治疗充血性心力衰竭药物课件

第二十三章治疗充血性心力衰竭药物

DrugsofTreatingCongestiveHeartFailure

第二十三章治疗充血性心力衰竭药物

DrugsofTr第一节概述

一、充血性心力衰竭的病理生理学

各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病，心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。第一节概述

一、充血性心力衰竭的病理生理学各种病因引治疗充血性心力衰竭药物课件心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心脏重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）CHF的病理生理学机制心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量5心脏重构（Cardiacremodeling）定义:

在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观：心室体积增大和心室形态的变化。5心脏重构（Cardiacremodeling）定义:二、主要治疗药物

治疗CHF药物的演变心脏模式（强心，20世纪20年代）心肾模式（强心+利尿，40-60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管，70-80年代）神经内分泌综合调控模式（90年代以后）受体阻断药、ACEI、AT1受体阻断药等

现代治疗目标：缓解症状，提高患者的生活质量，延长寿命，降低死亡率。二、主要治疗药物

治疗CHF药物的演变心脏模式（强心，20世二、主要治疗药物

二百多年药物治疗历史

第一个用于心衰治疗的药物是洋地黄(1785年）第一个能显著改善心衰症状的药物是利尿药（50年代）第一个能够改善心衰预后的药物当属血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）（1981年）第一个呈现“反传统”效果的药物是β受体阻断药（80年代以后）第一个得到充分肯定的联合用药是ACEI和β受体阻断药二、主要治疗药物

二百多年药物治疗历史第一个用于心衰治疗的药心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心脏重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药）

(ACEI，AT1阻断药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量二、主要治疗药物的分类1.利尿药：噻嗪类、呋塞米、螺内酯等；2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药①血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等；②血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦等；3.受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔等；4.强心苷类：地高辛等；5.其他抗CHF的药物

①血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠、硝酸酯类、哌唑嗪等；②非苷类正性肌力药：米力农、多巴酚丁胺等；③钙增敏药及钙通道阻滞药：匹莫苯、氨氯地平等。二、主要治疗药物的分类1.利尿药：噻嗪类、呋塞米、螺内酯等；第二节利尿药治疗CHF机制：一线药物●排Na+、H2O↓血容量

↓前负荷改善心功能●血管扩张↓外周阻力↓后负荷↑心排血量●螺内酯拮抗醛固酮对抗RAAS防止心肌重构临床应用

轻、中度CHF：噻嗪类中、重度CHF：袢利尿药严重CHF伴高醛固酮血症：呋塞米+螺内酯第二节利尿药治疗CHF机制：一线药物第三节血管紧张素转化酶抑制药

及血管紧张素Ⅱ受体阻断药分类：一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）——卡托普利等二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药——氯沙坦等治疗心衰的一线药物，是抗心衰药物治疗的重大突破。防止和逆转心血管的病理性重构，降低心衰患者的病死率，改善预后。第三节血管紧张素转化酶抑制药

肾素-血管紧张素系统

（renin-angiotensinsystem，RAS）构成：RAS由肾素、血管紧张素及其受体构成。血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）ACE（激肽酶Ⅱ）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）AT2受体释放NO激肽原缓激肽失活

AT1受体收缩血管、释放醛固酮促进细胞增殖肥大肾素-血管紧张素系统

（renin-angiotensin肾素-血管紧张素系统功能：AngⅡ作用于AT1受体（主要）1.升高血压：血管收缩促进NE（NA）释放促进醛固酮释放2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥厚；促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。肾素-血管紧张素系统功能：AngⅡ作用于AT1受体（主要）一、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团：

1.含巯基（-SH）

卡托普利

2.含羧基（-COOH）

依那普利、贝那普利

3.含磷酸基（-POO-）

福辛普利活性药：不需转化，如卡托普利、赖诺普利前药：需转化，如福辛普利→福辛普利酸（活性）

依那普利→依那普利酸（活性）一、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)ACEI中可与A

醛固酮减少

血管扩张

NA减少

阻止心血管病理性重构

保护血管内皮细胞

抗动脉粥样硬化（AS）作用

抗心肌缺血与心肌保护作用

胰岛素增敏作用

高血压

CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压

缓激肽堆积减少AngⅡ

生成

心、血管保护作用

【药理作用】

【临床应用】

降压的一线药对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。轻中度高血压（单用），合用利尿药增效，比单纯加量更有效。重症/顽固性高血压，合用利尿药/β-R阻断药。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。高血压降压的一线药高血压对CHF神经激素的影响：抑制ACE，使循环和局部组织中AngⅡ生成减少

