生物药剂学与药物动力学-第九章-多室模型课件

第九章多室模型江苏大学药学院药剂系戈延茹1第九章多室模型12第九章多室模型要求：1.掌握双室静脉注射给药血药浓度经时变化公式，药物动力学参数的含义和计算方法。2.熟悉双室非血管给药血药浓度经时变化公式，药物动力学参数的含义和计算方法。3.掌握隔室模型的判断方法。4.了解双室静脉滴注血药浓度经时变化公式，药物动力学参数的含义和计算方法。研究前提：药物只从中央室消除，周边室可以看作药物贮库。2第九章多室模型要求：3第一节双室静脉注射一、血药浓度1.模型建立

快

K12

慢药物中央室

周边室

心肝脾肾肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

3第一节双室静脉注射一、血药浓度4

Xc中央室药量，Xp周边室药量，K12中央室向周边室转运速度常数；k21周边室向中央室转运速度常数；k10中央室消除速度常数.4Xc中央室药量，Xp周边室药量，K125任何时间中央室药物变化量：药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从中央室消除：k10Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)5任何时间中央室药物变化量：6

任何时间周边室药物变量：药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)6任何时间周边室药物变量：72.血药浓度与时间关系：将上述（1）（2）式经拉氏变换：72.血药浓度与时间关系：将上述（1）（2）式经拉氏变换：8α为分布速度常数，β为消除速度常数。A、B为经验常数。αβAB为混杂参数。8α为分布速度常数，β为消除速度常数。93.参数的计算（1）基本参数的估算必须先确定药物在中央室转运规律93.参数的计算（1）基本参数的估算10tlgC分布相消除相aβ10tlgC分布相消除相aβ11注意：分布项内取样要多，否则看不出分布项，当作单室模型。

两边取对数11注意：分布项内取样要多，否则看不出分布项，当作单室模型。12（2）模型参数的计算当t=0时，12（2）模型参数的计算当t=0时，131314第二节双室模型静脉滴注

一、血药浓度1.模型建立

快

K12

慢

k0

中央室

周边室

心肝脾肾肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

14第二节双室模型静脉滴注一、血药浓度15任何时间中央室药物变化量：药物从体外以恒速进入中央室：k0

药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从中央室消除：k10Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k0+k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)15任何时间中央室药物变化量：16任何时间周边室药物变量：药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)16任何时间周边室药物变量：172.血药浓度与时间关系：将上述微分方程组经拉氏变换：172.血药浓度与时间关系：将上述微分方程组经拉氏变换：18因为：C=Xc/VcCp=Xp/Vp18因为：C=Xc/VcCp=Xp/Vp19

上式即为滴注期间得血药浓度变化该式反映了静脉滴注开始后，血药浓度随时间而变化情况，血药浓度逐渐升高，至达到稳态血药浓度。与单室模型一样，当滴注时间是药物生物半衰期的4或7倍时，血药浓度分别可达稳态水平的90%及99%以上。1.滴注期间的血药浓度-时间过程19上式即为滴注期间得血药浓度变化1.滴注期间的血药浓20

Vc是中央室的表观分布容积，若设总的表观分布容积为Vβ，则Vc与Vβ之间的关系为：当药物总表观分布容积，总消除速度常数已知后，可按临床所要的理想血药浓度（Css),设计静脉滴注速度（ko）。20

Vc是中央室的表观分布容积，若设总的表观分布容积为Vβ21

若已知静脉滴注速度，稳态血药浓度，并且从停止滴注后的血药浓度-时间曲线上求出β，则可求出药物总的表观分布容积。

21若已知静脉滴注速度，稳态血药浓度，并且从停止滴注后222.静脉滴注停止后的血药浓度-时间过程此时t=T+t’

根据公式：222.静脉滴注停止后的血药浓度-时间过程此时t=T+t’23

R、S与静脉注射时零时间截距A、B的关系23R、S与静脉注射时零时间截24临床上研究新药的药物动力学过程：从静脉滴注结束后的数据中，按残数法或用计算机模拟曲线方程等方法求出α、β、R、S各参数。在分别求出Vc、k21、k12、k10Vβ等参数。

