系及职责，设监督员（P29）##GCP（GoodClinicalPractice)Ⅰ期临床试验1、试验前准备：获得国家药监局批准进行临床试验的批文；SD审查临床前研究资料，并负责制定Ⅰ期试验方案。2、受试者签署知情同意书3、耐受性试验分组：从初试最小量到最大量间分若干组。每组6-8人。初试剂量：最小量：LD50的1%或ED50的1/10-1/3；最大量：同类药临床单次治疗量。观察记录：给药后观察临床反应和必要的检测指标，详细记录。4、药动学试验受试人数：20-30人。分组：每种给药途径设一组。开放/盲法。结果：详细说明研究方法与计算公式；观察记录；血、尿药物浓度；药动学参数（Cmax,Css,Tmax,T1/2,Vd,CL,AUC,F