胃肠基础培训幻灯课件

销售培训/希罗达胃肠领域－结直肠癌/疾病与治疗－胃癌/疾病与治疗－希罗达治疗结直肠癌临床数据－希罗达治疗胃癌临床数据－希罗达产品说明书解读仅供Roche内部培训使用结直肠癌/疾病与治疗医学部

仅供Roche内部培训使用内容结直肠癌疾病概述解剖流行病学结直肠癌的病因临床表现疾病诊断疾病分期预后结直肠癌的治疗手术治疗晚期结直肠癌的化疗结直肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗大肠的解剖结构肠壁分四层：粘膜层粘膜下层肌层浆膜层结直肠癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第三，死亡率在全身肿瘤中位列第四。全球每年约1,000,000新发病例，529,000死亡病例。GLOBOCAN2002结直肠癌的流行病学：中国GLOBOCAN2002在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第五，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五。我国结直肠癌的流行病学特点大肠癌已成为我国第五位常见恶性肿瘤大肠癌发病率逐年上涨，在大城市增幅更快随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率。结直肠癌的临床表现早期常无特殊的临床症状进展期/晚期局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现转移的症状局部浸润淋巴道转移血行转移（肝转移最常见）结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。结直肠癌的诊断结肠镜检查全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA胸部、腹部、盆腔CT检查病理评估肛门指诊前哨淋巴结活检（作用不明确）2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期T代表浸润深度：TX原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤Tis原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1肿瘤侵犯粘膜下层。T2肿瘤侵犯固有肌层。T3肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下层或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围或直肠周围组织。T4肿瘤直接侵犯其它器官或组织结构和/或穿透脏层腹膜N代表区域淋巴结：NX区域淋巴结无法评估N0区域淋巴结无转移N11~3个区域淋巴结转移N24个或4个以上的区域淋巴结转移M代表远处转移：Mx远处转移情况无法评估M0无远处转移M1有远处转移2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期0期

TisN0M0

Ⅰ期T1N0M0

T2N0M0

Ⅱ期IIAT3N0M0

IIBT4N0M0

Ⅲ期IIIAT1-2N1M0

IIIBT3-4N1M0IIIC任何TN2M0

Ⅳ期任何T任何NM1

－A

A

BB

CCC

D

TNMDuke’sStage(AJCC6thEdition)5-yearsurvival(%)IT1N0M0>90IT2N0M0>85IIaT3N0M0>80IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAnyT,AnyN,M1<10VanCutsemE,etal.AnnalsofOncology,2008,19(suppl2):ii29-30取决于疾病分期结肠癌的预后结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段2003年美国和欧洲结直肠癌的发病情况(n≈300,000)StageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%大肠癌的综合治疗进展大肠癌辅助化疗----改善生存率晚期大肠癌化疗---改善生活质量延长生存时间靶向治疗药物应用---加强化疗的效果直肠癌的新辅助放化疗---增加保肛改善局控直肠癌术后辅助放化疗---减少复发改善生存率肛管鳞癌的放化疗治疗---疗效改善保肛增加肠癌肝转移的新辅助化疗+手术治疗---增加切除率手术治疗－结直肠癌的首要治疗方法肿瘤外科治疗的发展肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗根治的一些概念R代表残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）

全系膜切除（TME）直肠癌的全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出目前已经成为直肠癌的标准治疗术式强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。

结直肠癌的药物治疗晚期或转移性结直肠癌的化疗结肠癌术后辅助化疗直肠癌的术后辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗5-FU:

结肠癌化疗的基础药物最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg证实5-FU在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为WHO的基本药品。5-FU作用机制LV增效机制5－FU/LV

常用方案BolusMayoClinicRoswellParkInfusionalDeGramontAIOTTDMayoClinic方案LV20mg/m2，第1－5天5-FU425mg/m2

静脉推注，第1－5天,每4周重复RoswellPark方案LV500mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天5-FU500mg/m2在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天,每8周重复5－FU/LV

常用方案组成DeGramont方案LV200mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天5-FU400mg/m2静脉推注＋5-FU600mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天,每2周重复5－FU/LV

常用方案组成Bolus.5-FUvsiv5－FU

治疗CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3mon12.1mon(HR=0.88)0.045-FUCIissuperiorto5-FUBolusinORR.5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.5-FUCIsuggestedabettertoxicityprofile.6RCT,1219pts5－FU/LVvs5-FU

治疗CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)<0.001OS10.5mon11.7mon(HR=0.90)0.0045-FU/LVhastwicefoldincreaseinORR.5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.19RCT,3300pts,ITTJClinOncol.200422(18):3766-3775CRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月

19801985 1990199520005-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类甲基苄 卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂阿糖胞苷

