药品注册技术审评要求课件

药品注册技术审评要求课件

前言

药品注册技术审评要求

技术审评要求

注册通用技术文件(CTD)

注册申请实例

结语

目录

2

目录2

建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。－－关于2009年药品监督管理工作的安排（吴浈）31严格实施新《药品注册管理办法》3建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工严格实施新《药品注册管理办法》

新药要“新”注重其临床价值

仿制要“同”质量一致、临床可替代改剂型要“优”研究要“实”研发方向由开发药，到开发“好”药，再到开发高质量的“好”药4严格实施新《药品注册管理办法》新药要“新”4提升药品技术审评要求——以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险

加快构建药物研究技术指导原则体系步伐按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。先翻译后转化，有计划分步骤推进近百个严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性评价加强安全性评价β－内酰胺类抗生素提高了质控要求制定了复方抗生素研究的技术要求5提升药品技术审评要求——以法规为依据，以科学为标准，科学审评提升药品技术审评要求

加强研发过程监督充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督督。

通过第三方验证强化审评手段的科学性

针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。在仿制药中开展通用技术文件（CTD）格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用6提升药品技术审评要求加强研发过程监督67

药品注册技术审评要求

ICH6Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9……M4Q通用技术文件—CTD

CDE技术审评要求

SFDA发布的技术指导原则和技术要求国外技术指导原则的翻译和转化77药品注册技术审评要求

ICH6CDE技CTD格式申报资料提交要求(原料药/制剂)CTD格式主要研究信息汇总表

ICH6

M4Q通用技术文件—CTD

8CTD格式申报资料提交要求(原料药/制剂)CTD格式主要研究SFDA发布的部分技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则合成多肽药物药学研究技术指导原则化学药物制剂研究技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原则和技术要求9SFDA发布的部分技术指导原则SFDA发布的技术指导原则吸入制剂质量控制研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则《手性药物质量控制研究技术指导原则》化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原则和技术要求

10吸入制剂质量控制研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》SFDA发布的技术指导原则和技术要求

11化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则SFDA发SFDA发布的技术要求

化学药品注射剂基本技术要求

多组分生化药注射剂基本技术要求《过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求》

化学药品技术标准

多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准SFDA发布的技术指导原则和技术要求12SFDA发布的技术要求SFDA发布的技术指导原则和技术与原料及制备工艺相关8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则国外技术指导原则的翻译和转化

13与原料及制备工艺相关与制剂相关3项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则国外技术指导原则的翻译和转化

14与制剂相关临床药理学方面的指导原则15项临床研究进程中相关的指导原则 20项不同治疗领域的指导原则 44项审评质量管理规范 2项

药品审评质量管理规范管理程序 3项国外技术指导原则的翻译和转化

15临床药理学方面的指导原则15项国外技术指WWW.CDE.ORG.CN16WWW.CDE.ORG.CN16药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议关于“过渡期集中审评”化学药品不批准品种再申报的几点建议抗生素类药物杂质控制研究的技术要求

化药集中审评品种案例（一）（二）

缓控释制剂定义及命名（一）（二）关于药学对比研究的几点要求CDE技术审评要求

17药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）CDE技术提升仿制药技术要求规范审评，保证审评重点和尺度统一，提高审评效率

审评者加强影响产品工艺、仿制药注册通用技术文件（CTD）仿制要同处方、质量的关键问题评价，提高技术要求研究者全面和深入研究影响产品工艺、处方、质量控制中的关键问题，提升研发水平

推动国际接轨,有助于国际化注册进程18提升仿制药技术要求仿制药注册通用技术文件（CTD）仿制ICHM4QCTD国内外技术指导原则技术审评要点相关注册法规仿制药注册通用技术文件（CTD）起草国内20家制药企业2009.7－9CDE讨论征求意见/修订SFDA2009.9－122010.1－5RDPAC发布19ICHM4QCTD仿制药注册通用技术文件（CTD）关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知国食药监注[2010]387号2010年09月25日发布

为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理局在研究ICH通用技术文件（简称CTD）的基础上，结合我国药物研发的实际情况，组织制定了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，现予以发布，并将有关事宜通知如下：一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。二、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。20关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料为提高我国药3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性CTD格式申报资料提交要求（原料药）213.2.S.1基本信息CTD格式申报资料提交要求（原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药物名称3.2.S.1.2结构结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明3.2.S.1.3理化性质性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。223.2.S.1基本信息223.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图（2）工艺描述以注册批为代表，按工艺流程来描述工艺操作，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备（4）说明大生产的拟定批量范围

233.2.S.2生产信息233.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制列表：物料/质量标准/生产企业/使用步骤物料质量控制信息

——明确标准（项目、检测方法和限度）——提供必要的方法学验证资料关键起始原料的质量控制资料——制备工艺资料及质量控制研究资料3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出关键步骤（包括精制/纯化）及其工艺参数控制范围

列出中间体质控标准，提供必要的方法学验证资料243.2.S.2生产信息243.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药提供工艺验证方案和验证报告。其他原料药可仅提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。

