狼疮肾炎的进展课件

内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的若干特殊状况内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识1肾脏病理分型病理的活动性和慢性化积分狼疮性肾炎的病理类型常可出现转型，高达35％

狼疮肾炎肾活检的目的

指导治疗判断预后肾脏病理分型狼疮肾炎肾活检的目的

指导治疗2

Pollak,Pirani,Schwartz的分类

（JLabClinMed1964;63:535-550）WHO分型：1974，1982和1995二次修订2003年ISN/RPS分型狼疮肾炎肾脏病理分型的历史狼疮肾炎肾脏病理分型的历史3ISN/RPS2003狼疮病理分型WeeningJJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:241–250ISN/RPS2003狼疮病理分型WeeningJJ,4狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变

活动性病变

非活动性病变严重的细胞增生1－3GBM增厚毛细血管坏死(1－3)×2肾小球硬化1－3中性粒细胞浸润1－3球囊粘连1－3核碎1－3纤维新月体1－3苏木素小体1－3GBM内皮下ED白金耳形成1－3系膜区ED微血栓形成1－3肾间质纤维化1－3细胞性新月体（1－3）×2血管硬化1－3GBM内皮下带状ED肾间质单个核细胞浸润1－3血管纤维素样坏死（1－3）×2WeeningJJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:241–250狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变WeeningJJ,51995和2003年LN的病理分型的比较ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNⅡMesangiopathy,+,++ⅡMesangialproliferationLNⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNa)Necrotizing

Ⅲ(A)

b)Active&sclerosingⅢ(A/C)

c)SclerosingⅢ(C)ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN

a)withSEGlesionsⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)

b)withnecrotizingⅣ-S(A/C)Ⅳ-G(A/C)

c)withactive/necrotizingⅣ-S(C)Ⅳ-G(C)

d)withsclerosingⅤDiffusemembranousGN

ⅤmembranousLN

a)PuremembranousGNⅤ+Ⅲ,Ⅴ+Ⅳ

b)MN+ⅡⅤ+ⅥⅥAdvancedsclerosingGNⅥAdvancedsclerosingLN1995和2003年LN的病理分型的比较6新分型的主要改变取消正常类型各型之间划分更为精确明确定义活动性和慢性病变IV型增加亚型节段性(LNIV-S)和全球性(LNIV-G)病变IV病例增加取消V型的亚型IV型:硬化肾小球

90%新分型的主要改变取消正常类型72003ISN/RDS狼疮分型的不足之处病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定肾小球病变中的一些认识分歧弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？以肾小球病变为基点；对小管-间质及血管病变重视不够2003ISN/RDS狼疮分型的不足之处病理医师的共识，没8ClassIV弥漫型狼疮肾炎

≥50％肾小球受累；活动或非活动病变；节段或全球性分布:

系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下D沉积。

Ⅳ-S(A)

活动性、弥漫、节段性增生性LN

Ⅳ-G(A)

活动性、弥漫、全球性增生性LNⅣ-S(A/C)活动性及慢性、弥漫性、节段性增生硬化性LNⅣ-G(A/C)活动性及慢性、弥漫性、全球性增生硬化性LNⅣ-S(C)慢性瘢痕性、弥漫性、节段硬化性LNⅣ-G(C)慢性瘢痕性、弥漫性、全球硬化性LN指出细胞性新月体和/或纤维素样坏死肾小球比例ISN/RPS2003狼疮肾炎病理分型ClassIV弥漫型狼疮肾炎指出细胞性新月体和/或纤维素9Ⅳ型LNⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)Ⅳ-S(C)Ⅳ型LNⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)Ⅳ-S(C)10IV-Svs.IV-G预后意义？既往研究认为LNIV-S(oldLN-III)较LN-G的长期预后差NajafiCC,etal.KidneyInt2001;59:2156–2163.三大洲的三项回顾性研究均未发现二者长期预后存在差异MittalB,etal.AmJKidneyDis2004;44:1050–9YokoyamaH,etal.KidneyInt2004;66:2382-8HillGS,etal.KidneyInt2005;68:2288–97IV-Svs.IV-G预后意义？既往研究认为LN11ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNFibrinoidnecrosis与抗DNA抗体的关系？ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN抗DNA抗体起主导作用抗mCRP抗体与狼疮活动相关c)SclerosingⅢ(C)Ⅳ型LNS与G肾脏存活率比较ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNWeeningJJ,etal.SLEDAI评分系统ⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNAIscore(mean±SD)既往研究认为LNIV-S(oldLN-III)较LN-G的长期预后差YuF,etal.是肾脏预后的独立高危因素狼疮肾炎病理分型的深化认识PlosPathog2009;5(1):e1000282.病理Ⅳ型、Ⅲ型aora/cAmJKidneyDis2004;44:1050–9Ⅳ型LNS与G病理改变对比IV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.ⅣG活动病变更重ⅣS与ANCA相关小血管炎关系？？？ⅠNormal12Ⅳ