紫杉类环磷酰胺 喜树碱类 异环磷酰胺 烷化剂铂类抗代谢类植物碱类抗肿瘤抗生素杂类依立替康依立替康喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物，作用于S期。依立替康常用联合方案IFLFOLFIRI依立替康联合5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究3149<0.0012139<0.00314.46.7<0.001FU/LVinf.FU/LVinf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)FU/LVbolus+IrinotecanIFLp-valueSaltz,NEJM9/2000#45731.554.2<0.000116.920.1n.s.001FU/LVinf.FU/LVinf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorStudy1：IrinotecanvsBSCStudy2：Irinotecanvsinfusional5-FUw/oLV依立替康:3周方案依立替康二线治疗CRC

达到主要研究终点:OS优于对照组依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结一线Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FU±CPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。EORTC40986比较了CPT-11＋CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.8个月和6.3个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月，二线CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高2～3个月。

CRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月

19801985 1990199520005-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类甲基苄 卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂阿糖胞苷

紫杉类环磷酰胺 喜树碱类 异环磷酰胺 烷化剂铂类抗代谢类植物碱类抗肿瘤抗生素杂类奥沙利铂奥沙利铂铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。奥沙利铂:与5-FU协同二线治疗CRCRothenbergML,etal.JClinOncol.2003,21:2059RaymondE,etal.AnticancerDrugs.19978:876-8852.718%0%45.7%4.639%1.65%Independentassessment

TTP(month)PFS(6month%)9.9%59.9%1.3%39.1%IndependentassessmentRRPD12%33%12%TumorRelatedSymptomTRSrelief%LV5FU2(n=151)FOLFOX4(n=152)Oxaliplatin(n=156)0.03-<0.0010.5-<0.0001--P,LV5FU2vsoxalipl.P,FOLFOX4vsLV5FU2<0.0001-奥沙利铂常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为85mg/m2奥沙利铂联合

5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.00011653<0.000114.716.2n.s.6.29.0<0.0001FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxalipl.FOLFOX4p-valueDeGramont,JCO8/2000#42019.919.4n.s.48FU/LVinf.FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO1/2000#20022.649.1<0.000116.119.7n.s.001FU/LVBolus(Mayo)FU/LVinf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthorCRC化疗进展历程中位生存时间35302520151050月

19801985 1990199520005-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂目前需要优化mCRC的治疗提高疗效延长PFS和OS提高转移灶的切除率提高安全性降低毒性提高生活质量简化复杂的联合用药方案提高患者用药的灵活性

提高患者用药的方便性发展具有成本效益的化疗方案小肠肝脏Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>健康组织XelodaCyDCE5'-DFCR=5'-deoxy-5-fluorocytidine;5'-DFUR=5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidinedeaminase;CE=carboxylesterase肿瘤内/TP-激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)卡培他滨常用方案卡培他滨单药卡培他滨

+奥沙利铂

(XELOX)卡培他滨+依立替康(XELIRI)卡培他滨

+靶向药物（Avastin，Cetuximab）欧盟的希罗达产品说明书更新XelodaSPC希罗达可用于转移性结直肠癌(mCRC)的治疗剂量推荐XELOX和XELIRI

联用

AvastinNO16966:XELOX±Avastin一线治疗

mCRCNO16967:XELOX±Avastin二线治疗

mCRCCAIRO:XELIRI一线治疗

mCRCAIO:XELIRI+Avastin一线治疗

mCRC靶向治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗Avastin

（Bevacizumab,anti-VEGFmonoclonalantibody,Genentech/Roche）Cetuximab(爱必妥)（anti-EGFRmonoclonalantibody,Imclone/Merck/BMS）Panitumumab（anti-EGFRmonoclonalantibody,Amgen）抗VEGF治疗抑制肿瘤血管形成Reductionintumourvesselbloodflowafter1dayofanti-VEGFtherapyInai,etal.AmJPathol2004

Rugo,etal.JCO2005*AG013736(VEGFtyrosinekinaseinhibitor) Control Anti-VEGFtherapy*2004年6月:

Avastin的首个III期研究数据发表在NEJMIFL+AvastinvsIFLAvastin:延长mCRC患者的生存35302520151050Months

1980 1985 1990 1995 2000 20085-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂AvastinSurvivalduration(median)BOND研究设计:

Cetuximab+IrinotecanvsIrinotecanCetuximab+IrinotecanIrinotecanPrimaryendpoint:ORRSecondaryendpoints:TTP,safety,OSN=329IrinotecanrefractoryColorectalCancerStageIVAge18KPS60RAMDOMIZATIONBOND:总缓解率（ORR）BOND:TTP&OS结肠癌术后辅助化疗辅助化疗的目的

减少患者复发、转移风险（无疾病生存DFS、无复发生存RFS）

延长患者生存（总生存OS）结肠癌辅助化疗的发展历史19605FU被应用于CRC辅助化疗1990术后5FU/LEV好于单独外科治疗[1,2,3]1994术后5FU/LV好于单独外科治疗[4,5,6]