√减少NA释放，抑制交感活性，血管张力降低；减少ADH、内皮素的释放；β1受体上调；

√减少缓激肽降解，激活NOS及PLA2，促进NO及PGI2的产生，舒张血管，抗心肌及血管细胞肥大、增生等重构作用；

√减少醛固酮释放，减轻水钠潴留，对抗其他因素引起的RAAS激活。充血性心力衰竭及心肌梗死对CHF神经激素的影响：抑制ACE，使循环和局部组织中Ang对血流动力学的影响：√降低外周血管阻力，降低心脏后负荷；

√扩张冠状动脉，增加冠脉血量。改善心功能；减少心律失常的发生；

√降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球率过滤。对抗心肌肥大和心室重构作用：

抑制PLC-PI3、DAG-PKC信号转导通路，↓c-fos、c-myc转录表达，↓蛋白质合成，↓心肌细胞增殖及心室重构。充血性心力衰竭及心肌梗死对血流动力学的影响：充血性心力衰竭及心肌梗死1.首剂低血压（3%）：宜小量开始。

2.肾功能损伤：舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。

3.咳嗽（5-20%）：无痰干咳，被迫停药主要原因。

4.血管神经性水肿：偶见。

5.低血糖：增强对胰岛素的敏感性。

6.高血钾：AngII减少，引起醛固酮减少，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。

7.妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。可经乳汁分泌。AngⅡ减少缓激肽增多【不良反应】轻微醛固酮减少1.首剂低血第一个用于临床的ACEIPo吸收快，F为70%，易受食物影响，宜餐前服用；起效快，药后1h达峰值，t1/2=2h，作用持续6-12h；主要经肝、肾清除，肾功能障碍时排泄缓慢，t1/2延长。可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）；毒性小，耐受性好。卡托普利(captopril)第一个用于临床的ACEI卡托普利(captopril)二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药特点：受体水平阻断RAAS，作用专一；非肽类的AT1受体阻断药可口服；对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。使用药物：

氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等作用与应用：降低血压，阻止心血管细胞增殖肥大，防治心血管病理性重构；

治疗高血压和CHF二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药特点：Po吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10～40倍。高度选择性阻断AT1受体：①逆转心肌肥厚、心室重构及心肌纤维化；②血管张力降低，降低LVEDP、LVEDV，降低心脏前负荷；③醛固酮分泌减少，避免水钠潴留及钾、镁的丢失。可用于高血压、CHF。无干咳和血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。氯沙坦(losartan)Po吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯AT1受体阻断药与ACEI比较相同点：作用与应用相似：治疗高血压、CHF不同点：

①机制不同；②抗心血管重构作用比ACEI弱：缺乏缓激肽-NO途径③作用专一性比ACEI强④不引起咳嗽和血管神经性水肿⑤不增强机体对胰岛素的敏感性，不引起低血糖AT1受体阻断药与ACEI比较相同点：作用与应用相似：治疗高心肌肥大重构心力衰竭的病理生理机制β受体阻断药心肌肥大重构心力衰竭的病理生理机制β受体阻断药第四节受体阻断药目前已是治疗慢性心衰的常规用药长期用药能改善心衰症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率。

卡维地洛拉贝洛尔比索洛尔（carvedilol）（labetalol）（bisoprolol）第四节受体阻断药目前已是治疗慢性心衰的常规用药卡维地第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】

1.保护心肌细胞

拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用：避免心肌细胞凋亡、坏死；上调β受体，改善β受体对儿茶酚胺的敏感性；

2.抑制RAAS

减少肾素释放，抑制RAAS，降低前、后负荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】

1.保护心肌细胞

2.抑制RAAS

3.降低交感神经兴奋性

拮抗CHF时过高的交感神经活性，减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注；减少心律失常发生，降低猝死的发生率，改善预后；

4.其他carvedilol兼有阻断α-R、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】受体阻断药用药注意事项【临床应用注意事项】

