妇产科医师晋升副主任（主任）医师病例分析专题报告（宫颈神经内分泌癌）

妇产科医师晋升副高（正高）职称病例分析专题报告单位：***姓名：***现任专业技术职务：***申报专业技术职务：***2022年**月**日宫颈神经内分泌癌临床分析宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其常见病理类型为鳞癌(69%)及腺癌(25%)。宫颈神经内分泌癌(neuroendocrinecarcinomaofthecervix，NECC)是极少见的一种宫颈癌病理类型，仅占全部宫颈癌的1%～3%［1］。NECC的发病率极低，临床表现与其他病理类型宫颈癌极其相似，但其恶性程度高，侵袭性强，早期患者即可出现淋巴及血行转移［2－3］，预后差。本文通过回顾分析21例NECC患者的临床病理资料，探讨NECC的临床特点、预后影响因素及有效治疗方法，以期提高对NECC的认识。1资料与方法1．1研究对象选取2010年1月至2018年5月大连医科大学附属第一医院及大连医科大学附属大连市妇幼保健院妇科收治的21例NECC患者。患者确诊时的中位年龄为46岁(32～63岁)。19例以阴道流血为首发症状，其中8例表现为接触性出血，11例表现为阴道不规则流血(其中2例阴道不规则流血伴腹痛，2例阴道不规则流血伴阴道排液);2例无明显临床症状。无一例出现神经内分泌症状。1．2诊断标准NECC主要依靠组织学及免疫组化进行诊断。病例均由2位高年资病理学专家共同阅片诊断。按WHO分类标准(2004年版)，病理类型包括:小细胞癌、大细胞癌、非典型类癌和混合型。1．3治疗情况患者均接受手术治疗，手术方式为广泛性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。6例同时行腹主动脉旁淋巴结清扫术。8例接受新辅助化疗，其中5例行TP(紫杉醇+卡铂)方案，3例行EP(依托泊苷+顺铂)方案，1～2个疗程。15例接受术后辅助治疗，其中5例接受同步放化疗，9例接受单纯化疗，1例接受单纯放疗。化疗方案:TP方案6例，EP方案7例，TP+EP方案1例，3～6个疗程。1．4随访采用电话及门诊复诊等方式对患者的生存及复发情况进行随访。随访时间自初始治疗开始计算，截至2018年10月。统计患者的总生存期(overallsurvival，OS)及无进展生存期(diseasefreesurvival，DFS)。1．5统计学处理采用SPSS22．0统计软件，用KaplanMeier方法计算生存率，生存率比较采用logrank检验，用COX比例风险模型进行多因素预后分析。P＜0．05为差异有统计学意义。2结果2．1临床分期及病理临床分期(2009年FIGO分期):Ib1期13例，Ib2期4例，IIa1期2例，IIa2期1例，IIb期1例。病理分型:小细胞癌11例，大细胞癌1例，非典型类癌2例，混合型7例(其中小细胞癌合并鳞癌2例，小细胞癌合并腺癌2例，小细胞癌合并腺鳞癌1例，小细胞癌合并子宫内膜样腺癌1例，大细胞癌合并腺癌1例)。肿瘤形态:外生型18例，颈管型1例，溃疡型1例，1例肉眼未见病灶为活检发现。21例患者中出现宫颈深间质浸润(浸润深度≥1/2)者12例(57．1%)，出现淋巴血管间隙浸润(lymph-vascularspaceinvasion，LVSI)者13例(61．9%)，出现盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结转移者9例(42．9%)，无卵巢转移病例。2．2预后情况随访7～103个月，至随访结束时，21例患者中复发12例，死亡9例，3例带瘤生存。12例复发患者中3例为盆腹腔复发、4例肺转移、2例肝转移、2例骨转移、1例脑转移，中位复发时间为21．5个月(6～30个月)，其中1例小细胞癌合并子宫内膜样腺癌的Ib1期患者最早出现复发。2年累积无进展生存率为56．1%，中位无进展生存时间为26个月，2年累积总生存率为73．4%，中位总生存时间为29个月。2．3单因素及多因素分析单因素分析结果显示，FIGO分期≥Ib2期、宫颈深间质浸润、淋巴结转移、肿瘤直径≥4cm是影响NECC预后的独立危险因素(P＜0．05)。术后辅助化疗患者的无进展生存期、总生存期均显著优于未进行化疗者。年龄、病理类型(单一型或混合型)、是否含小细胞成分、淋巴脉管间隙浸润、新辅助化疗、术后是否放疗不是影响NECC预后的独立危险因素(表1)。将与预后相关的单因素纳入COX比例风险模型中分析，发现肿瘤直径、淋巴结转移与预后相关(P＜0．05)3讨论3．1临床特征NECC是一种罕见病理类型的宫颈癌，发病率极低，仅占宫颈癌的1%～3%［1］。各年龄段均可发病，但中年妇女更常见，文献报道NECC发病的中位年龄为45～50岁［4］。本研究21例患者的发病年龄32～63岁，中位年龄为46岁。NECC的临床表现同宫颈非神经内分泌癌相似，主要表现为不规则阴道流血、接触性出血、阴道排液、盆腔痛，晚期患者可出现肿瘤压迫症状。