3.2.S.2.6生产工艺的开发工艺路线的选择依据工艺研究说明关键步骤确定，工艺参数控制范围的合理性。工艺开发过程中生产工艺的主要变化包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等及相关的支持性验证研究资料。工艺研究数据汇总列表253.2.S.2生产信息25工艺研究关键步骤/工艺控制目的通过详实研究证明生产工艺能够稳定地生产出质量符合目标要求药品关键问题起始原料的选择生产过程的控制放大研究工艺的评价与申报资料26工艺研究关键步骤/工艺控制目的通过详实研究证明生产工艺研究关键步骤/工艺控制起始原料的选择重要性其质量直接与产品质量相关，GMP监管的起点研究——根据起始原料工艺路线，分析可能由起始原料引入的杂质，对起始原料质控标准是否可以有效检出、控制这些杂质和起始原料的质量进行研究验证；分析可能引入后续反应的杂质，以便后续针对性研究。是终产品质量控制的重要内容。——固定起始原料来源、工艺与质控标准27工艺研究关键步骤/工艺控制起始原料的选择重要性其工艺开发研究关键步骤/工艺控制生产过程的控制/放大研究生产过程控制研究中间体的质控工艺参数关键工艺步骤的控制建立严格的操作规范，GMP进行控制放大研究小试阶段进行充分的研究，确定各种关键的过程控制因素；然后结合大生产的具体情况进行放大验证。生产可控、产品质量稳定28工艺开发研究关键步骤/工艺控制生产过程酒石酸长春瑞滨

29酒石酸长春瑞滨29合成路线长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。起始原料研究提供了简单的制备工艺、购货发票及供货商的检验报告书，原补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验的项目包括性状、水分、含量测定。存在问题

未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量监控方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制订有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。

酒石酸长春瑞滨

30合成路线长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。酒石酸长春瑞滨工艺研究数据汇总列表批号试验日期试验地点试验目的/样品用途规模收率工艺情况/一致性产品质量含量杂质性状等31工艺研究数据汇总列表试验日期试验地点试验目的/样品3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证立体结构，结晶水，多晶型……（2）理化性质

详细理化性质，……用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度等3.2.S.3.2杂质列表说明可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂）杂质来源（原料带入？副产物？降解产生？）提供控制限度，是否列入标准？已知杂质需提供结构确证资料

323.2.S.3特性鉴定323.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准

3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证按照有关的指导原则提供方法学验证资料可按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果提供相关验证数据和图谱

检查项目

方法（列明方法的编号）放行标准限度货架期标准限度333.2.S.4原料药的质量控制检查项目方法（列明方法的3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.4批检验报告不少于三批连续生产样品的检验报告。3.2.S.4.5质量标准制定依据项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。和已上市产品质量对比研究结果。3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器——包材类型、来源及相关证明文件——包材选择依据——针对所选包材进行的支持性研究343.2.S.4原料药的质量控制343.2.S.7稳定性

3.2.S.7.1稳定性总结—样品情况/考察条件/考察指标/考察结果—对变化趋势进行分析—提出贮存条件/有效期

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察3.2.S.7.3稳定性数据汇总表格形式提供稳定性研究的具体结果/图谱353.2.S.7稳定性353.2.P.1剂型及产品组成说明具体剂型

合理吗？列表说明单位剂量产品处方组成

附带专用溶剂按以上表格方式列出处方说明产品所使用的包装材料及容器。成份

用量过量加入作用执行标准363.2.P.1剂型及产品组成成份用量过量加入作用执行标准3.2.P.1剂型及产品组成3.2.P.2产品开发3.2.P.3生产3.2.P.4原辅料的控制3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.6对照品3.2.P.7稳定性

CTD格式申报资料提交要求（制剂）373.2.P.1剂型及产品组成CTD格式申报资料提交要求（制3.2.P.2产品开发

ICHQ83.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.1.1原料药原/辅料相容性;分析与生产及制剂性能相关的关键理化特性，如晶型、溶解性、粒度分布、密度等。3.2.P.2.1.2辅料说明辅料种类和用量选择的依据——辅料用量是否在常规用量范围内——是否适合所用的给药途径

383.2.P.2产品开发IC3.2.P.2产品开发

ICHQ83.2.P.2.2制剂研究3.2.P.2.2.1处方开发过程从文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（处方设计，处方筛选和优化、处方确定等）及与对照药品的质量特性对比研究结果，提供处方的研究开发过程和确定依据

3.2.P.2.2.2制剂相关特性——分析与制剂性能相关的理化性质，如溶出度，粒径分布、多晶型、流变学——与对照药品质量特性对比研究有关物质溶出行为不同溶出条件下比较393.2.P.2产品开发ICH3.2.P.2产品开发

ICHQ83.2.P.2.3生产工艺的开发生产工艺的选择和优化工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总代表性批次（如临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）样品批分析结果项目有关物质、溶出度、其他指标结果具体数据？403.2.P.2产品开发ICH3.2.P.2产品开发

ICHQ83.2.P.2.4包装材料/容器

——包材类型、来源及相关证明文件——包材选择依据——针对所选包材进行的支持性研究考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。迁移试验考察包材中成分（尤其是添加剂）是否会渗出至药品中吸附试验考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等3.2.P.2.5相容性