19955FU/LV好于5FU/LEV[7,8]

1998辅助化疗6月等于12月[7]

1998LEV是不必要的[7,8]

1998HDLV=LDLV[9]

1998每周5FU/LV=每月5FU/LV19985FU／LV已成为结肠癌辅助化疗的标准方案2005希罗达被FDA、EMEA批准为辅助化疗药物2005乐沙定为主的FOLFOX4被FDA批准为辅助化疗方案结肠癌术后辅助化疗－辅助化疗的适应症Ⅰ期结肠癌的辅助化疗

鉴于：

Ⅰ期结肠癌的90－95％的5年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗副作用

一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的III期肠癌的辅助化疗期别例数5年生存率————————————————————————单纯外科2011050%————————————————————————外科+辅助化疗1250570%————————————————————————GreeneF.AnnSurgAssoc.Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认II期患者辅助治疗的优势还没有得到共识一些高危II期患者获益可能超过III期患者T4G3stageII老年患者也可从治疗中获益1

更好的预测因子可以帮助进行患者选择严格淋巴取样可以提高费效比2

生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中微卫星不稳定位于18q基因的LOH

1.LeonardiSetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):621s(Abst13564)

2.ChenSLetal.ProcASCOGI2006(Abst370)高危II期结肠癌是否应该进行辅助治疗？具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益：T4低分化肿瘤(grade3or4lesions)脉管浸润神经侵犯肠梗阻肠穿孔切缘阳性或可疑淋巴结检测<12个小于50岁MSI－H不同研究高危2期涵盖范围不同，值得研究NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv.1.2007结肠癌术后辅助化疗－目前常用辅助化疗方案结肠癌辅助NCCN指南（2008第一版）结肠癌联合辅助化疗的重要研究5个随机对照临床研究:MOSAICNSABPC-07ACCORD-2PETACC-3X-ACTBolus5FU 奥沙利铂依立替康NSABPC-07CALGBC89803MOSAICPETACC3ACCORD2+-联合辅助化疗研究的重要研究Infusional5FU+-1.deGramontAetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S):246s(Abst3501);2.WolmarkNetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S):246s(AbstLBA3500);3.SaltzLetal.JClinOncol2004;22(Suppl14S):245s(Abst3500);4.VanCutsemEetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S):3s(AbstLBA8)

5.YchouMetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S)(Abst3502)NR=notreported

联合方案在辅助化疗中的应用

Oxaliplatin

联合DFS

HR

p-valueOS

HR

p-valueMOSAIC10.77<0.0010.91NRNSABPC-0720.79<0.004NRNRIrinotecan

联合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvivalupdateMolecularmarkersMOSAIC：研究设计FOLFOX4LV5FU2+oxaliplatin85mg/m²LV5FU2Primaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:safety,OSAndreT,etal.N.Engl.JMed.2004,350(23):2343-2351N=2246CompletelyresectedcoloncancerStageII:40%,stageIII:60%Age18-75%KPS60NopriorchemotherapyRAMDOMIZATIONMOSAIC:DFS

达到主要研究目的:FOLFOX4组3-yrDFS

优于对照

AndreT,etal.N.Engl.JMed.2004,350(23):2343-23513-yrDFS:FOLFOX4:78.2%LV5FU2:72.9%HR=0.77MOSAIC:III期患者的OS0 2 4 6 81.0YearsDeGramontetal.ASCO2007(Abst4007)0.20.0HR=0.80(95%CI:0.66–0.98)p=0.029Absolutegain:4.4%FOLFOX4 (n=1

123)LV5FU2 (n=1

123) 6-yearOS(%)73.068.6EstimatedprobabilityIntent-to-treatMOSAIC:5-年DFSdeGramontA,etal.JournalofClinicalOncology,2007Vol25,No.18S(June20Supplement):4007MOSAIC:5-年OSdeGramontA,etal.JournalofClinicalOncology,2007Vol25,No.18S(June20Supplement):4007MOSAIC:

感觉神经障碍结肠癌辅助化疗：依立替康＋氟尿嘧啶依立替康的3个临床研究结果令人失望.PETACC-3CALGB89803FNCLCCACCORD-02/FFCD9802VanCutsemE,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):LBA8YchouM,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):Abstract3502SaltzLB,etal.J.Clin.Oncol.2004,22(suppl14):Abstract3500结肠癌术后辅助化疗－卡培他滨用于结肠癌辅助化疗