描述静滴后血药浓度经时过程在临床上很有意义，对溶解度小的（容量大）、有副作用的药物，在静脉注射时必须缓慢注射，相当于短时间的静脉滴注。24临床上研究新药的药物动力学过程：25第三节双室模型血管外给药一、模型的建立双室模型血管外给药与静脉注射不同点：1.给药后有一个吸收过程2.药物逐渐进入中央室XaFX0kaXck12k21Xpk10假设药物的吸收、分布、排泄均为一级速度方程25第三节双室模型血管外给药一、模型的建立XaFX0k26各房室间药物的转运符合下列方程：

1.吸收部位药物变化：

dXa/dt=-kaXa2.中央室药物转运：

dXc/dt=kaXa+k21Xp-(k12+k10)Xc3.周边室药物转运：

dXp/dt=k12Xc-k21Xp

26各房室间药物的转运符合下列方程：27二、血药浓度与时间关系将上述方程经拉氏变换或解线性方程组：27二、血药浓度与时间关系28将Xc=Vc·C代入上式，得中央室药物浓度与时间关系式：

28将Xc=Vc·C代入上式，得中央室药物浓度与时间关系式29CtabCa:吸收相b:分布相C：消除相双室模型血管外给药后中央室药物浓度-时间曲线图29CtabCa:吸收相双室模型血管外给药后中央室药物浓度-30三、基本参数的估算

将上式化简：上式是一个三项指数曲线，因此可以通过残数法求参数。30三、基本参数的估算

将上式化简：上式是一个三项指数曲线，31Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30331Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30332四、模型参数的求法1.转运速度常数：k12、k21、k1032四、模型参数的求法332.中央室表观分布容积3.半衰期332.中央室表观分布容积3.半衰期344.血药浓度-时间曲线下面积：344.血药浓度-时间曲线下面积：355.总表观分布容积6.总清除率355.总表观分布容积6.总清除率36

第五节隔室模型判别要求掌握隔室模型的判别方法作图法、残差平方和、用拟合度及AIC法36第五节隔室模型判别要求37一、作图法以lgC-t作图，如图形为一条直线，则可能是单室模型；否则可能属于多室模型。二、用残差平方和判断

37一、作图法38Ci：实测血药浓度值Ĉi:按某一模型计算出来的理论血药浓度值。SUM值越小，说明理论值与实测值的差别越小。结论：应选择SUM最小的模型38Ci：实测血药浓度值39三、用拟合度(r2)进行判断R值越大，说明所选择的模型与该药物有较好的拟和度。39三、用拟合度(r2)进行判断R值越大，说明所选择的模型与40四、AIC法（Akaike’sinformationcriterion)采用残差平方和及拟和度法都不能很好判断时，可以采用AIC法。40四、AIC法（Akaike’sinformation41N：试验数据个数。Re：残差平方和P：为所设模型参数n：为隔室数Wi:为权重系数

(权重系数通常选择1/C,当高浓度数据的精密度高于低浓度数据精密度时，则选择1；当高、低浓度数据精密度相近时，则选择1/C2)判断：通过不同模型AIC可确定最佳模型，AIC越小，说明与该模型拟和越好。41N：试验数据个数。42模型判断过程：1.作图2.求模型参数单室：Co、k

双室：A、B、α、β

三室：P、A、B、π、α、β3.求动力学方程4.求选择的模型理论浓度Ĉ5.选择判断方法42模型判断过程：1.作图43在实际工作中主要根据AIC法来判断模型例题1某药采用静脉注射给药，测得血药浓度如下，判断该药属于几室模型？t(h)0.0330.250.51.01.5234612C7.105.805.404.003.402.952.752.21.91.56C26.996.055.194.023.312.872.422.21.981.54C36.876.045.304.293.703.232.942.412.061.56(C-C2)20.01210.06250.04410.00040.00810.00640.108900.00640.0004(C-C3)2

0.05290.05760.010.08410.090.07840.03610.04410.02560

43在实际工作中主要根据AIC法来判断模型44解：1.作图法：lgC-t不是直线可能是多室模型

2.用残差平方和：二室模型：SUM=0.2493

三室模型：SUM=0.4788

所以该药物易选择二室模型。

3.拟和度判别选择R值大的，用二室模型处理的R值大于三室模型R值，所以该药易用二室模型。44解：45例题2：用AIC法判断药物模型(单室或双室）t(min)051015304560C1128416311189905328C1616.3467.4354.5268.9117.351.1722.33C21030487.4281.2191.692.751.228.6(C-C1)2