1.正确选择适应证，以扩张型心肌病者疗效最好。

2.长期应用（心功能改善：≥3个月）；应用初期（第3～5周）可出现心功能恶化（BP，HR，CO

）；

3.从小剂量开始，逐渐递增剂量，到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。

4.联合用药：有效的基础治疗（ACEI+利尿剂+地高辛）NYHA心功能分类Ⅱ、Ⅲ级的患者为对象受体阻断药用药注意事项【临床应用注意事项】NYHA心功能分第五节强心苷类（cardiacglycosides）

是一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物，主要用于治疗CHF及某些心律失常。来源：植物，如铃兰、冰凉花、夹竹桃、洋地黄等。常用药物：洋地黄毒苷（digitoxin）长效慢效地高辛（digoxin）

中效中效

毛花苷丙（cedilanide，西地兰）短效速效毒毛花苷K（strophantinK）短效速效第五节强心苷类（cardiacglycosides）第五节强心苷类（cardiacglycosides）

地高辛毛花苷丙毒毛花苷K（digoxin）（cedilanide）（strophantinK）第五节强心苷类（cardiacglycosides）一、构效关系苷元正性肌力作用糖不饱和内酯环甾核葡萄糖或洋地黄毒糖

(↑苷元的作用强度和时间）一、构效关系苷元糖不饱和内酯环甾核葡萄糖或洋地黄毒糖分类长效中效短效药物洋地黄毒苷地高辛毒-K

PO吸收率%90-10060-852-5

蛋白结合率%97253-10

肝肠循环%277少消除方式肝代谢肾排泄肾排泄

t1/25-7d36h12-19h常用强心苷体内过程比较二、体内过程分类长效中效三、药理作用㈠对心脏的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）

2.负性频率作用（negativechronotropicaction）

3.对心肌耗氧量的影响

4.对心脏电生理特性的影响

5.对心电图（ECG）的影响㈡对神经和内分泌系统的作用㈢对血管及肾脏的作用三、药理作用㈠对心脏的作用（一）对心脏的作用1.正性肌力作用（加强心肌收缩力）

①收缩敏捷而有力，舒张期相对延长②增加衰竭心脏心输出量：对正常心脏不增加③降低衰竭心脏的耗氧量1.心肌收缩力2.心室壁张力3.心率舒张期延长的意义：①有利于心肌供血②有利于静脉回流

③有利于心脏休息（一）对心脏的作用1.正性肌力作用（加强心肌收缩力）1.心正性肌力作用机制强心苷与心肌细胞膜上的Na+/K+ATP酶（强心苷受体）结合→酶活性↓→细胞内Na+↑→Na+-Ca2+交换↑→细胞内Ca2+含量↑→心肌收缩力↑AB细胞外细胞膜细胞内K+Na+↑↑Na+Ca2+↑↑心肌收缩力↑A：Na+-K+-ATP酶B：Na+-Ca2+交换正性肌力作用机制强心苷与心肌细胞膜上的Na+/K+ATP酶（

强心苷

↓

↓Na+/K+ATPase

↓

Na+,K+交换↓

Cell内Na+短暂↑

C内Ca2+

超负荷，失K+

↓ ↓ ↓

影响Na+-Ca2+

交换机制Na2+内流异位节律点

↓

↓自律性↑

Cell内Na+↑、Ca2+↑

迟后去极

↓

Cell内[Ca2+]↑ 心律失常 ↓

正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease

（一）对心脏的作用2.负性频率作用（减慢窦性心率）颈A窦、主A弓①兴奋迷走神经（反射性、直接）

②抑制交感神经（治疗量）

心衰耗氧量强心苷心率

↑↑↓心肌收缩力

↓

↓↑心室壁张力

↑

↑

↓3.对心肌耗氧量的影响（复杂）肾上腺素？影响心肌耗氧量的因素（一）对心脏的作用2.负性频率作用（减慢窦性心率）颈A窦（一）对心脏的作用电生理特性窦房结房室结心房普肯耶纤维自律性

↓

↑传导性

↓

有效不应期

↓↓↓4.对心肌电生理特性的影响（复杂）治疗量5.对心电图的影响T波：低平、倒置；S-T段：压低，呈鱼钩状；P-R间期：延长；Q-T间期：缩短；P-P间期：延长高浓度

过度抑制Na+/K+ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓→自律性↑；细胞内Ca2+↑→后除极→心律失常（室性早搏，室性心动过速）（一）对心脏的作用电生理特性窦房结房室结心房对心电图的影响T波低平、倒置

S-T段降低P-P间期延长反映心率↓P-R间期延长反映房室传导↓Q-T间期缩短反映APD和ERP缩短正常心电图对心电图的影响T波低平、倒置正常心电图（二）对神经和内分泌系统的作用1.对神经系统的作用√治疗量：直接/间接性抑制交感神经活性；抑制交感活性，降低循环NA，改善预后。√中毒量：增强交感活性（中枢及外周），易引起快速型心律失常发生。

兴奋CTZ，呕吐。2.对神经内分泌的影响抑制RAAS，减少AngⅡ和醛固酮的释放，保护心脏。（二）对神经和内分泌系统的作用1.对神经系统的作用（三）对血管及肾脏的作用1.对血管的作用：直接收缩血管平滑肌√正常心脏：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；√CHF时：强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑。2.对肾脏的作用（利尿作用）

①直接作用：抑制肾小管细胞Na+/K+ATP酶，减少肾小管Na+的再吸收，尿量↑；②间接作用：心肌收缩力↑→心排出量↑→肾血流量↑→尿量↑。（三）对血管及肾脏的作用1.对血管的作用：直接收缩血管平滑肌

五、临床应用

（一）治疗慢性心功能不全各型1.心房纤颤和心室率快的CHF：疗效最好2.对高血压、瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量CHF：疗效良好3.继发于贫血、甲亢、维生素B1缺乏的CHF：疗效较差4.继发于肺源性心脏病、心肌炎或风湿活动期的CHF：疗效差5.由机械因素（严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎、心包积液）引起的CHF：疗效很差或无效五、临床应用

（一）治疗慢性心功能不全各型

五、临床应用

（二）抗心律失常1.心房纤颤：400-600次/分（f波）强心苷→迷走N兴奋性↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓→↑心排血量房颤fff强心苷治疗房颤的目的在于降低心室率五、临床应用（二）抗心律失常房颤fff强心苷

五、临床应用

2.心房扑动：300-360次/分（F波）

强心苷→不均一缩短心房ERP→扑动变颤动→心室率↓房扑强心苷治疗房扑的目的是使房扑转变为房颤，减慢心室率

3.阵发性室上速（少用）强心苷→兴奋迷走N→减慢房室传导→终止阵发性室上速五、临床应用2.心房扑动：300-360次/六、不良反应（三）心脏反应：严重、危险

1.快速型心律失常：异位节律点自律性增强

室性早搏：中毒先兆，停药指征

2.房室传导阻滞：抑制房室传导

3.窦性心动过缓：抑制窦房结，降低自律性心率<60次/分：中毒先兆，停药指征（一）胃肠道反应：常见、早期；注意与用量不足区别（二）中枢神经系统反应

视觉障碍（黄视、绿视、视力减退）中毒先兆，停药指征六、不良反应（三）心脏反应：严重、危险（一）胃肠道反应：七、中毒的防治（一）预防

1.避免或纠正中毒的诱发因素

诱发因素：低血钾、高血钙、低血镁、病理因素（缺氧、肾功能不全）

2.警惕中毒的先兆症状

先兆症状：视觉障碍（黄视、绿视症）室性早搏、窦缓（<60次/分钟）

3.详细询问用药史七、中毒的防治（一）预防七、中毒的防治（二）治疗

1.停药

2.药物治疗：①补钾：竞争Na+-K+-ATP酶②抗心律失常药室性心律失常：苯妥英钠、利多卡因窦缓和房室传导阻滞：阿托品③其他：消胆胺、地高辛抗体禁钙补钾七、中毒的防治（二）治疗禁钙补钾八、用法（一）负荷量法：在短期内给予较大剂量以达到最大疗效（负荷量、全效量），然后每日给予维持量维持疗效。

优点：显效快

缺点：易中毒，已少用（二）维持量法：采用无负荷量的维持量法，经4～5个半衰期也能在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。

优点：可减少中毒发生率。

缺点：不适用于急性病例的治疗

地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css八、用法（一）负荷量法：在短期内给予较大剂量以达到最大疗效第六节其他治疗CHF药【治疗CHF的作用机制】1.扩张V→回心血量↓→前负荷↓→左室舒张末压↓→缓解肺淤血症状