X-ACT研究设计主要研究终点:无疾病生存(DFS)次要研究终点总生存(OS)无复发生存(RFS)耐受性(NCICCTG)药物经济学QoL

卡培他滨1250mg/m2twicedaily,

d1–14,q21dn=1004Bolus5-FU/LV5-FU425mg/m2plus

LV20mg/m2,d1–5,q28dn=983患者入组1998–200124周未接受过化疗III期,手术切除后£8周

X-ACT无疾病生存（DFS）:

中位随访6.8years

5-yearCapecitabine(n=1

004) 60.8%5-FU/LV(n=983) 56.7%Estimatedprobability1.00.20.00642487896MonthsHR=0.88(95%CI:0.77–1.01)NImargin1.201218243036546066728490ITTpopulationTestofnon-inferiorityp<0.0001Testofsuperiorityp=0.0682X-ACT总生存（OS）:

中位随访6.8years

5-yearCapecitabine(n=1

004) 71.4%5-FU/LV(n=983) 68.4%1.00.20.006424878961218243036546066728490EstimatedprobabilityMonthsHR=0.86(95%CI:0.74–1.01)NImargin1.14ITTpopulationTestofnon-inferiorityp=0.000116Testofsuperiorityp=0.06ITTpopulation

Male Female <40 40–69yearsold 70pN1 pN2

BaselineCEA<ULN BaselineCEA>ULN 19871074 91276151339613895931672155nHazardratioand95%CIFavourscapecitabine1.01.8Favours5-FUTwelves,etal.WCGIC2008X-ACT:5年OS的亚组分析X-ACT:OS的多变量分析

FactorHazardratio

95%CI

P-valueAge(years)1.0101.001–1.019Gender(femalevs.male)0.7700.654–0.9080.0018Regionallymphnodes

(PN1vs.PN0,PN2,PNx)

0.577

0.489–0.682

<0.0001BaselineCEA(<vs.≥ULN)0.4010.320–0.503<0.0001Timefromsurgerytorandomisation(days)1.0040.997–1.012Treatmenteffect

(capecitabinevs.5-FU/LV)0.8280.705–0.9710.0203Twelves,etal.WCGIC2008*p<0.001†LaboratoryvalueTreatment-relatedAEs**** Diarrhoea Stomatitis Hand-foot Neutropenia†

Nausea/ Alopecia syndrome vomiting100806040200Capecitabine(n=993)Bolus5-FU/LV(n=974)**Patients(%)ScheithauerWetal.AnnOncol2003;14:1735–43X-ACT安全性数据

卡培他滨vs.bolus5-FU/LV(allgrades)结肠癌辅助化疗的未来进一步提高疗效更加方便使用减少周期、减少毒性反应病人的选择指标（预后因素）药物的选择具有可预见性期待未来生物治疗能提高疗效正在进行的以Xeloda基础的辅助化疗方案

20042005200620072008200920102011XELOXAfinalsafetyXELOXA1°efficacyXELOXAsurvivalfollow-upQUASAR2lastfollow-upplannedAVANT1°efficacyAVANTsurvivalfollow-upNO16968研究设计XELOX(n=938)Capecitabine1000mg/m2bidd1–14q3w+oxaliplatin130mg/m2i.v.d1q3w5-FU/LV(n=926)MayoClinicbolus5-FU/LVRoswellParkbolus5-FU/LVIII期结肠癌XELOX方案可行、安全1与bolus5-FU/LV和FOLFOX4方案耐受性相似比FLOX方案耐受性好1SchmollH-Jetal.JClinOncol2007;25:102–9结肠癌术后辅助治疗：CNCCN推荐总结对象

III期结肠癌患者在手术治疗后进行6个月辅助治疗

II期高危患者考虑辅助治疗

(II期高危患者定义为：T4肿瘤、组织学分级差、肿瘤周围淋巴血管侵犯、肠梗阻、T3伴有局部穿孔或封闭、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量不足12个)药物和方案的选择

－5-FU/LV

－卡培他滨

－FLOX（2B类）－FOLFOX4

－mFOLFOX6

－III期患者中，卡培他滨与5-FU推注/LV的疗效相当－FOLFOX在III期患者中疗效更好，FOLFOX应用于高危或中危II期也是合理的，但不适用于预后良好或低危II期患者。FLOX是FOLFOX的一个替代方案。－5－FU推注/LV/依立替康不能用于辅助治疗，尚无资料支持FOLFORI或卡培他滨联合方案结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌直肠癌术后主要的失败部位腹腔，如肝脏的转移盆腔复发较结肠癌高，局部复发是最常见的治疗失败原因术后的局部失控率结肠癌较直肠癌低较高术后辅助放（化）疗的临床研究报道较少，多为单中心回顾性分析研究结果较多术后辅助放（化）疗的地位放疗在结肠癌治疗中的辅助作用仍在研究探索中。术后放化疗是标准的辅助治疗。直肠癌的(新)辅助治疗直肠癌辅助治疗