型LNS与G临床资料对比ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.ANCA13YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.Ⅳ

型LNS与G肾脏存活率比较YuF,etal.Lupus2009;18(12)14两者预后不同两者发病机理不同

——不是一种类型Ⅳ型LNS与G两者预后不同Ⅳ型LNS与G15

关于LN的肾小管间质病变

活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，单个核细胞浸润。量化：1：≤25％，2：25－50％，

3：＞50％，≥75％慢性病变：肾小管萎缩，肾间质纤维化。量化：1：≤25％，2：25－50％，

3：＞50％，≥75％关于LN的肾小管间质病变16肾小管间质病变肾小管间质病变17AnalysisofTubulointerstitialLesionsinPatientswithLNClassifiedby2003ISNandRPSClassification:ALargeCohortStudyfromMulti-CentersinChinaMulticenteranalysis,313patients:5hospitalsPekingUniv1stHospital:208AffiliatedHospitalofNingxiaMedicalUniv:37CangzhouCentralHospital:34BaotouMedicalCollege1stHospital:20Chifeng2ndHospital:14The2003ISN/RPSclassificationofLNmightreflecttherelatedTIlesionsYuF,WuLH,……LiuG.KidneyInt2010AnalysisofTubulointerstitial18肾间质炎症细胞浸润间质-小管病变与LN的肾脏生存率肾小管萎缩肾间质纤维化多因素回归分析：

间质细胞浸润，肾小管萎缩，间质纤维化，是肾脏预后的独立高危因素肾间质炎症细胞浸润间质-小管病变与LN的肾脏生存率肾小管萎缩19病理例肾小球病理血尿分级（例数）足细胞数尿蛋白量分型数活动指数

0123个/20hpg/24hⅢ型85.63±1.49

12418.5±4.12.02±1.58Ⅳ型2011.40±3.98b171214.9±10.0b5.74±3.34Ⅴ型

33.00±0c2104.75±3.60注：Ⅳ型与Ⅴ型比较，bP0.01；与Ⅲ型比较，cP0.01

免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）

尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义中华内科杂志2007，46（2）：127-10病理例肾小球病理血尿分级（例数）20内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的若干特殊状况内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识21SLE：发病机制？遗传背景感染 环境因素性激素药物其它免疫调节紊乱凋亡细胞清除障碍自身免疫体液免疫细胞免疫多种自身抗体形成脏器损伤补体/缓激肽系统SLE：发病机制？遗传背景免疫调节紊乱体液免疫细胞免疫多种22四、MMF 1个PekingUniv1stHospital:208ClassIV弥漫型狼疮肾炎肾功有损害YuF,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.2003ISN/RDS狼疮分型的不足之处对小管-间质及血管病变重视不够d)withsclerosing弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？YuF,etal.狼疮肾炎的分级治疗原则Lupus2009;18(12):1073-81.ClinExpImmunol2006;145:21–27c)SclerosingⅢ(C)纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？初始剂量０.KidneyInt2005;68:2288–97疫血清学检查异常抗DNA抗体起主导作用肾小球免疫复合物的沉积抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？抗DNA抗体如何沉积到肾小球？四、MMF 1个肾小球免2398%狼疮肾炎患者血清存在

抗人类系膜细胞抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应：F(ab)2不需要DNA介导：DNA酶处理与抗DNA抗体的关系？Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-51398%狼疮肾炎患者血清存在Duetal.JClin24HMC靶抗原的分离纯化分离细胞膜色谱层析FPLCHPLC？靶抗原多样性临床意义？蛋白质鉴定？MonoQ阴离子层析曲线患者A的血清患者B的血清unpublisheddataHMC靶抗原的分离纯化分离细胞膜MonoQ阴离子层析曲线25识别多种靶抗原靶抗原存在于细胞膜上结合不需要DNA介导：DNA酶处理Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体识别多种靶抗原Duetal.JClinImmuno26抗DNA抗体可识别HMC靶抗原仍位于细胞膜抗原抗体反应与DNA无关抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？DuH,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27抗DNA抗体可识别HMC抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反27C1q&CRP：acutephaseproteinsZhangJ,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.Apoptoticcells?FHC1q&CRP：acutephaseproteins28IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关FangQY,eta29抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗体与狼疮活动相关SLEDAIARFTanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关TanY,etalH30狼疮肾炎的治疗——针对免疫调节紊乱治疗活动期病变分级治疗及分期治疗的原则——降压、降脂药物、保护肾功能狼疮肾炎的治疗——针对免疫调节紊乱31一、无LN的临床表现，仅免疫血清学检查异常二、轻症表现、尿蛋白＜3g/d