制剂和附带溶剂或者给药装置

413.2.P.2产品开发ICH被仿制品处方未知

被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知可获得被仿制品详细处方处方筛选和优化处方设计处方组成的考察处方开发研究42被仿制品处方未知处方筛选和优化处方设计处方组成的考察处方处方开发研究可获得被仿制品详细处方

分析被仿制品处方的合理性如处方合理对比和验证研究确定采用如需调整辅料用量进行筛选优化研究如该处方不采用进行

详细的处方研究——处方不合理——辅料无法获得

处方筛选和优化43处方开发研究可获得被仿制品详细处方处方筛选和优化43处方开发研究可获得详细处方——对比与验证研究原料药质量，辅料来源、规格等能否一致？如不一致，需考察变更的影响生产设备、关键过程控制能否一致？如不一致，需考察变更的影响药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否保持一致？44处方开发研究可获得详细处方——对比与验证研究44处方开发研究

被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知

分析被仿制品处方的合理性如处方合理

进行用量筛选优化研究如该处方不采用需进行详细的处方研究——处方不合理——辅料无法获得

处方设计处方筛选和优化45处方开发研究被仿制品处方中辅料种类处方设计处方筛选和优化硫辛酸注射液德国STADAPharmGmbH进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代处方）苯甲醇：局部麻醉作用，提高ivim耐受性80年代修改处方乙二胺盐被氨基丁三醇盐替代，删除苯甲醇，降低丙二醇用量（最终取消了丙二醇）

新处方制剂极大提高了局部耐受性工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气国内仿制产品——采用60年代已被淘汰的处方？

案例分析46硫辛酸注射液案例分析46处方开发研究被仿制品处方未知处方需进行设计和详细筛选和优化后研究确定

原料药的质量控制（来源、质量要求？）辅料的质量控制（来源、质量要求？）处方筛选和优化处方设计处方组成的考察47处方开发研究被仿制品处方未知处方筛选和优化处方设计处方组购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量控制的详细资料采用新研制的原料药申报注射剂

与制剂同时申报按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制剂批准生产）的必要条件。

注射剂原料药的质量控制48购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量控制采用已批准上市的非注射途径原料药注射用原料药

已有上市，改用注射用原料药。

无对原料药精制并制定内控标准

重点关注：精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料精制前后的质量对比研究资料杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》

内控标准重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。注射剂原料药的质量控制49采用已批准上市的非注射途径原料药注射剂原料药的质量控制49

辅料选择的一般原则

符合药用要求

不应与主药发生不良相互作用

根据制剂需要选择必要的辅料

详细调研辅料理化性质外，还需注意：已上市产品中给药途径，该给药途径下的安全性？有无更好辅料替代？(如眼科制剂的抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大

）各给药途径下合理用量范围

用量是否超出常规？用量有无可靠依据？相容性药物与辅料间，不同辅料间处方组成的考察——辅料50辅料选择的一般原则处方组成的考察——辅料50注射剂辅料的质量控制选用辅料的基本原则

符合注射用要求

在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。

尽可能采用注射剂常用辅料。

51注射剂辅料的质量控制选用辅料的基本原则51采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：

■使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料申请临床暂不要求提供《进口药品注册证》须提供该辅料国外药用依据、相应质量控制资料（如质量标准及检验报告）制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。

关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？

注射剂辅料的质量控制52采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料注射剂辅料辅料相容性研究

指导原则辅料用量大：原料药/辅料=1：5物理混合辅料用量小：原料药/辅料=1：0.251：0.05物理混合【考察】1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？2、加速试验40℃/75%RH，1个月？【注意】以原料药、辅料作为试验对照组53辅料相容性研究指导原则53制剂基本性能评价

——设计试验（如比较法，正交设计等）进行最佳选择——考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂的个性化指标考察稳定性评价对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品继续进行影响因素、加速考察——直到可以区分不同处方的差异!确定的影响制剂质量的关键因素处方筛选和优化54制剂基本性能评价处方筛选和优化54处方筛选和优化——处方确定

对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床研究前已经确定。特殊制剂，如缓释制剂等，需根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。

例：某缓释制剂体外研究显示释放符合要求体内数据显示释药速度过快55处方筛选和优化——处方确定对于仿制药而言，常规制剂处

案例分析处方组成考察——辅料的质量控制不符合要求多烯磷脂酰胆碱注射液【处方组成】主药，胆酸，维生素E，苯甲醇等主要辅料胆酸为供口服用，辅料的质量控制不符合《化学药品注射剂基本技术要求》的规定防腐剂、抗氧剂用量筛选研究不充分，未结合辅料的作用和稳定性考察结果提供其用量的可靠依据。56案例分析处方组成考察——辅料的质量控制不符熊去氧胆酸CP2005版口服制剂用【含量】98.5%滴定法【杂质控制】TLC法猪去氧胆酸地升国标人工牛黄原料用【含量】98.0%滴定法【杂质控制】无胆酸中药标准人工牛黄原料用【含量】80%UV法【杂质控制】无脱氧胆酸钠未批准药用企业标准去氧胆酸钠无进口注册申请证明性文件，也未提供制备工艺和质量控制等研究资料各种胆酸盐质量控制不符合规定57熊去氧胆酸CP2005版口服制剂用各种胆酸盐质量控