12CM以上直肠癌－辅助化疗

12CM以下直肠癌－辅助治疗新辅助放化疗辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗直肠癌辅助放化疗的适应症pT3,N0,M0pT1-3,N1-2直肠癌辅助放（化）疗的发展1975-1990：术前放疗（欧洲） 术后放（化）疗（美国）1990： NCI术后放化疗共识1990-2000：术前放疗±化疗2001： TME仍需结合放疗(荷兰)2003：术前放化疗为标准治疗(德国）2004~ 新的抗肿瘤药物与放疗的联合术前vs术后放疗vs放化疗辅助放疗的作用(荟萃分析)22项随机对照临床研究术后：2157例8项研究术前：6350例14项研究降低局部复发术后研究：37%术前研究：46%生存－无明显提高（p＝0.06）ColorectalCancerCollabGroup,Lancet,2001直肠癌术后辅助放化疗:小结辅助放化疗为直肠癌标准治疗模式推荐以术后4周开始放化疗术后辅助放化疗中的药物选择

-NCCN2008v1推荐5-FULV5-FULVFOLFOX4mFOLFOX6卡培他滨接受过术前放化疗未接受过术前放化疗直肠癌的新辅助放化疗术前放疗-荟萃分析放疗＋手术vs手术降低5-年总死亡率：OR-0.84(P=0.03)降低肿瘤相关死亡率：OR-0.71(p<0.001)降低局部复发率：OR-0.49(p<0.001)远处转移率无影响：OR-0.93(p=0.54)Cammaetal,JAMA,2000术后vs术前放疗局部进展期直肠癌患者，术前vs术后放化疗:得益局部控制括约肌保留率治疗依从性降低长期治疗毒性未提高总生存和无病生存术前放化疗应考虑为局部进展期直肠癌首选治疗术前放化疗术前放化疗中药物的应用在辅助治疗或进展期肿瘤中证实有效的奥沙利铂开普托口服制剂希罗达UFT生物靶向药物Cetuximab（C225）Bevacizumab希罗达:用于直肠癌新辅助治疗的研究Ben-JosefE,etal.AMJClinOncol,2007,30:649-655希罗达联合其它药物用于直肠癌新辅助治疗的研究Ben-JosefE,etal.AMJClinOncol,2007,30:649-655直肠癌新辅助放化疗:小结术前新辅助放化疗有优势,已为标准治疗肿瘤降期病理完全缓解局控括约肌保留未显示对生存和无瘤生存的影响放化疗可增加毒性反应胃癌/疾病与治疗医学部

SherryZhu

仅供Roche内部培训使用内容胃癌疾病概述胃的解剖流行病学胃癌的病因疾病特点临床表现转移形式胃癌诊断疾病分期胃癌的预后胃癌的治疗手术治疗胃癌的新辅助治疗胃癌的辅助治疗晚期胃癌的化疗在研新药胃癌疾病概述胃的解剖结构：大体结构胃的解剖结构：临近结构胃癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列第四，死亡率在全身肿瘤中位列第二全球每年934,000新发病例，700,000死亡病例,5年生存率

20%GLOBOCAN2002胃癌的流行病学：亚太地区发病率高ParkinDMetal.CACancerJClin2005;55:74–108YangL.WorldJGastroenterol.2006;12;17–2020/100000<10/1000001020/100000胃癌发病率胃癌的流行病学：中国GLOBOCAN2002全球42％的新发病例数在我国胃癌发病率在全身肿瘤中位列第二，仅次于肺癌。胃癌死亡率在全身肿瘤中位列第三，仅次于肺癌和肝癌。胃癌的病因幽门螺杆菌感染环境因素高盐饮食高硝酸盐饮食霉变、腌制、熏烤食物等遗传因素在胃癌发病中，遗传因素的作用不如在结直肠癌中重要。约1－3％的胃癌属遗传性胃癌易感综合征，其中E-cadherin基因突变所致的遗传性弥漫性胃癌是较为清楚的一种。Hp感染增加胃癌危险性