2.扩张小A→外周阻力↓→后负荷↓→心输出量↑→动脉供血↑→缓解组织缺血症状【常用药物】除ACEI、钙通道阻滞药外，有

1.硝酸酯类：主要扩张V、冠状A2.肼屈嗪：主要扩张小A3.哌唑嗪：扩张A、V硝普钠：扩张小A、V一、血管扩张药第六节其他治疗CHF药【治疗CHF的作用机制】【常用药物】第六节其他治疗CHF的药二、非苷类正性肌力药

1.磷酸二酯酶Ⅲ抑制药抑制磷酸二酯Ⅲ

(PDEⅢ)→cAMP↑→正性肌力和扩血管→外周阻力↓→CO↑。

药物：米力农、维司力农、氨力农。

2.钙增敏药：增加肌钙蛋白C对钙离子敏感性，增加收缩力；

药物：匹莫苯、硫马唑

3.受体激动药：药物：多巴酚丁胺，异波帕明一、血管扩张药第六节其他治疗CHF的药二、非苷类正性肌力药一、血管扩张药思考题治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？ACEI治疗心衰的机制如何？在使用β受体阻断药治疗慢性心衰时应注意什么问题？简述强心苷的药理作用和正性肌力作用的机制。试述强心苷治疗房颤、房扑的电生理学基础？强心苷中毒的表现有哪些？如何防治？思考题治疗CHF的药物有哪几类？主要代表药？学习要点掌握

1.抗心衰药物的分类及主要代表药物；

2.强心苷类药物的药理作用、临床应用、不良反应及防治；

3.利尿药、ACEI、受体阻断药的抗心衰作用。熟悉其他抗CHF药物的作用。了解CHF发生的病理生理机制。学习要点掌握Thankyou!!Thankyou!!第二十三章治疗充血性心力衰竭药物

DrugsofTreatingCongestiveHeartFailure

第二十三章治疗充血性心力衰竭药物

DrugsofTr第一节概述

一、充血性心力衰竭的病理生理学

各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病，心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。第一节概述

一、充血性心力衰竭的病理生理学各种病因引治疗充血性心力衰竭药物课件心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心脏重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）CHF的病理生理学机制心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量58心脏重构（Cardiacremodeling）定义:

在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观：心室体积增大和心室形态的变化。5心脏重构（Cardiacremodeling）定义:二、主要治疗药物

治疗CHF药物的演变心脏模式（强心，20世纪20年代）心肾模式（强心+利尿，40-60年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管，70-80年代）神经内分泌综合调控模式（90年代以后）受体阻断药、ACEI、AT1受体阻断药等

现代治疗目标：缓解症状，提高患者的生活质量，延长寿命，降低死亡率。二、主要治疗药物

治疗CHF药物的演变心脏模式（强心，20世二、主要治疗药物

二百多年药物治疗历史

第一个用于心衰治疗的药物是洋地黄(1785年）第一个能显著改善心衰症状的药物是利尿药（50年代）第一个能够改善心衰预后的药物当属血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）（1981年）第一个呈现“反传统”效果的药物是β受体阻断药（80年代以后）第一个得到充分肯定的联合用药是ACEI和β受体阻断药二、主要治疗药物

二百多年药物治疗历史第一个用于心衰治疗的药心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量↓血管收缩后负荷↑肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量↑前负荷↑心肌1-受体下调心肌收缩力↓心率↑、耗氧量↑心脏肥大、变形心脏重构

静脉淤血肺循环淤血（左心功能不全）体循环淤血（右心功能不全）（扩血管药）（利尿药）

(ACEI，AT1阻断药)（β受体阻断药）(ACEI)（正性肌力药物）CHF的病理生理机制及药物作用环节心肌病变心脏前、后负荷↑交感神经系统激活心肌收缩力↓心输出量二、主要治疗药物的分类1.利尿药：噻嗪类、呋塞米、螺内酯等；2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药①血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利等；②血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦等；3.受体阻断药：卡维地洛、美托洛尔等；4.强心苷类：地高辛等；5.其他抗CHF的药物

①血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠、硝酸酯类、哌唑嗪等；②非苷类正性肌力药：米力农、多巴酚丁胺等；③钙增敏药及钙通道阻滞药：匹莫苯、氨氯地平等。二、主要治疗药物的分类1.利尿药：噻嗪类、呋塞米、螺内酯等；第二节利尿药治疗CHF机制：一线药物●排Na+、H2O↓血容量

↓前负荷改善心功能●血管扩张↓外周阻力↓后负荷↑心排血量●螺内酯拮抗醛固酮对抗RAAS防止心肌重构临床应用

轻、中度CHF：噻嗪类中、重度CHF：袢利尿药严重CHF伴高醛固酮血症：呋塞米+螺内酯第二节利尿药治疗CHF机制：一线药物第三节血管紧张素转化酶抑制药

及血管紧张素Ⅱ受体阻断药分类：一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）——卡托普利等二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药——氯沙坦等治疗心衰的一线药物，是抗心衰药物治疗的重大突破。防止和逆转心血管的病理性重构，降低心衰患者的病死率，改善预后。第三节血管紧张素转化酶抑制药

肾素-血管紧张素系统

（renin-angiotensinsystem，RAS）构成：RAS由肾素、血管紧张素及其受体构成。血管紧张素原肾素血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）ACE（激肽酶Ⅱ）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）AT2受体释放NO激肽原缓激肽失活

AT1受体收缩血管、释放醛固酮促进细胞增殖肥大肾素-血管紧张素系统

（renin-angiotensin肾素-血管紧张素系统功能：AngⅡ作用于AT1受体（主要）1.升高血压：血管收缩促进NE（NA）释放促进醛固酮释放2.心血管重构：促进心肌细胞增生肥大，心肌肥厚；促进血管平滑肌增殖肥大，血管增生，血管壁增厚。参与高血压、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化等的病理过程。肾素-血管紧张素系统功能：AngⅡ作用于AT1受体（主要）一、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)ACEI中可与ACE活性中心Zn2+结合的基团：

1.含巯基（-SH）

卡托普利

2.含羧基（-COOH）

依那普利、贝那普利

3.含磷酸基（-POO-）

福辛普利活性药：不需转化，如卡托普利、赖诺普利前药：需转化，如福辛普利→福辛普利酸（活性）

依那普利→依那普利酸（活性）一、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)ACEI中可与A

醛固酮减少

血管扩张

NA减少

阻止心血管病理性重构

保护血管内皮细胞

抗动脉粥样硬化（AS）作用

抗心肌缺血与心肌保护作用

胰岛素增敏作用

高血压

CHF及心肌梗死糖尿病肾病及其它肾病血压

缓激肽堆积减少AngⅡ

生成

心、血管保护作用

【药理作用】

【临床应用】

降压的一线药对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。轻中度高血压（单用），合用利尿药增效，比单纯加量更有效。重症/顽固性高血压，合用利尿药/β-R阻断药。长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受性，停药不反跳。高血压降压的一线药高血压对CHF神经激素的影响：抑制ACE，使循环和局部组织中AngⅡ生成减少

√减少NA释放，抑制交感活性，血管张力降低；减少ADH、内皮素的释放；β1受体上调；

√减少缓激肽降解，激活NOS及PLA2，促进NO及PGI2的产生，舒张血管，抗心肌及血管细胞肥大、增生等重构作用；

√减少醛固酮释放，减轻水钠潴留，对抗其他因素引起的RAAS激活。充血性心力衰竭及心肌梗死对CHF神经激素的影响：抑制ACE，使循环和局部组织中Ang对血流动力学的影响：√降低外周血管阻力，降低心脏后负荷；

√扩张冠状动脉，增加冠脉血量。改善心功能；减少心律失常的发生；

√降低肾血管阻力，增加肾血流量及肾小球率过滤。对抗心肌肥大和心室重构作用：

抑制PLC-PI3、DAG-PKC信号转导通路，↓c-fos、c-myc转录表达，↓蛋白质合成，↓心肌细胞增殖及心室重构。充血性心力衰竭及心肌梗死对血流动力学的影响：充血性心力衰竭及心肌梗死1.首剂低血压（3%）：宜小量开始。

2.肾功能损伤：舒张出球小动脉，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低。

3.咳嗽（5-20%）：无痰干咳，被迫停药主要原因。

4.血管神经性水肿：偶见。

5.低血糖：增强对胰岛素的敏感性。

6.高血钾：AngII减少，引起醛固酮减少，在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。

7.妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。可经乳汁分泌。AngⅡ减少缓激肽增多【不良反应】轻微醛固酮减少1.首剂低血第一个用于临床的ACEIPo吸收快，F为70%，易受食物影响，宜餐前服用；起效快，药后1h达峰值，t1/2=2h，作用持续6-12h；主要经肝、肾清除，肾功能障碍时排泄缓慢，t1/2延长。可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批准唯一用于此病的ACEI）；毒性小，耐受性好。卡托普利(captopril)第一个用于临床的ACEI卡托普利(captopril)二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药特点：受体水平阻断RAAS，作用专一；非肽类的AT1受体阻断药可口服；对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。使用药物：

氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎地沙坦等作用与应用：降低血压，阻止心血管细胞增殖肥大，防治心血管病理性重构；

治疗高血压和CHF二、血管紧张素Ⅱ受体阻断药特点：Po吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯沙坦强10～40倍。高度选择性阻断AT1受体：①逆转心肌肥厚、心室重构及心肌纤维化；②血管张力降低，降低LVEDP、LVEDV，降低心脏前负荷；③醛固酮分泌减少，避免水钠潴留及钾、镁的丢失。可用于高血压、CHF。无干咳和血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。氯沙坦(losartan)Po吸收，F为33%，14%可代谢为EXP3174，活性比氯AT1受体阻断药与ACEI比较相同点：作用与应用相似：治疗高血压、CHF不同点：

①机制不同；②抗心血管重构作用比ACEI弱：缺乏缓激肽-NO途径③作用专一性比ACEI强④不引起咳嗽和血管神经性水肿⑤不增强机体对胰岛素的敏感性，不引起低血糖AT1受体阻断药与ACEI比较相同点：作用与应用相似：治疗高心肌肥大重构心力衰竭的病理生理机制β受体阻断药心肌肥大重构心力衰竭的病理生理机制β受体阻断药第四节受体阻断药目前已是治疗慢性心衰的常规用药长期用药能改善心衰症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率。

卡维地洛拉贝洛尔比索洛尔（carvedilol）（labetalol）（bisoprolol）第四节受体阻断药目前已是治疗慢性心衰的常规用药卡维地第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】

1.保护心肌细胞

拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用：避免心肌细胞凋亡、坏死；上调β受体，改善β受体对儿茶酚胺的敏感性；

2.抑制RAAS

减少肾素释放，抑制RAAS，降低前、后负荷，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血；第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】

1.保护心肌细胞

2.抑制RAAS

3.降低交感神经兴奋性

拮抗CHF时过高的交感神经活性，减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注；减少心律失常发生，降低猝死的发生率，改善预后；

4.其他carvedilol兼有阻断α-R、抗生长及抗氧自由基等作用，长期应用降低死亡率，提高生存率。第五节受体阻断药【药理作用及作用机制】受体阻断药用药注意事项【临床应用注意事项】

1.正确选择适应证，以扩张型心肌病者疗效最好。

2.长期应用（心功能改善：≥3个月）；应用初期（第3～5周）可出现心功能恶化（BP，HR，CO

）；

3.从小剂量开始，逐渐递增剂量，到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。

4.联合用药：有效的基础治疗（ACEI+利尿剂+地高辛）NYHA心功能分类Ⅱ、Ⅲ级的患者为对象受体阻断药用药注意事项【临床应用注意事项】NYHA心功能分第五节强心苷类（cardiacglycosides）

是一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物，主要用于治疗CHF及某些心律失常。来源：植物，如铃兰、冰凉花、夹竹桃、洋地黄等。常用药物：洋地黄毒苷（digitoxin）长效慢效地高辛（digoxin）

中效中效

毛花苷丙（cedilanide，西地兰）短效速效毒毛花苷K（strophantinK）短效速效第五节强心苷类（cardiacglycosides）第五节强心苷类（cardiacglycosides）

地高辛毛花苷丙毒毛花苷K（digoxin）（cedilanide）（strophantinK）第五节强心苷类（cardiacglycosides）一、构效关系苷元正性肌力作用糖不饱和内酯环甾核葡萄糖或洋地黄毒糖

(↑苷元的作用强度和时间）一、构效关系苷元糖不饱和内酯环甾核葡萄糖或洋地黄毒糖分类长效中效短效药物洋地黄毒苷地高辛毒-K

PO吸收率%90-10060-852-5

蛋白结合率%97253-10

肝肠循环%277少消除方式肝代谢肾排泄肾排泄

t1/25-7d36h12-19h常用强心苷体内过程比较二、体内过程分类长效中效三、药理作用㈠对心脏的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction）

2.负性频率作用（negativechronotropicaction）

3.对心肌耗氧量的影响

4.对心脏电生理特性的影响

5.对心电图（ECG）的影响㈡对神经和内分泌系统的作用㈢对血管及肾脏的作用三、药理作用㈠对心脏的作用（一）对心脏的作用1.正性肌力作用（加强心肌收缩力）

①收缩敏捷而有力，舒张期相对延长②增加衰竭心脏心输出量：对正常心脏不增加③降低衰竭心脏的耗氧量1.心肌收缩力2.心室壁张力3.心率舒张期延长的意义：①有利于心肌供血②有利于静脉回流

③有利于心脏休息（一）对心脏的作用1.正性肌力作用（加强心肌收缩力）1.心正性肌力作用机制强心苷与心肌细胞膜上的Na+/K+ATP酶（强心苷受体）结合→酶活性↓→细胞内Na+↑→Na+-Ca2+交换↑→细胞内Ca2+含量↑→心肌收缩力↑AB细胞外细胞膜细胞内K+Na+↑↑Na+Ca2+↑↑心肌收缩力↑A：Na+-K+-ATP酶B：Na+-Ca2+交换正性肌力作用机制强心苷与心肌细胞膜上的Na+/K+ATP酶（

强心苷

↓

↓Na+/K+ATPase

↓

Na+,K+交换↓

Cell内Na+短暂↑

C内Ca2+

超负荷，失K+

↓ ↓ ↓

影响Na+-Ca2+

交换机制Na2+内流异位节律点

↓

↓自律性↑

Cell内Na+↑、Ca2+↑

迟后去极

↓

Cell内[Ca2+]↑ 心律失常 ↓

正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease

（一）对心脏的作用2.负性频率作用（减慢窦性心率）颈A窦、主A弓①兴奋迷走神经（反射性、直接）

②抑制交感神经（治疗量）

心衰耗氧量强心苷心率

↑↑↓心肌收缩力

↓

↓↑心室壁张力

↑

↑

↓3.对心肌耗氧量的影响（复杂）肾上腺素？影响心肌耗氧量的因素（一）对心脏的作用2.负性频率作用（减慢窦性心率）颈A窦（一）对心脏的作用电生理特性窦房结房室结心房普肯耶纤维自律性

↓

↑传导性

↓

有效不应期

↓↓↓4.对心肌电生理特性的影响（复杂）治疗量5.对心电图的影响T波：低平、倒置；S-T段：压低，呈鱼钩状；P-R间期：延长；Q-T间期：缩短；P-P间期：延长高浓度

过度抑制Na+/K+ATP酶→细胞内K+↓→最大舒张电位↓→自律性↑；细胞内Ca2+↑→后除极→心律失常（室性早搏，室性心动过速）（一）对心脏的作用电生理特性窦房结房室结心房对心电图的影响T波低平、倒置

S-T段降低P-P间期延长反映心率↓P-R间期延长反映房室传导↓Q-T间期缩短反映APD和ERP缩短正常心电图对心电图的影响T波低平、倒置正常心电图（二）对神经和内分泌系统的作用1.对神经系统的作用√治疗量：直接/间接性抑制交感神经活性；抑制交感活性，降低循环NA，改善预后。√中毒量：增强交感活性（中枢及外周），易引起快速型心律失常发生。

兴奋CTZ，呕吐。2.对神经内分泌的影响抑制RAAS，减少AngⅡ和醛固酮的释放，保护心脏。（二）对神经和内分泌系统的作用1.对神经系统的作用（三）对血管及肾脏的作用1.对血管的作用：直接收缩血管平滑肌√正常心脏：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；√CHF时：强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑。2.对肾脏的作用（利尿作用）

①直接作用：抑制肾小管细胞Na+/K+ATP酶，减少肾小管Na+的再吸收，尿量↑；②间接作用：心肌收缩力↑→心排出量↑→