案例分析处方设计未考虑药物性质/辅料性质，处方设计不合理二巯丁二酸胶囊【处方】二巯丁二酸250mg，滑石粉2.5mg【主要问题】药物水溶解性差，处方设计仅选择一种辅料，辅料选择单一，设计2个处方，筛选没有进行溶出度考察

盐酸小檗碱制剂【处方】盐酸小檗碱50g，辅料，日落黄50g/1000g【主要问题】处方设计时日落黄用量缺乏依据！58案例分析处方设计未考虑药物性质/辅料性质，

案例分析处方筛选优化——缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性

克霉唑阴道片【处方筛选】设计5个处方，考察性状、颗粒流动性、硬度、pH值、融变时限、含量、有关物质【主要问题】克霉唑为水难溶性药物重要考察项目——溶出度？【建议】阴道制剂（片、栓、泡腾片等）处方研究中注意：

水溶性差的原料药的粒度控制

溶出度研究59案例分析处方筛选优化——缺乏关键考察项目，结果不可

案例分析处方筛选优化——缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性

双氯芬酸钠凝胶【处方筛选】设计4个处方，考察外观、含量、有关物质等【主要问题】经皮给药外用制剂，与疗效有关的重要项目——经皮渗透情况的比较研究？【建议】外用制剂处方研究中注意：

体外经皮渗透比较研究

考虑（可能的药效学研究）？60案例分析处方筛选优化——缺乏关键考察项目，结果不可

案例分析处方筛选优化——缺乏关键考察项目，结果不可靠，无法说明处方的可行性

多潘立酮混悬液【处方】主药，对羟基苯甲酸甲酯1.0g/对羟基苯甲酸丙酯0.2g，蔗糖300g，助悬剂/1000ml【主要问题】处方未筛选。含糖量30％，防腐剂用量无试验依据（筛选/稳定性试验）【注意】考察沉降体积比、粘度、重分散性等

防腐剂用量需经筛选和试验（效能）确定61案例分析处方筛选优化——缺乏关键考察项目，结果不可认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究

有可参考信息时，注意分析上市处方处方组成的合理性，哪个更优？

原料药（给药途径、杂质水平、粒度、晶型等）和辅料（给药途径、用量范围、发挥作用的适合条件、型号、生产企业等）的质量控制是否符合要求？仿制制剂原料药的理化性质应充分了解

重视辅料/主药相容性研究案例给予我们的提示······62认真进行仿制制剂处方组成的考察和研究案例给予我们的提示处方设计应明确考察目的，有针对性研究

基于前期对药物/辅料考察有针对性设计，系统设计各种处方进行筛选研究

实践经验可以帮助简化设计处方与制备工艺密切相关，制备工艺的设计和选择应充分考虑制剂工艺与生产放大过程的可衔接性，在处方设计时需注意此点。案例给予我们的提示······63处方设计应明确考察目的，有针对性研究案例给予我们的提示处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法也很重要，确能通过研究发现最佳的处方

避免为了申报资料完整进行的“研究”

重要考察指标缺失，处方筛选结果不可靠！水难溶性药物制剂缺少溶出度？注射剂缺少有关物质？含量测定方法不专属？

处方筛选考察方法宜可以发现不同处方的差异——研究方法和思路不必局限于指导原则确定的影响制剂质量的处方的关键因素——后续生产中加强控制案例给予我们的提示······64处方筛选和优化考察指标很重要，考察方法也很重要，确能通过制备工艺开发研究工艺参数的确定制备工艺的选择工艺验证与放大被仿制品制备工艺未知

结合剂型、原料药和辅料的特点，选择合理的制备工艺，并进行详细的工艺研究

确定关键工艺环节

关键工艺参数的控制

工艺验证

65制备工艺开发研究工艺参数的确定制备工艺的选择工艺验证与放大

结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺有多晶型(晶型与稳定性/BE相关）避免引起转晶遇湿、热不稳定工艺避免水分、温度的影响易氧化药物将溶剂加热放冷后再溶解药物惰性气体保护溶剂除氧易挥发性药物最后加入，避免制备过程的损失如缓释制剂渗透泵技术——零级释药亲水凝胶骨架片工艺——简便、辅料易得、易于大生产等优势

制备工艺的选择——基本考虑66结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择

仿制制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性——工业化放大生产的可能性

脂肪乳注射剂——工业化放大生产工艺的可控性及产品质量的稳定性

缓释制剂

巴布膏剂、贴剂、透皮制剂等制备工艺的选择——基本考虑67仿制制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性制工艺参数的确定——结合药物理化性质、生产设备，研究各工艺环节参数控制注意考察工艺各环节对产品质量的影响，确定制备工艺关键环节对于关键环节，考察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，建立相应质控参数药物粉碎设备、具体方法、粒度要求；药物/辅料混合设备、时间；混合物料质控（水分）；片剂压片的压力等包衣温度、包衣液雾化压力、喷液方式及速度、干燥温度及时间等68工艺参数的确定——结合药物理化性质、生产设备，研究各工艺环节处方组成——辅料质量控制不符合要求制备工艺选择——灭菌工艺不合理制备工艺研究——缺少关键考察项目复方倍他米松注射液考虑药物的理化性质未控制与疗效相关的关键项目——粒度辅料的质量控制——不符合注射用要求（口服）考虑剂型特点，灭菌工艺选择不合理——100℃/30min，无菌保证水平不符合规定辅料用量筛选研究不充分——防腐剂用量研究、含量控制缺失