无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC不多、肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合征、肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎综合征、进行性少尿Scr↑六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗体综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ型aora/c病理Ⅳ型细胞新月体血管炎伴血栓性微血管病密切追踪P20~40mg/d,CTX?P60~80mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗P+CTX+抗凝药物或阿司匹灵首先降压不要用P、CTX狼疮肾炎的分级治疗原则

需结合整体病变活动情况一、无LN的临床表现，仅免病理Ⅱ型密切追踪狼32

SLEDAI评分系统临床表现和化验指标活动性分数抽搐8精神异常8器质性脑病8视觉异常8颅神经病变8狼疮性头痛8脑血管事件8血管炎8关节炎4肌炎4管型尿4血尿4蛋白尿4白细胞尿4新发红斑2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎2低补体血症2DNA抗体高滴度2发热1血小板减少1白细胞减少1SLEDAI评分系统活动性分数抽搐8精神异常8器质性脑33诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用活动性狼疮肾炎的分期治疗原则诱导缓解治疗长期保护肾功能维持缓解治疗尽快控制炎症治疗减少副34活动性狼疮性肾炎

的循证医学治疗研究AJKD,2004活动性狼疮性肾炎

的循证医学治疗研究AJKD,203525个RCT研究内容一、比较CTX+Ｐ（AＺA+Ｐ）~单用Ｐ

12个二、血浆置换+Cytotoxicagents~单用Cytotoxicagents7个三、CYSA 2个四、MMF 1个五、misoprostol 1个六、ivIg 1个七、ivMP 1个AJKD,200425个RCT研究内容一、比较CTX+Ｐ（AＺA+Ｐ）~36活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，抗DNA抗体阳性不一定有肾损害Ⅲ型85.SLE：20/49(40.Fibrinoidnecrosis靶抗原存在于HMC细胞膜上四、肾炎综合征+肾病综合征、四、肾炎综合征+肾病综合征、血管纤维素样坏死（1－3）×2RenalFailure2005;27:507-513b)Active&sclerosingⅢ(A/C)多、肾功能正常5g/m2体表面积增加剂量：0.YuF,etal.c)SclerosingⅢ(C)12.与抗DNA抗体的关系？2003年ISN/RPS分型2003年ISN/RPS分型YuF,etal.活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，37狼疮肾炎的进展课件38狼疮肾炎的进展课件39狼疮肾炎的进展课件40诱导治疗—经典方案激素联合环磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX静脉冲击

初始剂量０.75g(如GFR下降1/3,剂量为0.5g)10-14天检查WBC记数,保持＞３０００/l逐渐增加CTX剂量至1.0g,每3-4周1次,共6次,--每3个月1次,共1年？CTX静脉用药或口服的疗效之对比？CTX合理剂量

诱导治疗—经典方案激素联合环磷酰胺41强的松龙强化治疗

0.51.0g/dX3天 一般—疗程，必要时二三疗程一定要有适应症 不要在严重感染、钠、水潴留时冒然应用 可与抗菌素、血透配合应用抓紧时机强的松龙强化治疗 0.51.0g/dX3天 一般—疗程，42诱导治疗—经典方案

激素联合环磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX静脉冲击

初始剂量０.75g(如GFR下降1/3,剂量为0.5g)10-14天检查WBC记数,保持＞３０００/l逐渐增加CTX剂量至1.0g,每3-4周1次,共6次,--每3个月1次,共1年？CTX静脉用药或口服的疗效之对比？CTX合理剂量诱导治疗—经典方案激素联合环磷酰胺43维持肾生存率-保护肾功能AustinHAIII,etal.NEnglJMed1986;314:614-9有危险性的病例数随访（月）无肾衰竭的患者百分数PRED=强的松AZA=硫唑嘌呤POCY=口服环磷酰胺AZCY=硫唑嘌呤+环磷酰胺IVCY=静脉环磷酰胺维持肾生存率-保护肾功能AustinHAIII,et44Euro-LupusNephritisTrial随机对照多中心研究,