UemuraN,etal.NEnglJMed2001;345:784-789被WHO列为引起胃癌的肯定致癌原高盐饮食vs胃癌死亡率JOOSSENSJVetal.InternationalJournalofEpidemiology1996,25:494高硝酸盐饮食vs胃癌死亡率JOOSSENSetal.InternationalJournalofEpidemiology1996,25:494胃癌疾病特点治疗领域近年进展快，但胃癌预后仍较差近70－80％的胃癌切除标本中可以发现局部淋巴结转移，因此，晚期胃癌在临床上更为常见超过50％的早期胃癌患者会接受手术治疗。但根治性切除后，仍有60％会出现局部复发或远处转移NCCN胃癌临床实践指南中国版2007AjaniA.TheOncologist2005;10(Suppl.3):49–58胃癌的临床表现早期胃癌约半数可无任何症状和体征，有症状者亦非特异性症状，因此早期胃癌的诊断较为困难进展期胃癌上腹痛、早饱、胃纳差、体重减轻等。转移的症状腹膜转移可有腹部胀满不适。体征主要有上腹部肿块、远处转移出现的肝肿大伴结节、腹腔积液、Virchow淋巴结、直肠前窝肿块、卵巢肿块等胃癌的肿瘤转移形式淋巴结转移是胃癌最常见的转移形式。（中国认可日本JGCA的分期分站方法，分期与分站并重。）直接蔓延（胰腺、脾、横结肠、网膜等）血行播散种植转移胃癌的诊断大便潜血检查----初筛上消化道造影----病变范围超声、CT----病变范围胃镜----确诊依据超声胃镜----术前分期腹水病理----腹膜转移淋巴结活检----左锁骨上肿瘤标志物：CEA、CA199、CA724、AFP、CA125、MG7、ER、PGⅠ、Ⅱ、ALP等胃癌的影像诊断X线钡餐检查内镜检查CT检查胃癌的疾病分期AJCC/UICCTNM分期日本JGCA的胃癌分期－更精细。T代表浸润深度：Tx原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌，上皮内肿瘤，未侵及固有层T1侵犯固有层或粘膜下层T2侵犯固有肌层或浆膜下层T2a侵犯固有肌层T2b侵犯浆膜下层T3穿透浆膜层T4侵犯邻近结构N代表区域淋巴结：Nx区域淋巴结无法评估N0区域淋巴结无转移N11－6个区域淋巴结有转移N27－15个区域淋巴结有转移N315个以上区域淋巴结有转移M代表远处转移：Mx远处转移情况无法评估M0无远处转移M1有远处转移2002年版AJCC/UICCTNM分期2002年版AJCC/UICCTNM分期日本JGCA分期1998年版T代表浸润深度：T1侵犯粘膜层和/或粘膜肌层和/或粘膜下层T2侵犯固有肌层或浆膜下层T3穿透浆膜层T4侵犯邻近结构Tx不明H代表肝转移P代表腹膜转移CY代表腹腔细胞学N代表区域淋巴结：Nx区域淋巴结无法评估N0区域淋巴结无转移N1第1站淋巴结有转移，第2、3站淋巴结无转移N2第2站淋巴结有转移，第3站淋巴结无转移N3第3站淋巴结有转移M代表远处转移：Mx远处转移情况无法评估M0腹膜、肝、腹腔细胞学外无远处转移M1腹膜、肝、腹腔细胞学外有远处转移日本JGCA分期1998年版N0N1N2N3T1IAIBIIIIIAT2IBIIIIIAT3IIIIIAIIIBT4IIIAIIIBIVH1,P1,CY1,M1胃癌的预后主要取决于疾病分期Cancer2000,88:921-32AJCCstageU.S.JapanChinaIA78%95%93.70%IB58%86%80.20%II34%71%65.70%IIIA20%59%44.80%IIIB8%35%23.10%IV7%17%10.80%Overall28%61.4％40%胃癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段胃癌综合治疗原则与计划Ⅰ-Ⅱ期可切除：微创手术，标准手术（D2)，缩小手术。Ⅲ期围手术治疗：术前化疗，（化放疗），术后放化疗（化疗），争取根治切除（D2），扩大切除。Ⅳ期晚期：以化疗为主综合治疗。综合治疗：手术、放疗、化疗、免疫、中医药、支持、心理等治疗。个体化治疗：循证医学证据－机体具体状况－患者知情意愿－医生技能与经验。手术治疗－胃癌的首要治疗方法胃癌根治的一些概念D代表切除（Dissection） R代表残留（Residual）R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）－D0切除：淋巴结清扫的范围不包括所有N1站淋巴结－D1切除：淋巴结清扫的范围不包括所有N2站淋巴结。－D2切除：淋巴结清扫的范围不包括所有N3站淋巴结。NCCN指南2008版推荐的手术原则胃癌的药物治疗晚期胃癌的化疗术后辅助治疗新辅助化疗/围手术期化疗晚期胃癌的化疗晚期胃癌化疗姑息手术或局部治疗生存目标姑息化疗延长生存期改善生活质量化疗＋手术晚期/广泛进展期胃癌涉及：化疗药物的选择、方案、操作姑息手术治疗的意义和时机；晚期胃癌化疗药物、方案的选择疗程及后续治疗5-FU/PDDTaxotereOxaliplatinXeloda

S-1IrinotecanBSC197019801990199520002007

MMC,VP16,MTX,ADM，HU个体化化疗？+分子靶向治疗？晚期胃癌化疗发展史单药治疗AGC有效率达10－20％5-fluorouracil(5-FU)顺铂cisplatin(Platinol;Bristol-MyersSquibb,Princeton,NJ,)阿霉素doxorubicin(Adriamycin;BedfordLaboratories,Bedford,OH,)表阿霉素Epirubicin(Ellence;PfizerPharmaceuticals,NewYork,)