261836.892641.961892.256384.01745.293.348932.1489(C-C2)2

96045097.96888.046.767.293.240.3645例题2：46解：按单室模型

C=606.3e-0.0533t根据公式，已知N=7,Wi=1Re=273535.9AIC=NlnRe+2p=7xln273535.9+2x2=96.63按双室模型

C=294.6e-0.0389t+735.4e-0.2199已知N=7,Wi=1Re=15607.65AIC=NlnRe+2p=7xln15607.65+2x4=75.59因为AIC越小越好，所以该药符合双室模型。46解：第九章多室模型江苏大学药学院药剂系戈延茹47第九章多室模型148第九章多室模型要求：1.掌握双室静脉注射给药血药浓度经时变化公式，药物动力学参数的含义和计算方法。2.熟悉双室非血管给药血药浓度经时变化公式，药物动力学参数的含义和计算方法。3.掌握隔室模型的判断方法。4.了解双室静脉滴注血药浓度经时变化公式，药物动力学参数的含义和计算方法。研究前提：药物只从中央室消除，周边室可以看作药物贮库。2第九章多室模型要求：49第一节双室静脉注射一、血药浓度1.模型建立

快

K12

慢药物中央室

周边室

心肝脾肾肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

3第一节双室静脉注射一、血药浓度50

Xc中央室药量，Xp周边室药量，K12中央室向周边室转运速度常数；k21周边室向中央室转运速度常数；k10中央室消除速度常数.4Xc中央室药量，Xp周边室药量，K1251任何时间中央室药物变化量：药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从中央室消除：k10Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)5任何时间中央室药物变化量：52

任何时间周边室药物变量：药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)6任何时间周边室药物变量：532.血药浓度与时间关系：将上述（1）（2）式经拉氏变换：72.血药浓度与时间关系：将上述（1）（2）式经拉氏变换：54α为分布速度常数，β为消除速度常数。A、B为经验常数。αβAB为混杂参数。8α为分布速度常数，β为消除速度常数。553.参数的计算（1）基本参数的估算必须先确定药物在中央室转运规律93.参数的计算（1）基本参数的估算56tlgC分布相消除相aβ10tlgC分布相消除相aβ57注意：分布项内取样要多，否则看不出分布项，当作单室模型。

两边取对数11注意：分布项内取样要多，否则看不出分布项，当作单室模型。58（2）模型参数的计算当t=0时，12（2）模型参数的计算当t=0时，591360第二节双室模型静脉滴注

一、血药浓度1.模型建立

快

K12

慢

k0

中央室

周边室

心肝脾肾肺

K21

骨、肌肉、脂肪

K10

14第二节双室模型静脉滴注一、血药浓度61任何时间中央室药物变化量：药物从体外以恒速进入中央室：k0

药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从中央室消除：k10Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXc/dt=k0+k21Xp-k12Xc-k10Xc(1)15任何时间中央室药物变化量：62任何时间周边室药物变量：药物从中央室向周边室转运：k12Xc

药物从周边室向中央室返回：k21Xp

dXp/dt=k12Xc-k21Xp(2)16任何时间周边室药物变量：632.血药浓度与时间关系：将上述微分方程组经拉氏变换：172.血药浓度与时间关系：将上述微分方程组经拉氏变换：64因为：C=Xc/VcCp=Xp/Vp18因为：C=Xc/VcCp=Xp/Vp65

上式即为滴注期间得血药浓度变化该式反映了静脉滴注开始后，血药浓度随时间而变化情况，血药浓度逐渐升高，至达到稳态血药浓度。与单室模型一样，当滴注时间是药物生物半衰期的4或7倍时，血药浓度分别可达稳态水平的90%及99%以上。1.滴注期间的血药浓度-时间过程19上式即为滴注期间得血药浓度变化1.滴注期间的血药浓66

Vc是中央室的表观分布容积，若设总的表观分布容积为Vβ，则Vc与Vβ之间的关系为：当药物总表观分布容积，总消除速度常数已知后，可按临床所要的理想血药浓度（Css),设计静脉滴注速度（ko）。20

Vc是中央室的表观分布容积，若设总的表观分布容积为Vβ67

若已知静脉滴注速度，稳态血药浓度，并且从停止滴注后的血药浓度-时间曲线上求出β，则可求出药物总的表观分布容积。

21若已知静脉滴注速度，稳态血药浓度，并且从停止滴注后682.静脉滴注停止后的血药浓度-时间过程此时t=T+t’