Intent-to-treat分析90例增殖性ＬＮ大剂量CTX 0.5g/m2体表面积增加剂量：0.25mg/次

(WBC>3000)小剂量CTX 0.5g/次×6次

Arth&Rheum2002,46:2121*二组均用P；均以AZA于维持缓解追踪40个月

Euro-LupusNephritisTrial45治疗失败经过6个月治疗无效发生激素抵抗性复发血肌酐↑×2治疗失败经过6个月治疗无效46Apoptoticcells?尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗微血栓形成1－3肾间质纤维化1－3肾小球免疫复合物的沉积分型数活动指数0123个/20hpg/24hYuF,etal.活动性狼疮肾炎的分期治疗原则Apoptoticcells?2003年ISN/RPS分型需结合整体病变活动情况SLE：20/49(40.肾小球病变中的一些认识分歧ⅣG活动病变更重保护肾功能抗DNA抗体起主导作用Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)YokoyamaH,etal.抗DNA抗体可识别HMCClassIV弥漫型狼疮肾炎不需要DNA介导：DNA酶处理抗DNA抗体起主导作用Apoptoticcells?47狼疮肾炎的进展课件48狼疮肾炎的进展课件491995和2003年LN的病理分型的比较ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNⅡMesangiopathy,+,++ⅡMesangialproliferationLNⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNa)Necrotizing

Ⅲ(A)

b)Active&sclerosingⅢ(A/C)

c)SclerosingⅢ(C)ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN

a)withSEGlesionsⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)

b)withnecrotizingⅣ-S(A/C)Ⅳ-G(A/C)

c)withactive/necrotizingⅣ-S(C)Ⅳ-G(C)

d)withsclerosingⅤDiffusemembranousGN

ⅤmembranousLN

a)PuremembranousGNⅤ+Ⅲ,Ⅴ+Ⅳ

b)MN+ⅡⅤ+ⅥⅥAdvancedsclerosingGNⅥAdvancedsclerosingLN1995和2003年LN的病理分型的比较50新分型的主要改变取消正常类型各型之间划分更为精确明确定义活动性和慢性病变IV型增加亚型节段性(LNIV-S)和全球性(LNIV-G)病变IV病例增加取消V型的亚型IV型:硬化肾小球

90%新分型的主要改变取消正常类型512003ISN/RDS狼疮分型的不足之处病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定肾小球病变中的一些认识分歧弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？以肾小球病变为基点；对小管-间质及血管病变重视不够2003ISN/RDS狼疮分型的不足之处病理医师的共识，没52HMC靶抗原的分离纯化分离细胞膜色谱层析FPLCHPLC？靶抗原多样性临床意义？蛋白质鉴定？MonoQ阴离子层析曲线患者A的血清患者B的血清unpublisheddataHMC靶抗原的分离纯化分离细胞膜MonoQ阴离子层析曲线53Euro-LupusNephritisTrial随机对照多中心研究,

Intent-to-treat分析90例增殖性ＬＮ大剂量CTX 0.5g/m2体表面积增加剂量：0.25mg/次

(WBC>3000)小剂量CTX 0.5g/次×6次

Arth&Rheum2002,46:2121*二组均用P；均以AZA于维持缓解追踪40个月

Euro-LupusNephritisTrial54狼疮肾炎的进展课件55狼疮肾炎的进展课件56ClinExpImmunol2006;145:21–27毛细血管坏死(1－3)×2肾小球硬化1－3血管纤维素样坏死（1－3）×2Fibrinoidnecrosis免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）YokoyamaH,etal.Lupus2009;18(12):1073-81.c)SclerosingⅢ(C)POCY=口服环磷酰胺LN：57/96(59.P60~80mg/d+CTX抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？节段性(LNIV-S)和全球性(LNIV-G)病变肾小球免疫复合物的沉积TanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下D沉积。五、misoprostol 1个节段性(LNIV-S)和全球性(LNIV-G)病变JAmSocNephrol2004;15:241–250细胞性新月体（1－3）×2血管硬化1－3HMC靶抗原的分离纯化间质-小管病变与LN的肾脏生存率靶抗原存在于HMC细胞膜上Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)毛细血管坏死(1－3)×2肾小球硬化1－3AIscore(mean±SD)PlosPathog2009;5(1):e1000282.血管纤维素样坏死（1－3）×2YuF,etal.TanY,etalHumanImmunol2008;69:840-43：＞50％，≥75％(WBC>3000)ⅥAdvancedsclerosingGNⅥAdvancedsclerosingLN病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定体综合征四、肾炎综合征+肾病综合征、YuF,etal.YuF,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27体综合征中性粒细胞浸润1－3球囊粘连1－3YuF,etal.肾小球病变中的一些认识分歧POCY=口服环磷酰胺d)withsclerosing小剂量CTX 0.关于LN的肾小管间质病变ⅡMesangiopathy,+,++ⅡMesangialproliferationLN四、肾炎综合征+肾病综合征、00±0c2104.Chifeng2ndHospital:14b)MN+ⅡⅤ+ⅥTanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4SLE：20/49(40.YokoyamaH,etal.病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定微血栓形成1－3肾间质纤维化1－3免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）YuF,etal.YuF,etal.随机对照多中心研究,Intent-to-treat分析ClinExpImmunol2006;145:21–257内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的若干特殊状况内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识58肾脏病理分型病理的活动性和慢性化积分狼疮性肾炎的病理类型常可出现转型，高达35％