案例分析69处方组成——辅料质量控制不符合要求案例分析693.2.P.3生产3.2.P.3.1生产商3.2.P.3.2批处方（生产规模，列表）3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图（2）工艺描述以注册批为代表，按单元操作过程描述工艺，明确操作流程、工艺参数和范围

明确关键生产步骤、关键工艺参数大容量注射液原辅料预处理→药品内包材处理和灭菌→配液方式、温度→初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速→药液允许的放置时间→灭菌温度、灭菌时间和目标F0值等

703.2.P.3生产703.2.P.3生产3.2.P.3.3生产工艺和工艺控制（3）主要的生产设备型号/关键技术参数

（4）拟定的大生产规模口服制剂——大生产规模不超过注册批生产规模的十倍特殊制剂？

3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制所有关键步骤及其工艺参数控制范围支持性研究资料？列出中间体质控要求，支持性方法学验证？713.2.P.3生产713.2.P.3生产3.2.P.3.5工艺验证和评价无菌制剂及特殊工艺制剂提供工艺验证方案和验证报告。其他可提交工艺验证资料也可提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。

工艺验证内容：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。723.2.P.3生产72工艺验证——研究阶段的验证及放大生产阶段的验证，验证工艺在规模化生产时的可行性和工艺的稳定性，对制备过程的工艺控制进行评价，对产品质量进行评价【目标】研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现工业化生产，工艺过程得到有效控制，工艺稳定，产品质量稳定并符合要求73工艺验证——研究阶段的验证及放大生产阶段的验证，验证工艺在规EMEANOTEFORGUIDANCEFORPROCESSVALIDATIONSFDA工艺验证的一般原则和方法FDA74EMEANOTEFORGUIDANCEFO3.2.P.4原辅料的控制

所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得，例如精制为注射给药途径用，需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据

详细内控标准

检验报告成份

生产商批准文号执行标准753.2.P.4原辅料的控制成份生产商批准文号执行标准73.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.1质量标准

3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的验证按照有关的指导原则提供方法学验证资料可按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果提供相关验证数据和图谱

检查项目

方法（列明方法的编号）放行标准限度货架期标准限度763.2.P.5制剂的质量控制检查项目方法（列明方法的编号项目验证结果专属性辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对分离试验；强制降解试验；……线性和范围针对已知杂质进行定量限、检测限准确度针对已知杂质进行精密度溶液稳定性耐用性色谱系统耐用性等有关物质方法学验证

77项目验证结果专属性辅料干扰情况；已知杂质分离；难分离物质对3.2.P.5制剂的质量控制3.2.P.5.4批检验报告不少于三批连续生产样品的检验报告。3.2.P.5.5杂质分析列表说明产品中可能含有的杂质、产生来源、控制限度及研究资料（结构归属等）

3.2.P.5.6质量标准制定依据说明各项目设定的考虑总结分析各检查方法选择及限度确定依据3.2.P.6对照品杂质名称

杂质结构杂质来源杂质控制限度是否订入质量标准783.2.P.5制剂的质量控制杂质名称杂质结构杂质来源杂质量研究主要问题分布

（对2000个品种的统计）879质量研究主要问题分布

（对2000个品种的统计）879有关物质研究相关技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDAANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDAQ2ATextonValidationofAnalyticalProceduresQ2BValidationofAnalyticalProcedures：MethodologyQ3A（R）ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3B（R）ImpuritiesinNewDrugProducts……1180有关物质研究相关技术指导原则1180有关物质检查研究的原则性要求建立合适的分析方法进行充分的方法验证确定合理的限度要求

－《化学药物杂质研究的技术指导原则》等1281有关物质检查研究的原则性要求1281有关物质检查研究的基本思路分析杂质谱：可能的杂质原料药生产过程中可能引入的工艺杂质原料药贮存过程中可能产生的降解产物制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物

路径：被仿制药质量标准（包括各国药典标准）基于合成工艺和化合物结构的理论分析强制降解试验结果分析研发过程中检测到的实际存在的杂质1482有关物质检查研究的基本思路1482建立检查方法：基础和经验明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析）了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE等）的特点了解杂质和药物的特性

路径：充分的文献调研和方法比较即往杂质分析的研究经验方法的优化和调整多种方法的相互比较、相互补充1583建立检查方法：基础和经验1583进行充分的方法验证：定量试验和限度试验定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性限度试验关注专属性、检测限、耐用性

路径（专属性研究）：原料药合成中间体、粗品等的分离度考察原料药或制剂的破坏试验杂质加入试验（可以得到杂质）和药典方法或经论证的其他方法进行比较峰纯度检查（二极管阵列检测、质谱检测）1684进行充分的方法验证：定量试验和限度试验1684确定杂质限度：核心是杂质的安全性相关技术指导原则的要求（决策树）被仿制药的质量标准、杂质种类和水平论证杂质安全性的相关文献资料

路径：仿制药和被仿制药的杂质对比研究被仿制药质量标准的限度要求文献资料的分析杂质安全性研究1785确定杂质限度：核心是杂质的安全性1785拟定标准：HPLC－自身对照法，C18柱，甲醇－水（10：90），250nm