根据公式：222.静脉滴注停止后的血药浓度-时间过程此时t=T+t’69

R、S与静脉注射时零时间截距A、B的关系23R、S与静脉注射时零时间截70临床上研究新药的药物动力学过程：从静脉滴注结束后的数据中，按残数法或用计算机模拟曲线方程等方法求出α、β、R、S各参数。在分别求出Vc、k21、k12、k10Vβ等参数。

描述静滴后血药浓度经时过程在临床上很有意义，对溶解度小的（容量大）、有副作用的药物，在静脉注射时必须缓慢注射，相当于短时间的静脉滴注。24临床上研究新药的药物动力学过程：71第三节双室模型血管外给药一、模型的建立双室模型血管外给药与静脉注射不同点：1.给药后有一个吸收过程2.药物逐渐进入中央室XaFX0kaXck12k21Xpk10假设药物的吸收、分布、排泄均为一级速度方程25第三节双室模型血管外给药一、模型的建立XaFX0k72各房室间药物的转运符合下列方程：

1.吸收部位药物变化：

dXa/dt=-kaXa2.中央室药物转运：

dXc/dt=kaXa+k21Xp-(k12+k10)Xc3.周边室药物转运：

dXp/dt=k12Xc-k21Xp

26各房室间药物的转运符合下列方程：73二、血药浓度与时间关系将上述方程经拉氏变换或解线性方程组：27二、血药浓度与时间关系74将Xc=Vc·C代入上式，得中央室药物浓度与时间关系式：

28将Xc=Vc·C代入上式，得中央室药物浓度与时间关系式75CtabCa:吸收相b:分布相C：消除相双室模型血管外给药后中央室药物浓度-时间曲线图29CtabCa:吸收相双室模型血管外给药后中央室药物浓度-76三、基本参数的估算

将上式化简：上式是一个三项指数曲线，因此可以通过残数法求参数。30三、基本参数的估算

将上式化简：上式是一个三项指数曲线，77Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30331Ct-β/2.303-α/2.303-ka/2.30378四、模型参数的求法1.转运速度常数：k12、k21、k1032四、模型参数的求法792.中央室表观分布容积3.半衰期332.中央室表观分布容积3.半衰期804.血药浓度-时间曲线下面积：344.血药浓度-时间曲线下面积：815.总表观分布容积6.总清除率355.总表观分布容积6.总清除率82

第五节隔室模型判别要求掌握隔室模型的判别方法作图法、残差平方和、用拟合度及AIC法36第五节隔室模型判别要求83一、作图法以lgC-t作图，如图形为一条直线，则可能是单室模型；否则可能属于多室模型。二、用残差平方和判断

37一、作图法84Ci：实测血药浓度值Ĉi:按某一模型计算出来的理论血药浓度值。SUM值越小，说明理论值与实测值的差别越小。结论：应选择SUM最小的模型38Ci：实测血药浓度值85三、用拟合度(r2)进行判断R值越大，说明所选择的模型与该药物有较好的拟和度。39三、用拟合度(r2)进行判断R值越大，说明所选择的模型与86四、AIC法（Akaike’sinformationcriterion)采用残差平方和及拟和度法都不能很好判断时，可以采用AIC法。40四、AIC法（Akaike’sinformation87N：试验数据个数。Re：残差平方和P：为所设模型参数n：为隔室数Wi:为权重系数

(权重系数通常选择1/C,当高浓度数据的精密度高于低浓度数据精密度时，则选择1；当高、低浓度数据精密度相近时，则选择1/C2)判断：通过不同模型AIC可确定最佳模型，AIC越小，说明与该模型拟和越好。41N：试验数据个数。88模型判断过程：1.作图2.求模型参数单室：Co、k

双室：A、B、α、β

三室：P、A、B、π、α、β3.求动力学方程4.求选择的模型理论浓度Ĉ5.选择判断方法42模型判断过程：1.作图89在实际工作中主要根据AIC法来判断模型例题1某药采用静脉注射给药，测得血药浓度如下，判断该药属于几室模型？t(h)0.0330.250.51.01.5234612C7.105.805.404.003.402.952.752.21.91.56C26.996.055.194.023.312.872.422.21.98