狼疮肾炎肾活检的目的

指导治疗判断预后肾脏病理分型狼疮肾炎肾活检的目的

指导治疗59

Pollak,Pirani,Schwartz的分类

（JLabClinMed1964;63:535-550）WHO分型：1974，1982和1995二次修订2003年ISN/RPS分型狼疮肾炎肾脏病理分型的历史狼疮肾炎肾脏病理分型的历史60ISN/RPS2003狼疮病理分型WeeningJJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:241–250ISN/RPS2003狼疮病理分型WeeningJJ,61狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变

活动性病变

非活动性病变严重的细胞增生1－3GBM增厚毛细血管坏死(1－3)×2肾小球硬化1－3中性粒细胞浸润1－3球囊粘连1－3核碎1－3纤维新月体1－3苏木素小体1－3GBM内皮下ED白金耳形成1－3系膜区ED微血栓形成1－3肾间质纤维化1－3细胞性新月体（1－3）×2血管硬化1－3GBM内皮下带状ED肾间质单个核细胞浸润1－3血管纤维素样坏死（1－3）×2WeeningJJ,etal.JAmSocNephrol2004;15:241–250狼疮性肾炎的活动性病变和非活动性病变WeeningJJ,621995和2003年LN的病理分型的比较ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNⅡMesangiopathy,+,++ⅡMesangialproliferationLNⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNa)Necrotizing

Ⅲ(A)

b)Active&sclerosingⅢ(A/C)

c)SclerosingⅢ(C)ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN

a)withSEGlesionsⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)

b)withnecrotizingⅣ-S(A/C)Ⅳ-G(A/C)

c)withactive/necrotizingⅣ-S(C)Ⅳ-G(C)

d)withsclerosingⅤDiffusemembranousGN

ⅤmembranousLN

a)PuremembranousGNⅤ+Ⅲ,Ⅴ+Ⅳ

b)MN+ⅡⅤ+ⅥⅥAdvancedsclerosingGNⅥAdvancedsclerosingLN1995和2003年LN的病理分型的比较63新分型的主要改变取消正常类型各型之间划分更为精确明确定义活动性和慢性病变IV型增加亚型节段性(LNIV-S)和全球性(LNIV-G)病变IV病例增加取消V型的亚型IV型:硬化肾小球

90%新分型的主要改变取消正常类型642003ISN/RDS狼疮分型的不足之处病理医师的共识，没有临床终点事件的鉴定肾小球病变中的一些认识分歧弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？以肾小球病变为基点；对小管-间质及血管病变重视不够2003ISN/RDS狼疮分型的不足之处病理医师的共识，没65ClassIV弥漫型狼疮肾炎

≥50％肾小球受累；活动或非活动病变；节段或全球性分布:

系膜、内皮病变、MPGN、新月体、白金耳、内皮下D沉积。

Ⅳ-S(A)

活动性、弥漫、节段性增生性LN

Ⅳ-G(A)