欧洲药典：（1）杂质A，205nm；（2）杂质B，215nm；（3）杂质C和其他杂质，210nm应注意分析两种方法的优缺点应注意验证所用方法是否可以有效检出已知杂质A、B、C、E以及其他可能存在的工艺杂质奥沙利铂5086拟定标准：HPLC－自身对照法，C18柱，甲醇－水（10：9关于药学对比研究的几点要求对比研究用对照品的选择原则：

（1）首选原研企业产品；

（2）如无法获得原研产品，可采用ICH成员国上市产品；

（3）其他情况下，应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。

（4）在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。

87关于药学对比研究的几点要求873.2.P.7稳定性

3.2.P.7.1稳定性总结—样品情况/考察条件/考察指标/考察结果—对变化趋势进行分析—提出贮存条件/有效期（1）试验样品批号

样品1样品2样品3规格原料药来源及批号生产日期及地点批量内包装材料883.2.P.7稳定性批号样品1样品2样品3规格原料药来3.2.P.7稳定性

3.2.P.7.1稳定性总结（2）研究内容影响因素试验光、热、湿其他对酸、碱、氧化和金属离子敏感性？

加速试验（中间条件试验）长期试验建议同时30±2℃/65±5%RH其他试验根据样品特点进行的相关研究

893.2.P.7稳定性893.2.P.7稳定性

3.2.P.7.1稳定性总结（2）研究内容

低温冻融试验注射剂进行的容器密封性试验使用中产品稳定性研究（配伍稳定性、多剂量包装产品开启后稳定性、制剂与用药器具的相容性试验等）（3）研究结论明确内包材、贮藏条件注、有效期、对说明书中相关内容的提示903.2.P.7稳定性903.2.P.7稳定性3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察后续稳定性研究方案（重要！）3.2.P.7.3稳定性数据汇总表格形式提供稳定性研究的具体结果/图谱913.2.P.7稳定性91冻融试验/热循环试验

温度变化可能引起物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要考察运输或使用过程中由于温度变化可能对质量造成的影响温度变化范围在冰点以上的药品，试验应包括三次循环，每次循环在2~8℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天可能暴露于冰点以下的药品，试验应包括三次循环，每次循环在-10~-20℃两天，然后在40℃加速条件下考察两天92冻融试验/热循环试验92

配伍稳定性试验

对于需要溶解或者稀释后使用的注射液、粉针剂等，按照临床使用方法配制成溶液/混悬液，考察该溶液/混悬液在一定时间内的稳定性，以确定配制后的贮存条件、使用时间对临床拟配伍使用的溶液均应考察考察时间应涵盖预定的临床使用时间考察指标应与产品的特点相适应5993配伍稳定性试验59939494关于气候带长期试验的一般条件是根据国际气候带制定。气候带计算数据推算数据温度①℃MKT②湿度RH%温度℃湿度RH%I温带20.020.0422145II地中海气候，亚热带21.622.0522560III干热带26.427.9353025IV湿热带26.727.4763070①记录温度；②平均热力学温度95关于气候带长期试验的一般条件是根据国际气候带制定。气候带计算2003年2月，ICH/WHO发布Regulator’sBulletin调整后的气候带Ⅳ作为稳定性试验测定条件的稳定性研究结果可适用于四个气候带：气候带Ⅳ30℃（±2℃）/65%（±5%）RH我国气候情况较为复杂,尽可能考虑到上市产品所处的不同环境，以保证在某些条件下，如高湿高热、干燥地区、寒冷地区的产品稳定性。30℃（±2℃）/65%（±5%）RH962003年2月，ICH/WHO发布Regulator’sB

稳定性研究的结果评价仿制药的贮藏条件、有效期确定原则上仿制药的稳定性应不低于已上市同品种，例如需要采用更加苛刻的贮藏条件，或在上市产品有效期范围内研制产品的质量已不符合规定等。如果仿制药的稳定性低于上市品种，不应直接调整贮藏条件或有效期，而应考虑通过优化处方工艺、提高原/辅料质量等提高仿制药的稳定性。97稳定性研究的结果评价97——原料药、制剂及生物等效性——对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，除按照“CTD格式申报资料提交要求”整理、提交药学部分的研究资料和图谱外，还应基于申报资料填写本表，并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。

CTD格式主要研究信息汇总表98——原料药、制剂及生物等效性CTD格式主要研究信息汇总表

阿卡波糖

关键工艺研究及过程控制工艺验证

有关物质研究及控制

批准2008.5 获得FDA批准2008.10 获得COS认证2010.4 SFDA批准上市

注册申请实例

99阿卡波糖注册申请实例99关键工艺研究及过程控制

菌株鉴定及传代稳定性关键工艺研究

物理参数温度、压力等

化学参数pH、溶氧量、糖类、氨基氮、磷、电导率等

生物学参数菌丝浓度等

发酵代谢曲线pH、总糖、氨基氮、菌浓、效价

提取、精制研究，是否有效除去杂质？工艺验证三批，批产量约40kg，证明关键工艺参数的控制和中间体的控制可行100关键工艺研究及过程控制100有关物质研究及控制

色谱条件同EP原料药方法

方法学研究及验证—EP收载已知杂质A、B、C、D、E、F、G—粗品（杂质水平高）—酸、碱、热等强制降解，物料基本平衡。—线性、准确度等方法学验证

有关物质检查限度制订同EP总量3.0%已知杂质A-G加校正因子0.2%-1.5%未知单一杂质0.2%，未知杂质总量1.0%101有关物质研究及控制101“Thequalityofdrugsubstancesanddrugproductsisdeterminedbytheirdesign,development,in-processcontrols,GMPcontrols,processvalidation,andbyspecificationsappliedtothemthroughoutdevelopmentandmanufacture.”CharacteristicsGoalLife-cycleICHQ6A

结语

102“Thequalityofdrugsubstance建立完整的生产过程质量控制体系---核心

化药注册技术审评要求仿制药中率先推行CTD注册申报药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。提升药物研发水平，促进国际交流和接轨

结语

103建立完整的生产过程质量控制体系---核心

结语感谢大家！感谢大家！药品注册技术审评要求课件

前言

药品注册技术审评要求

技术审评要求

注册通用技术文件(CTD)

注册申请实例

结语

目录

106

目录2

建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制，强化现场检查，遏制弄虚作假。规范审评要求，强调“新药要有新疗效，改剂型要体现临床优势，仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新，减少低水平重复，逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系，树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。－－关于2009年药品监督管理工作的安排（吴浈）31严格实施新《药品注册管理办法》107建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工严格实施新《药品注册管理办法》

新药要“新”注重其临床价值

仿制要“同”质量一致、临床可替代改剂型要“优”研究要“实”研发方向由开发药，到开发“好”药，再到开发高质量的“好”药108严格实施新《药品注册管理办法》新药要“新”4提升药品技术审评要求——以法规为依据，以科学为标准，科学审评，严格控制风险

加快构建药物研究技术指导原则体系步伐按照科学技术方法和标准，对国际公认并遵循的指导原则的研究与筛选，并科学地借鉴、引入。先翻译后转化，有计划分步骤推进近百个严格生物等效性试验方法学的研究，加强有效性评价加强安全性评价β－内酰胺类抗生素提高了质控要求制定了复方抗生素研究的技术要求109提升药品技术审评要求——以法规为依据，以科学为标准，科学审评提升药品技术审评要求

加强研发过程监督充分利用生产现场检查、研制现场核查等技术监督措施，加强过程控制和监督督。

通过第三方验证强化审评手段的科学性

针对共性问题统一审评标准，确保同品种审评的一致性。在仿制药中开展通用技术文件（CTD）格式申报资料提交研究，对于规范研发、规范审评以及与国际接轨具有促进和提升作用110提升药品技术审评要求加强研发过程监督6111

药品注册技术审评要求

ICH6Q1、Q2、Q3、Q6A、Q7、Q8、Q9……M4Q通用技术文件—CTD

CDE技术审评要求

SFDA发布的技术指导原则和技术要求国外技术指导原则的翻译和转化1117药品注册技术审评要求

ICH6CDE技CTD格式申报资料提交要求(原料药/制剂)CTD格式主要研究信息汇总表

ICH6

M4Q通用技术文件—CTD

112CTD格式申报资料提交要求(原料药/制剂)CTD格式主要研究SFDA发布的部分技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中）化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则合成多肽药物药学研究技术指导原则化学药物制剂研究技术指导原则化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原则和技术要求113SFDA发布的部分技术指导原则SFDA发布的技术指导原则吸入制剂质量控制研究技术指导原则化学药物杂质研究技术指导原则化学药物残留溶剂研究技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则《手性药物质量控制研究技术指导原则》化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原则和技术要求

114吸入制剂质量控制研究技术指导原则SFDA发布的技术指导原化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》SFDA发布的技术指导原则和技术要求

115化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则SFDA发SFDA发布的技术要求

化学药品注射剂基本技术要求

多组分生化药注射剂基本技术要求《过渡期品种集中审评（化学药品）技术要求》

化学药品技术标准

多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准SFDA发布的技术指导原则和技术要求116SFDA发布的技术要求SFDA发布的技术指导原则和技术与原料及制备工艺相关8项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则国外技术指导原则的翻译和转化

117与原料及制备工艺相关与制剂相关3项口服固体制剂溶出度试验技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则国外技术指导原则的翻译和转化

118与制剂相关临床药理学方面的指导原则15项临床研究进程中相关的指导原则 20项不同治疗领域的指导原则 44项审评质量管理规范 2项

药品审评质量管理规范管理程序 3项国外技术指导原则的翻译和转化

119临床药理学方面的指导原则15项国外技术指WWW.CDE.ORG.CN120WWW.CDE.ORG.CN16药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）关于新法规品种临床期间修改处方工艺的几点建议关于“过渡期集中审评”化学药品不批准品种再申报的几点建议抗生素类药物杂质控制研究的技术要求

化药集中审评品种案例（一）（二）

缓控释制剂定义及命名（一）（二）关于药学对比研究的几点要求CDE技术审评要求

121药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（一）CDE技术提升仿制药技术要求规范审评，保证审评重点和尺度统一，提高审评效率

审评者加强影响产品工艺、仿制药注册通用技术文件（CTD）仿制要同处方、质量的关键问题评价，提高技术要求研究者全面和深入研究影响产品工艺、处方、质量控制中的关键问题，提升研发水平

推动国际接轨,有助于国际化注册进程122提升仿制药技术要求仿制药注册通用技术文件（CTD）仿制ICHM4QCTD国内外技术指导原则技术审评要点相关注册法规仿制药注册通用技术文件（CTD）起草国内20家制药企业2009.7－9CDE讨论征求意见/修订SFDA2009.9－122010.1－5RDPAC发布123ICHM4QCTD仿制药注册通用技术文件（CTD）关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知国食药监注[2010]387号2010年09月25日发布

为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨，国家食品药品监督管理局在研究ICH通用技术文件（简称CTD）的基础上，结合我国药物研发的实际情况，组织制定了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，现予以发布，并将有关事宜通知如下：一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。二、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。124关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料为提高我国药3.2.S.1基本信息3.2.S.2生产信息3.2.S.3特性鉴定3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.5对照品3.2.S.6包装材料和容器3.2.S.7稳定性CTD格式申报资料提交要求（原料药）1253.2.S.1基本信息CTD格式申报资料提交要求（原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药物名称3.2.S.1.2结构结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明3.2.S.1.3理化性质性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。1263.2.S.1基本信息223.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商3.2.S.2.2生产工艺和过程控制（1）工艺流程图（2）工艺描述以注册批为代表，按工艺流程来描述工艺操作，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。（3）生产设备（4）说明大生产的拟定批量范围

1273.2.S.2生产信息233.2.S.2生产信息3.2.S.2.3物料控制列表：物料/质量标准/生产企业/使用步骤物料质量控制信息

——明确标准（项目、检测方法和限度）——提供必要的方法学验证资料关键起始原料的质量控制资料——制备工艺资料及质量控制研究资料3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出关键步骤（包括精制/纯化）及其工艺参数控制范围

列出中间体质控标准，提供必要的方法学验证资料1283.2.S.2生产信息243.2.S.2生产信息3.2.S.2.5工艺验证和评价无菌原料药提供工艺验证方案和验证报告。其他原料药可仅提供工艺验证方案和批记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证。

3.2.S.2.6生产工艺的开发工艺路线的选择依据工艺研究说明关键步骤确定，工艺参数控制范围的合理性。工艺开发过程中生产工艺的主要变化包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等及相关的支持性验证研究资料。工艺研究数据汇总列表1293.2.S.2生产信息25工艺研究关键步骤/工艺控制目的通过详实研究证明生产工艺能够稳定地生产出质量符合目标要求药品关键问题起始原料的选择生产过程的控制放大研究工艺的评价与申报资料130工艺研究关键步骤/工艺控制目的通过详实研究证明生产工艺研究关键步骤/工艺控制起始原料的选择重要性其质量直接与产品质量相关，GMP监管的起点研究——根据起始原料工艺路线，分析可能由起始原料引入的杂质，对起始原料质控标准是否可以有效检出、控制这些杂质和起始原料的质量进行研究验证；分析可能引入后续反应的杂质，以便后续针对性研究。是终产品质量控制的重要内容。——固定起始原料来源、工艺与质控标准131工艺研究关键步骤/工艺控制起始原料的选择重要性其工艺开发研究关键步骤/工艺控制生产过程的控制/放大研究生产过程控制研究中间体的质控工艺参数关键工艺步骤的控制建立严格的操作规范，GMP进行控制放大研究小试阶段进行充分的研究，确定各种关键的过程控制因素；然后结合大生产的具体情况进行放大验证。生产可控、产品质量稳定132工艺开发研究关键步骤/工艺控制生产过程酒石酸长春瑞滨

133酒石酸长春瑞滨29合成路线长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。起始原料研究提供了简单的制备工艺、购货发票及供货商的检验报告书，原补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准，检验的项目包括性状、水分、含量测定。存在问题

未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未提供各步反应的质量监控方法，未根据长春瑞滨碱的制备工艺制订有效的质量控制（尤其是有关物质）方法，无法有效保证终产品的质量。

酒石酸长春瑞滨

134合成路线长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。酒石酸长春瑞滨工艺研究数据汇总列表批号试验日期试验地点试验目的/样品用途规模收率工艺情况/一致性产品质量含量杂质性状等135工艺研究数据汇总列表试验日期试验地点试验目的/样品3.2.S.3特性鉴定3.2.S.3.1结构和理化性质（1）结构确证立体结构，结晶水，多晶型……（2）理化性质

详细理化性质，……用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度等3.2.S.3.2杂质列表说明可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂）杂质来源（原料带入？副产物？降解产生？）提供控制限度，是否列入标准？已知杂质需提供结构确证资料

1363.2.S.3特性鉴定323.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准

3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证按照有关的指导原则提供方法学验证资料可按检查方法逐项提供以表格形式整理验证结果提供相关验证数据和图谱

检查项目

方法（列明方法的编号）放行标准限度货架期标准限度1373.2.S.4原料药的质量控制检查项目方法（列明方法的3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.4批检验报告不少于三批连续生产样品的检验报告。3.2.S.4.5质量标准制定依据项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。和已上市产品质量对比研究