少部分患者可无典型临床症状，仅在体检中发现。本研究21例患者中90．5%(19/21)以阴道流血为首发症状就诊。目前，临床报道NECC患者出现副肿瘤综合征的病例极为罕见，这可能是因NECC虽然具有分化成内分泌细胞的潜能，但并不分泌肽类激素，或分泌的肽类激素没有生物活性及不足［5］。本研究21例患者无一例出现神经内分泌症状。NECC的恶性程度高，侵袭性强，早期出现淋巴及血行转移者均常见［2－3］。本研究中，21例患者的FIGO分期均≤IIb期，而术后病理提示LVSI阳性率达61．9%，盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结阳性率达42．9%。宫颈非神经内分泌癌中，LSVI阳性率为30%［2］，淋巴结阳性率为10%～15%［2，4］，这提示NECC预后不良。由于NECC的恶性侵袭性，常于较早期发生远处转移，复发率极高，最常发生转移器官为肺、脑、肝。本研究21例患者在接受规范的手术+辅助治疗的情况下仍有57．1%(12/21)出现复发转移，最短复发时间6个月，其中3例为盆腹腔复发、4例肺转移、2例肝转移、2例骨转移、1例脑转移，远处转移率为75%(9/12)。3．2病理特点及诊断与宫颈鳞癌不同，NECC一般不侵犯子宫颈上皮细胞，表现为弥漫性子宫颈间质浸润，故常规宫颈细胞学筛查结果常为阴性。文献报道，NECC的发病与高危型HPV感染相关，HPV18是小细胞神经内分泌癌患者感染的最常见型别［6－7］。本研究中，1例Ib1期患者，以接触性出血为首发症状，肉眼未见病灶，TCT结果为阴性，因HPV16阳性行阴道镜活检得以确诊。这提示无论TCT结果如何，增加对HPV高危型阳性患者，尤其是有症状患者宫颈活检的比率，可降低对NECC的漏诊率。NECC的诊断需依靠典型的组织学形态并结合至少1种神经内分泌标记物阳性，常见标记物包括:CgA、CD56、Syn、NSE、TTF-1、CK20、p16和p63等。但NECC常合并其他类型宫颈癌，且神经内分泌标记物的表达可能是局灶性的，故在术前诊断时，受取材影响，常易与分化差的鳞癌、腺癌相混淆，给病理诊断带来难度。本研究中，1例术前误诊为鳞癌。这提示失去手术机会的宫颈低分化癌，可能存在对NECC的漏诊。3．3治疗NECC的发病率低，缺乏前瞻性大样本数据，目前国际上没有形成公认的理想治疗方案。2011年美国妇科肿瘤学会(SGO)和2014年国际妇科肿瘤协会(GCIG)发布的指南借鉴了其他病理类型宫颈癌和小细胞肺癌的相关数据，强调NECC应综合性治疗。即早期以根治性手术联合化疗为主，中晚期以放化疗为主。许多研究肯定了化疗在NECC综合治疗中发挥的作用。Lee等［8］对101例宫颈小细胞神经内分泌癌患者的治疗效果做了相关分析，发现接受化疗者的生存率高于未化疗者。Zivanovic等［9］报道，早期NECC患者接受术后EP方案化疗3年的无瘤生存率(83%)高于术后未接受化疗者(0%)。本研究中，接受化疗组的2年累积无进展生存率及总生存率都显著高于未化疗组，肯定了化疗对预后的积极影响。EP(依托泊苷+顺铂)方案是目前肺小细胞癌的一线化疗方案，因此被借鉴作NECC最为常用的化疗方案。此外，VAC(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺)的作用也得到了普遍认可，但由于其毒副作用较EP方案大，而不作为首选。Hoskins等［10］报道，采用TP(紫杉醇+卡铂)方案治疗NECC与采用EP(依托泊苷+顺铂)方案联合放疗者比较，其疗效无明显差异，但TP方案的副反应较EP方案轻，这提示TP方案也可尝试作为一种选择。本研究中6例患者术后采用了TP方案化疗，亦取得了一定疗效，但由于样本量少，需进一步积累数据并长期随访，以探讨最佳化疗方案及其疗效。关于术后放疗的意义，目前各研究结果不一。多数研究认为，放疗可能有助于提高NECC患者术后的盆腔局部控制率，但无证据证明对改善NECC患者预后有益。Lee等［11］回顾分析了68例Ⅰb1～Ⅱa期NECC患者，术后接受联合放化疗者的5年生存率为40．2%，而仅接受术后辅助化疗者为53．9%。故认为早期NECC患者术后放疗可能对改善预后无益。Chang等［12］报道的23例患者中，辅助放疗亦不改善生存状况。本研究中，术后联合放疗者与未放疗者的临床结局无显著差异。对于子宫颈鳞癌及腺癌患者，术后病理是否具有高危因素是追加放疗的指征，而NECC淋巴脉管浸润、宫颈深间质浸润等危险因素发生率极高，易发生远处转移，故其放疗的指征及价值需进一步探讨。3．4预后NECC的恶性程度高，易早期浸润宫颈深间质，并发生淋巴结及远处转移，其预后显著差于同期宫颈非神经内分泌癌。5年生存率仅为14%～46．6%［7，11］。本研究中，随访时间超过5年者6例，均死亡。目前国内外对NECC预后影响因素的报道不一，较一致观点认为临床分期淋巴结状态与预后