丝裂霉素mitomycinC(Mutamycin;Bristol-MyersSquibb),etoposide(Etopophos,VePesid;Bristol-MyersSquibb)ShahMA,etal.SeminOncol2004;31:574–587.KelsenD,etal.GastrointestinalOncology.Philadelphia,PA,LippincottWilliams&Wilkins,2002:408–416.MedianOS(months)晚期胃癌治疗中，联合化疗优于最佳支持治疗FAMTX1(n=30)BSC1(n=10)FEMTX2(n=21)BSC2(n=20)ELF3(n=31)BSC3(n=30)121086420ChemotherapyBSC1.MuradAMetal.Cancer1993;72:37–412.PyrhönenSetal.BrJCancer1995;71:587–913.GlimeliusBetal.AnnOncol1997;8:163–8

FAMTX:fluorouracil,doxorubicin,andmethotrexateFEMTX:fluorouracil,epidoxorubicinandmethotrexateELF:5-fluorouracil,leucovorinandetoposide随后多个随机对照研究

VanhoeferU,etal.JClinOncol2000;18:2648–2657.OhtsuA,etal.JClinOncol2003;21:54–59.IcliF,etal.Cancer1998;83:2475–2480.WebbA,etal.JClinOncol1997;15:261–267.RossP,etal.JClinOncol2002;20:1996–2004.研究分组病例数ORR(%)OS(月)Vanhoeferetal.FAMTXELFFUP133132134129Ohtsuetal.5-FUCFUFTM1051057011.47.36Iclietal.ECFEEC676415.320.356Webbetal.UKECFFAMTX11110845218.95.7Rossetal.ECFMCF28928542.4没有得出晚期胃癌的标准治疗方案晚期胃癌化疗既往总结少数几个单药治疗晚期胃癌有肯定疗效，总体有效率为10－20％与最佳支持治疗相比，联合化疗可以提高晚期胃癌患者的生活质量和总生存率。多个随机研究比较了不同的联合化疗方案，从中没有得出标准的治疗方案。相比FAMTX和MCF方案，ECF方案的中位生存期和生活质量均有改善。期待多种新药和联合化疗方案的III期研究结果。胃癌治疗常用新药：更新快、数据增多口服5－FU新药－卡培他滨－S－1紫杉类－紫杉醇－多西紫杉醇第三代铂类－奥沙利铂拓扑异构酶1抑制剂－依立替康胃癌治疗常用新药：数据更新奥沙利铂依立替康卡培他滨多西紫杉醇紫杉醇胃癌治疗药物进展期胃癌(GC)的治疗现状化疗可延长进展期胃癌患者的生存1全球无标准方案临床研究进展缓慢少量,

小样本临床研究急需安全、方便的新方案希罗达于2007年3月在欧盟获得批准更宽的适应症:和铂类联用基于ML17032和REAL-2的III期临床研究结果2,31.Wagneretal.JClinOncol2006:2.Kangetal.ESMO2006:3.Cunninghametal.NEJM2008ML17032:达到主要研究目的

–

XP组的无进展生存（PFS）

非劣效于FPKangetal.ECCO2007PerprotocolpopulationEstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.05)ComparedtoHRupperlimit1.25p=0.00091.00.20.00612182430Months5.65.0XP(n=139)FP(n=137)ML17032:XP组的总生存（OS）非劣效于FPPerprotocolpopulationKangetal.ECCO2007Estimatedprobability1.00.20.00618364230Months10.79.5XP(n=139)FP(n=137)HR=0.89(95%CI:0.68–1.17)ComparedtoHRupperlimit1.25p=0.01461224ML17032:XP组的总有效率（ORR）更高RECISTconfirmedresponse(%)XP

(n=160)FP

(n=156)p-valueORR

95%CI41

(33–49)29

(22–37)0.030CR23PR3926SD3742PD1018ITTpopulation

InvestigatorassessmentsKangetal.ECCO200712Estimatedprobability1.00.20.02448723660010.99.6Months

Xeloda (n=480)5-FU (n=484)HR=0.86(95%CI:0.80–0.99)PerprotocolpopulationREAL-2:达到主要研究目的–

含希罗达组的总生存（OS）非劣效于5-FUCunninghametal.NEJM200812REAL-2:EOX组的总生存（OS）明显更高4872Estimatedprobability11.29.9MonthsHR=0.80(95%CI:0.66–0.97)