活动性、弥漫、全球性增生性LNⅣ-S(A/C)活动性及慢性、弥漫性、节段性增生硬化性LNⅣ-G(A/C)活动性及慢性、弥漫性、全球性增生硬化性LNⅣ-S(C)慢性瘢痕性、弥漫性、节段硬化性LNⅣ-G(C)慢性瘢痕性、弥漫性、全球硬化性LN指出细胞性新月体和/或纤维素样坏死肾小球比例ISN/RPS2003狼疮肾炎病理分型ClassIV弥漫型狼疮肾炎指出细胞性新月体和/或纤维素66Ⅳ型LNⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)Ⅳ-S(C)Ⅳ型LNⅣ-S(A)Ⅳ-G(A)Ⅳ-S(C)67IV-Svs.IV-G预后意义？既往研究认为LNIV-S(oldLN-III)较LN-G的长期预后差NajafiCC,etal.KidneyInt2001;59:2156–2163.三大洲的三项回顾性研究均未发现二者长期预后存在差异MittalB,etal.AmJKidneyDis2004;44:1050–9YokoyamaH,etal.KidneyInt2004;66:2382-8HillGS,etal.KidneyInt2005;68:2288–97IV-Svs.IV-G预后意义？既往研究认为LN68ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNFibrinoidnecrosis与抗DNA抗体的关系？ⅣDiffuseGNⅣDiffuseLN抗DNA抗体起主导作用抗mCRP抗体与狼疮活动相关c)SclerosingⅢ(C)Ⅳ型LNS与G肾脏存活率比较ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNWeeningJJ,etal.SLEDAI评分系统ⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNAIscore(mean±SD)既往研究认为LNIV-S(oldLN-III)较LN-G的长期预后差YuF,etal.是肾脏预后的独立高危因素狼疮肾炎病理分型的深化认识PlosPathog2009;5(1):e1000282.病理Ⅳ型、Ⅲ型aora/cAmJKidneyDis2004;44:1050–9Ⅳ型LNS与G病理改变对比IV-SIV-GPvalueNumberofpatients20152Fibrinoidnecrosis

5/20(25%)7/152(4.6%)0.006AIscore(mean±SD)

8.75±2.73

10.93±3.36

0.006

Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)

2.35±0.59

2.92±0.34

<0.001

Interstitialinflammation(mean±SD)

1.05±0.22

1.51±0.78

0.01

YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.ⅣG活动病变更重ⅣS与ANCA相关小血管炎关系？？？ⅠNormal69Ⅳ

型LNS与G临床资料对比ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.ANCA70YuF,etal.Lupus

2009;18(12):1073-81.Ⅳ

型LNS与G肾脏存活率比较YuF,etal.Lupus2009;18(12)71两者预后不同两者发病机理不同

——不是一种类型Ⅳ型LNS与G两者预后不同Ⅳ型LNS与G72

关于LN的肾小管间质病变

活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，单个核细胞浸润。量化：1：≤25％，2：25－50％，

3：＞50％，≥75％慢性病变：肾小管萎缩，肾间质纤维化。量化：1：≤25％，2：25－50％，

3：＞50％，≥75％关于LN的肾小管间质病变73肾小管间质病变肾小管间质病变74AnalysisofTubulointerstitialLesionsinPatientswithLNClassifiedby2003ISNandRPSClassification:ALargeCohortStudyfromMulti-CentersinChinaMulticenteranalysis,313patients:5hospitalsPekingUniv1stHospital:208AffiliatedHospitalofNingxiaMedicalUniv:37CangzhouCentralHospital:34BaotouMedicalCollege1stHospital:20Chifeng2ndHospital:14The2003ISN/RPSclassificationofLNmightreflecttherelatedTIlesionsYuF,WuLH,……LiuG.KidneyInt2010AnalysisofTubulointerstitial75肾间质炎症细胞浸润间质-小管病变与LN的肾脏生存率肾小管萎缩肾间质纤维化多因素回归分析：

间质细胞浸润，肾小管萎缩，间质纤维化，是肾脏预后的独立高危因素肾间质炎症细胞浸润间质-小管病变与LN的肾脏生存率肾小管萎缩76病理例肾小球病理血尿分级（例数）足细胞数尿蛋白量分型数活动指数

0123个/20hpg/24hⅢ型85.63±1.49

12418.5±4.12.02±1.58Ⅳ型2011.40±3.98b171214.9±10.0b5.74±3.34Ⅴ型

33.00±0c2104.75±3.60注：Ⅳ型与Ⅴ型比较，bP0.01；与Ⅲ型比较，cP0.01

免疫化学法（抗足细胞表面标志蛋白podocalyxin抗体）

尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义中华内科杂志2007，46（2）：127-10病理例肾小球病理血尿分级（例数）77内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识狼疮肾炎治疗的进展狼疮肾炎的若干特殊状况内容：狼疮肾炎病理分型的深化认识78SLE：发病机制？遗传背景感染 环境因素性激素药物其它免疫调节紊乱凋亡细胞清除障碍自身免疫体液免疫细胞免疫多种自身抗体形成脏器损伤补体/缓激肽系统SLE：发病机制？遗传背景免疫调节紊乱体液免疫细胞免疫多种79四、MMF 1个PekingUniv1stHospital:208ClassIV弥漫型狼疮肾炎肾功有损害YuF,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.2003ISN/RDS狼疮分型的不足之处对小管-间质及血管病变重视不够d)withsclerosing弥漫性狼疮肾炎（IV）节段或全球分布的临床意义？YuF,etal.狼疮肾炎的分级治疗原则Lupus2009;18(12):1073-81.ClinExpImmunol2006;145:21–27c)SclerosingⅢ(C)纯膜性狼疮（IV）是否存在？其临床意义？初始剂量０.KidneyInt2005;68:2288–97疫血清学检查异常抗DNA抗体起主导作用肾小球免疫复合物的沉积抗DNA抗体起主导作用循环免疫复合物原位免疫复合物临床现象部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性抗DNA抗体阳性不一定有肾损害是否存在针对肾小球固有细胞的自身抗体？抗DNA抗体如何沉积到肾小球？四、MMF 1个肾小球免8098%狼疮肾炎患者血清存在

抗人类系膜细胞抗体靶抗原存在于HMC细胞膜上结合为抗原抗体反应：F(ab)2不需要DNA介导：DNA酶处理与抗DNA抗体的关系？Duetal.JClinImmunol2005;25(3):279-285Chenetal.RenalFailure

2005;27:507-51398%狼疮肾炎患者血清存在Duetal.JClin81HMC靶抗原的分离纯化分离细胞膜色谱层析FPLCHPLC？靶抗原多样性临床意义？蛋白质鉴定？MonoQ阴离子层析曲线患者A的血清患者B的血清unpublisheddataHMC靶抗原的分离纯化分离细胞膜MonoQ阴离子层析曲线82识别多种靶抗原靶抗原存在于细胞膜上结合不需要DNA介导：DNA酶处理Duetal.JClinImmunol2006;26(2):138-44狼疮肾炎患者血清中存在针对HMC的自身抗体识别多种靶抗原Duetal.JClinImmuno83抗DNA抗体可识别HMC靶抗原仍位于细胞膜抗原抗体反应与DNA无关抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反应？DuH,etal.ClinExpImmunol2006;145:21–27抗DNA抗体可识别HMC抗DNA抗体与HMC的蛋白存在交叉反84C1q&CRP：acutephaseproteinsZhangJ,etal.PlosPathog2009;5(1):e1000282.Apoptoticcells?FHC1q&CRP：acutephaseproteins85IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关SLE：6/30（20%）LN：84/150（56%），p<0.005LN-IV：71.95%正常对照：3/63（4.8%）p<0.001IgG型抗C1q抗体与病情活动相关IgG2最为突出FangQY,etal.NephrolDialTransplant2009;24:172–8IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关FangQY,eta86抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关LN：57/96(59.4%)SLE：20/49(40.8%)p=0.034抗mCRP抗体与狼疮活动相关SLEDAIARFTanY,etalHumanImmunol2008;69:840-4抗mCRP抗体阳性与狼疮肾炎相关TanY,etalH87狼疮肾炎的治疗——针对免疫调节紊乱治疗活动期病变分级治疗及分期治疗的原则——降压、降脂药物、保护肾功能狼疮肾炎的治疗——针对免疫调节紊乱88一、无LN的临床表现，仅免疫血清学检查异常二、轻症表现、尿蛋白＜3g/d

无大量RBC,肾功正常三、肾病综合征、尿RBC不多、肾功能正常四、肾炎综合征+肾病综合征、肾功有损害五、全身活动性病变和/或肾炎综合征、进行性少尿Scr↑六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗体综合征七、伴恶性高血压八、临床及病理均呈慢性过程病理Ⅱ型病理III型、Ⅴ型病理Ⅳ型、Ⅲ型aora/c病理Ⅳ型细胞新月体血管炎伴血栓性微血管病密切追踪P20~40mg/d,CTX?P60~80mg/d+CTXP冲击治疗P+CTXP冲击治疗P+CTX+抗凝药物或阿司匹灵首先降压不要用P、CTX狼疮肾炎的分级治疗原则

需结合整体病变活动情况一、无LN的临床表现，仅免病理Ⅱ型密切追踪狼89

SLEDAI评分系统临床表现和化验指标活动性分数抽搐8精神异常8器质性脑病8视觉异常8颅神经病变8狼疮性头痛8脑血管事件8血管炎8关节炎4肌炎4管型尿4血尿4蛋白尿4白细胞尿4新发红斑2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎2低补体血症2DNA抗体高滴度2发热1血小板减少1白细胞减少1SLEDAI评分系统活动性分数抽搐8精神异常8器质性脑90诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用活动性狼疮肾炎的分期治疗原则诱导缓解治疗长期保护肾功能维持缓解治疗尽快控制炎症治疗减少副91活动性狼疮性肾炎

的循证医学治疗研究AJKD,2004活动性狼疮性肾炎

的循证医学治疗研究AJKD,209225个RCT研究内容一、比较CTX+Ｐ（AＺA+Ｐ）~单用Ｐ

12个二、血浆置换+Cytotoxicagents~单用Cytotoxicagents7个三、CYSA 2个四、MMF 1个五、misoprostol 1个六、ivIg 1个七、ivMP 1个AJKD,200425个RCT研究内容一、比较CTX+Ｐ（AＺA+Ｐ）~93活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，抗DNA抗体阳性不一定有肾损害Ⅲ型85.SLE：20/49(40.Fibrinoidnecrosis靶抗原存在于HMC细胞膜上四、肾炎综合征+肾病综合征、四、肾炎综合征+肾病综合征、血管纤维素样坏死（1－3）×2RenalFailure2005;27:507-513b)Active&sclerosingⅢ(A/C)多、肾功能正常5g/m2体表面积增加剂量：0.YuF,etal.c)SclerosingⅢ(C)12.与抗DNA抗体的关系？2003年ISN/RPS分型2003年ISN/RPS分型YuF,etal.活动性病变：肾小管萎缩，肾间质水肿，94狼疮肾炎的进展课件95狼疮肾炎的进展课件96狼疮肾炎的进展课件97诱导治疗—经典方案激素联合环磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX静脉冲击

初始剂量０.75g(如GFR下降1/3,剂量为0.5g)10-14天检查WBC记数,保持＞３０００/l逐渐增加CTX剂量至1.0g,每3-4周1次,共6次,--每3个月1次,共1年？CTX静脉用药或口服的疗效之对比？CTX合理剂量

诱导治疗—经典方案激素联合环磷酰胺98强的松龙强化治疗

0.51.0g/dX3天 一般—疗程，必要时二三疗程一定要有适应症 不要在严重感染、钠、水潴留时冒然应用 可与抗菌素、血透配合应用抓紧时机强的松龙强化治疗 0.51.0g/dX3天 一般—疗程，99诱导治疗—经典方案

激素联合环磷酰胺Pred：1mg/kg/d:4-6周CTX静脉冲击

初始剂量０.75g(如GFR下降1/3,剂量为0.5g)10-14天检查WBC记数,保持＞３０００/l逐渐增加CTX剂量至1.0g,每3-4周1次,共6次,--每3个月1次,共1年？CTX静脉用药或口服的疗效之对比？CTX合理剂量诱导治疗—经典方案激素联合环磷酰胺100维持肾生存率-保护肾功能AustinHAIII,etal.NEnglJMed1986;314:614-9有危险性的病例数随访（月）无肾衰竭的患者百分数PRED=强的松AZA=硫唑嘌呤POCY=口服环磷酰胺AZCY=硫唑嘌呤+环磷酰胺IVCY=静脉环磷酰胺维持肾生存率-保护肾功能AustinHAIII,et101Euro-LupusNephritisTrial随机对照多中心研究,

Intent-to-treat分析90例增殖性ＬＮ大剂量CTX 0.5g/m2体表面积增加剂量：0.25mg/次

(WBC>3000)小剂量CTX 0.5g/次×6次

Arth&Rheum2002,46:2121*二组均用P；均以AZA于维持缓解追踪40个月

Euro-LupusNephritisTrial102治疗失败经过6个月治疗无效发生激素抵抗性复发血肌酐↑×2治疗失败经过6个月治疗无效103Apoptoticcells?尿足细胞监测活动性狼疮肾炎的意义六、伴溶血性尿毒症、抗磷脂抗微血栓形成1－3肾间质纤维化1－3肾小球免疫复合物的沉积分型数活动指数0123个/20hpg/24hYuF,etal.活动性狼疮肾炎的分期治疗原则Apoptoticcells?2003年ISN/RPS分型需结合整体病变活动情况SLE：20/49(40.肾小球病变中的一些认识分歧ⅣG活动病变更重保护肾功能抗DNA抗体起主导作用Endocapillaryhypercellualrity(mean±SD)YokoyamaH,etal.抗DNA抗体可识别HMCClassIV弥漫型狼疮肾炎不需要DNA介导：DNA酶处理抗DNA抗体起主导作用Apoptoticcells?104狼疮肾炎的进展课件105狼疮肾炎的进展课件1061995和2003年LN的病理分型的比较ⅠNormalⅠMinimalmesangialLNⅡMesangiopathy,+,++ⅡMesangialproliferationLNⅢFocalsegmentalGNⅢFocalLNa)Necrotizing

Ⅲ(A)

b)Active&sclerosing