Log-rankp=0.022436

EOX (n=244)ECF (n=263)6001.00.20.0ITTpopulationCunninghametal.NEJM2008TrialSettingnAdvanceddiseaseXPorFP±Herceptin(TOGA)HER2+veaGC377XP±AvastinmGC760ECXFOLFIRIvsFOLFIRIECXaGC/mGC416EOX±panitumumab(REAL-3)aOGC1

000OperablediseasePerioperativeECX±Avastin(MAGIC-2)Adjuvant>1

000XELOXvsobservation(CLASSIC)Adjuvant1

024氟尿嘧啶核心药物的地位正在巩固:进行中的胃癌研究有效铂类两药或三药联用与iv5-FU比较，疗效更好，安全性相似降低输液时间–方便正在进行的临床研究评估希罗达联合赫赛汀和Avastin的效果

希罗达:胃癌治疗的新标准胃癌治疗常用新药：数据更新奥沙利铂依立替康卡培他滨多西紫杉醇紫杉醇胃癌治疗药物FLOvsFLP一线治疗进展期胃癌FLO

F2600mg/m224hinfusion,L200mg/m2,oxaliplatin85mg/m2q2wFLPF2000mg/m224hinfusion,qwL200mg/m2,qwcisplatin50mg/m2,q2w.Total220

ptsMedianage64yrs

Advancedand/or

metastaticgastriccancer(AGC)R

A

N

D

OM

I

ZA

T

I

O

NS.Al-Batran,J.Hartmann,ASCO2006primaryendpoint：PFSsuperiorityFLOvsFLP：疗效全部受试人群>65岁受试人群TTFPFSOSFLOvsFLP：FLO安全性更好胃癌治疗常用新药：数据更新奥沙利铂依立替康卡培他滨多西紫杉醇紫杉醇胃癌治疗药物TAX325：多西紫杉醇、5-FU、顺铂联合方案RANDOMIZEStratificationFactors:LiverInvolvementPriorGastrectomy

Measurablevs

EvaluableDiseaseWeightLoss(>5%)in

Prior3MonthsCentersCisplatin100mg/m2IVD1Cyclesrepeatedevery4weeksDocetaxel75mg/m2IVD1Cisplatin75mg/m2IVD1

5-FU750mg/m2CIVD1-5Cyclesrepeatedevery3weeks5-FU1000mg/m2CIVD1-5primaryendpoint：TTPsuperiorityTAX325研究结果TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）3—4级毒性TCF22137%5.69.2腹泻，感染，中性粒细胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF22425%3.78.6胃炎，肾毒性*3－4级毒性包括：81％的非血液学毒性反应，75％的血液学毒性反应中30％伴有中性粒细胞减少性发热晚期胃癌的化疗：CNCCN推荐方案总结药物和方案的选择

CNCCN2008版推荐：DCF（多西他赛、顺铂和5-FU）（1类）ECF（1类）ECF改良方案（1类）依立替康加顺铂（2B类）奥沙利铂加氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2B类）顺铂加氟尿嘧啶类（如5-FU、卡培他滨、尿嘧啶替加氟）（2B类）DCF改良方案（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX）（2B类）依立替康j加氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2B类）氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（2B类）氟尿嘧啶类口服单药（如卡培他滨）（2B类）（对于老年或体力状况较差者）目前对晚期胃癌还没有确定的二线治疗方案。晚期胃癌化疗药物、方案的选择疗程及后续治疗疗程及后续治疗疗程？后续治疗？一线？二线？维持治疗或停药（StopandGo)？尚无定论晚期胃癌对化疗的耐受性和TTF/TTP的预计术后辅助化疗/放化疗胃癌辅助化疗胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定StageIB-IV(M0)D0和D1占90%胃癌术后辅助化疗临床试验Meta分析

随机试验份数病例数OR/HR值（95％CI）主要结论作者（年代）1120960.88（0.78–1.08）辅化疗效不明显HermansJ(1993）1319000.82（0.66-0.97）辅化对生存期稍有益（无亚洲资料）EarleCC(1999）2136580.82（0.75-0.89）辅化有益，对淋巴结转移效果更明显MariE(2000）2039620.84（0.74-0.96）辅化对生存利益不显著JanungerKG(2002)1731180.72（0.62-0.84）辅化对生存有益PanziniI(2002）1445430.560.40–0.79辅化对生存有益Hu(2002）CoitDetal.200708年最新辅助化疗Meta分析病例:23trials，4919pts方法:

术后辅助化疗组:2441

术后观察组(单纯手术):2478分析结果:3年总生存率:化疗组60.6%,单纯手术组53.4%(RR:0.85,95%CI:0.80–0.90)DFS:化疗组更优(RR:0.88,95%CI:0.77–0.99)

复发率:化疗组复发率更低(RR:0.78,95%CI:0.71-0.86)3~4级毒副反应(骨髓抑制、胃肠道反应):化疗组更多

其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58%

结论: