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文档简介
执业药师考试药物分析复习资料汇总资料(1)第一章药典的知识第一节国家药品标准一、药品质量标准的制订国家药品标准是国家为保证药品质量所制定的关于药品的质量指标、检验方法以及生产工艺的技术要求,是药品生产、经营、使用、检验和药品监管管理部门共同遵循的法定依据。我国现行的药品标准有:国家药典(中国药典)、局标准(国家食品药品监督管理局药品标准)。制订药品质量标准的原则:
1、坚持质量第一的原则。
2、制订质量标准要有针对性。
3、检验方法的选择应“准确,灵敏,简便,快速”的原则。
4、质量标准杂质中的限度,即保证质量和符合生产实际制订。二、国家药品标准的主要内容
(一)名称
中文名称按照《中国药品通用名称》(CADN)命名,是药品法定名称。对属于某一相同药效的药物命名,应采用该类药物的词干。避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用或治疗学给患者以暗示的药名。
英文名按照国际非专利药名(INN)确定或拉丁文名。(二)药物结构式(三)分子式和分子量:小数点后第二位(四)来源或化学名称(五)含量或效价规定
原料药——重量百分数
抗生素或生化药品——效价单位
制剂——标示量百分含量(六)性状
1.外观、臭、味:具有鉴别意义,在一定程度上反映药物内在质量
2.溶解度:药物重要物理性质,在质量标准中用术语表示,药典凡例对术语有明确规定。
3.物理常数:熔点、比旋度、折光率、粘度等(七)鉴别:鉴别药物真伪的重要依据,鉴别方法有物理方法、化学方法和生物学方法等。(八)检查:包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面内容。
安全性包括无菌、热原、细菌内毒素等。
有效性检查指和疗效相关,但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能有效控制的项目。
均一性主要是检查制剂的均匀程度。
纯度要求是对药物中的杂质进行检查,一般为限量检查,不需要测定其含量。(九)含量测定:用规定方法测定药物中有效成分的含量,常用方法有化学分析法、仪器分析法、生物学方法和酶化学方法等。使用化学分析法、仪器分析法测定称为“含量测定”,结果一般用含量百分率(%)表示。使用生物学方法和酶化学方法测定称为“效价测定”,结果一般用效价单位表示。(十)类别:主要作用和用途(十一)贮藏第二节《中华人民共和国药典》一、《中国药典》的沿革
建国以来,我国1953年出版第一部《中华人民共和国药典》。先后出版了九版药典为:1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版,2010年版。
第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。
第二部《中国药典》1963年版。分一、二两部,各有凡例和有关的附录。一部收载中药材和中药成方制剂;二部收载化学药品。
第八部《中国药典》(2005年版)2005年7月1日起正式执行。本版药典分为三部。第一部主要收载中药材及饮片,第二部主要收载化学药品,首次将生物制品单列为一部。二、《中国药典》的基本结构和主要内容中国药典的内容:凡例、正文、附录和索引。
(一)凡例
使用药典的基本原则,具有法定约束力
1~7部分内容:全文背诵,考试要点、重点
(二)正文
(三)附录
制剂通则、通用检测方法、生物检定法、试剂、原子量表
(四)索引部分
中文索引和英文索引第二节主要的外国药典
美国药典(USP):由美国政府所属美国药典委员会编辑发行,由凡例、正文、附录、索引组成。
英国药典(BP):由凡例、正文、附录、索引组成。部分品种由欧洲药典转载。
日本药局方(JP):分两部出版,第一部收载凡例、制剂总则、一般试验方法、医药品各论;第二部收载通则、生药总则、制剂总则、一般试验方法、医药品各论等。
欧洲药典(Ph.Eup):基本组成有凡例、通用分析方法、容器和材料、试剂、正文和索引等。第二章药物分析的基础知识第一节药品检验的基本知识
一、药品检验工作的程序
1.取样:应考虑取样的科学性、真实性和代表性。
样品总件数为X,
n≤3,应每件取样
n≤300,取样件数为√n+1
n>300,取样件数为√n/2+1
2.检验:鉴别、检查、含量测定。
3.记录和报告:检验记录应有供试品信息、检验依据;取样、报告日期;检验项目、数据、结果;结论判定;检验者签字或盖章。检验报告书内容有供试品信息,检验依据、取样、报告日期,检验结果、结论,检验者、复核者及有关负责人签名或盖章。二、计量仪器认证的要求
国家对社会公用计量标准器具、企业、部门用最高计量标准器具,以及列入强制检定目录的工作计量器具实行强制检定。其他计量标准器具,使用单位应当自行定期检定或送计量检定机构检定,县级以上政府计量行政部门监督检查。三、常用分析仪器的使用和校正1.分析天平
称量的相对误差应小于千分之一,根据取样量选用感量0.1、0.01、0.001mg三种。
方法有减量法、增量法两种。2.玻璃仪器
容量瓶:允差为容积的千分之一
移液管:100ml(±0.10ml);50ml(±0.08ml);25ml(±0.05ml)
滴定管:50ml(±0.05ml);25ml(±0.03ml);10ml(±0.02ml)
5ml(±0.01ml)第二节药物分析数据的处理一、误差
1.真值
指某物理量客观存在的确定值,它通常是未知的。由于误差的客观存在,真值一般是无法测得的。
测量次数无限多时,根据正负误差出现的概率相等的误差分布定律,在不存在系统误差的情况下,它们的平均值极为接近真值。故在实验科学中真值的定义为无限多次观测值的平均值。2.误差
测量值和真实值的偏离。误差越小,准确性越高
(1)绝对误差:测量值和真实值之差。可以是正值,也可以是负值,其单位与测量值单位相同。
以χ代表测量值,μ代表真实值,绝对误差δ为:
δ=χ-μ
(2)相对误差:误差在测量值中所占比例,相对误差没有单位,便于比较。
相对误差=绝对误差/真实值×100%3.误差的分类
根据误差的性质和产生的原因,可将误差分为系统误差、随机误差二类。二、有效数字
1.有效数字:实验测量中所使用的仪器仪表只能达到一定的精度,因此测量或运算的结果不可能也不应该超越仪器仪表所允许的精度范围。分析工作中实际能测量到的数字称为有效数字,只能具有一位存疑值。
有效数字的表示:应注意非零数字前面和后面的零。0.009140km前面的三个零不是有效数字,它与所用的单位有关。非零数字后面的零是否为有效数字,取决于最后的零是否用于定位。2.有效数字的修约
(1)四舍六入五成双
(2)只允许对原测量值一次修约至所需位数
(3)运算过程中可多保留一位有效数字,计算出结果后再修约至应有有效数字位数。误差分类误差性质产生原因减小或消除方法系统误差仪器误差分析过程中由于某些恒定的或按一定规律起作用的因素所形成的误差。相同条件下作平行测定。
由于仪器或工具本身不精密而造成,即指示的数值不准确。
校正仪器,采用校正值。试剂误差测定时必然会重复出现,使测定结果系统偏高或偏低。可通过实验设法减小。决定测试的准确度。
试剂纯度不够或标定欠准确。
进行空白试验,采用高纯度试剂,准确予以标定。方法误差
测定的方法本身不完善,如反应不完全或有副反应,计算公式不完全符合真实情况等
采用标准方法与所用方法进行对照。操作误差
由于操作人员的主观偏见或视觉辨别能力差,以及操作不当而造成的,如滴定时读数方法,滴定终点的判断等。
严格训练,提高操作人员的技术水平。
随机误差
在测试过程中一系列的有关因素微小的随机波动而形成的,不可避免且无法校准的。决定分析结果的精密度
由偶然的、难以预料的和无法控制的因素而造成,如环境温度波动、空气湿度、气压的变化等
对同一试样进行多次重复测量,如已对系统误差进行校准,则多次测量的平均值将接近真实值。3.运算法则(1)加、减法运算
有效数字进行加、减法运算时,按照小数点后位数最少的保留其他个数位数。(2)乘、除法运算
两个量相乘(相除)的积(商),其有效数字位数与各数中有效数字位数最少的相同。第三节药品质量标准分析方法的验证一般常用的分析效能评价指标包括:准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性与范围、耐用性等;测定法的效能指标可评价分析测定方法,也可作为建立新的测定方法的实验研究依据。
1.准确度是指测得结果与真实值接近的程度,表示分析方法测量的正确性。
由于“真实值”无法准确知道,因此,通常采用回收率试验来表示。
制剂的含量测定时,采用在空白辅料中加入原料药对照品的方法作回收试验及计算RSD。
回收率=测定值/加入量×100%2.精密度系指用该法测定同一匀质样品的一组测量值彼此符合的程度。它们越接近就越精密。在药物分析中,常用标准偏差(SD或S);相对标准偏差(RSD),也称变异系数(CV)表示。3.专属性是指在样品介质中有其他组分共存时该分析方法对供试物质准确而专属的测定能力。4.检测限是指分析方法能够从背景信号中区分出药物时,所需样品中药物的最低浓度,无需定量测定。
当用仪器分析方法时,可用已知浓度的样品与空白试验对照,记录测得的被测药物信号强度S与噪音(或背景信号)强度N,以能达到S/N=2或S/N=3时的样品最低药浓为检测限。5.定量限是指在保证具有一定可靠性(一定准确度和精密度)的前提下,分析方法能够测定出的样品中药物的最低浓度。
它反映了分析方法测定低药物浓度样品时具有的可靠性。用仪器分析方法时,则往往将多次空白试验测得的背景响应的标准差(即空白标准差)乘以10,作为定量限的估计值。6.线性在给定范围内测试结果与样品中供试物浓度成正比的程度。即是供试物浓度的变化与试验结果(或测得的响应信号)成线性关系。7.范围是指利用一种方法取得精密度、准确度均符合要求的试验结果,而且成线性的供试物浓度的变化范围,对于含量测定要求一般浓度上限为样品最高浓度的120%,下限为样品最低浓度的80%(但应高于LOQ(定量检测限))。8.耐用性是指利用相同的方法在各种正常实验条件下对同一样品进行分析所得结果的重现程度。包括不同的实验室、不同的分析人员、不同的仪器、不同批号的试剂、不同的测试耗用时间、不同的分析温度、不同的测定日期等等。评价一种分析方法的效能,一般根据方法的使用对象区别。有以下四种情况:
A.用于原料药中主要组分或制剂中有效组分含量测定的方法:除了检测限和定量限二项指标外,对精密度、准确度、选择性、线性与范围、耐用性等均应有所要求;
B.用于原料药中杂质测定或制剂中降解产物测定:
①用于含量测定,除检测限不必要求外,对准确度、精密度、线性与范围、定量限、耐用性等均应有所要求;
②用于限度检查,只对检测限、专属性和耐用性三项指标有所要求,其余均无需要求。【A型题】
1药品质量标准中不包括的内容
A名称
B性状C鉴别
D用法与剂量E含量测定
参考答案D2药品质量标准中不属于性状项下内容
A外观、臭、味
B吸收系数C溶解性
D熔点E不溶性微粒
参考答案E3药品鉴别试验的作用为
A判断药物有效性B判断药物纯度C判断已知药物真伪
D判断未知药物真伪E判断药物优劣
参考答案C4采用化学方法、仪器分析法以及物理分析测定药物含量称为
A效价测定
B国际单位测定C质量测定
D含量测定E纯度测定
参考答案D5采用化学方法或仪器分析方法测定药物含量时,测定结果的表示方法一般用
Ag/ml
Bmg/mlCg/g
Dm/mlE百分率(%)
参考答案E6不属于系统误差者为
A方法误差
B操作误差C试剂误差
D仪器误差E偶然误差
参考答案E7用分析天平称取片剂质量为0.2500g,其实际质量应是
A0.2500g
B0.2500-1gC0.2500+1g
D0.2500±0.0001gE0.2499g
参考答案D80.0300的有效数字位数是
A四位
B三位C二位
D一位E五位
参考答案B9一个测定方法测定结果的精密度好,准确度也高的前提是
A消除误差B消除系统误差C消除偶然误差D多做平行测定E消除干扰因素
参考答案B10仪器分析方法确定定量限的信噪比是
A2:1
B3:1C4:1
D6:1E10:1参考答案E11《中国药典》从哪年改为一、二两部
A1963年版
B1977年版C1985年版
D1990年版E1995年版
参考答案A12阴凉处是指
A5℃
B10℃C15℃
D不超过20℃E不超过10℃
参考答案D13《中国药典》未规定原料药含量上限时,是指
A不超过100.0%
B100.0%以下
C99.9%
D不超过101.0%
E超过100.0%
参考答案D14《中国药典》规定称取0.1g是指
A0.06~0.14g
B0.095~0.105g
C0.095~0.10g
D0.099~0.101g
E0.09~0.11g
参考答案A15《中国药典》规定的恒重是指供试品连续两次干燥的重量差异在
A0.1mg以下
B0.2mg以下
C不超过0.3mg
D不超过0.4mg
E不超过0.5mg
参考答案C【B型题】
修约后要求小数点后保留二位
A.3.24
B.3.23
C.3.2l
D.3.22
E.3.20
修约前数字为
1.3.2349
2,3.2351
3.3.2050
4.3.2051
参考答案1.B
2.A
3.E
34.CA有效性检查
B均一性检查
C纯度检查
D安全性检查
E含量测定
5含氟有机药物含氟量的检查
6片剂含量均匀度的检查
7药品中杂质的检查
8原料药中重金属与注射液热源检查
参考答案5A
6B
7C
8DABP
BChP
CUSP
DPhEur
EJP
9欧洲药典
10美国药典
11日本药局方
12英国药典
参考答案9D
10C
11E
12A【X型题】
1《中国药品通用名称》的命名原则
A明确
B简短
C科学
D词干已确定的译名尽量采用
E应避免和药理学、病理学等有关联的名称
参考答案ABCDE2药物有效性的检查包括
A制酸力的检查
B含氟量检查
C粒度检查
D含乙炔基检查
E晶型检查
参考答案ABCDE3药品质量标准分析方法验证指标包括
A准确度与精密度
B线性与范围
C专属性
D检测限
E定量限
参考答案ABCDE4《中国药典》(2005年版)正文部分收载的药品质量标准包括
A名称
B结构式、分子式、分子量
C鉴别、检查、含量测定、性状
D类别
E贮藏
参考答案ABCDE资料(2)第三章物理常数测定法一、熔点测定法不同的物质及不同的纯度有不同的熔点。所以熔点的测定是辨认物质及其纯度的重要方法之一。1.熔点的定义:初熔至全熔时的温度,其实质是熔距(固态变为液态时的温度)。
“初熔”系指供试品在毛细管内开始局部液化有明显液滴时的温度。
“全熔”系指供试品全部液化时的温度。2.测定方法:
第一法测定易粉碎的固体药品。
(1)应按照各药品项下干燥失重的条件进行干燥。
(2)不检查干燥失重、熔点范围低限在135℃以上、受热不分解的供试品,可采用105℃干燥;
(3)熔点在135℃以下或受热分解的供试品,可在五氧化二磷干燥器中干燥或用其他适宜的干燥方法。
(4)熔点测定用毛细管一端熔封;
第二法测定不易粉碎的固体药品。(吸入两端开口的毛细管,同第一法,但管端不熔封);
第三法测定凡士林或其他类似物质。3.注意点:
(1)毛细管规格大小符合规定
(2)传温液:80℃以下用水,80℃以上用硅油或液状石蜡;
(3)温度计为分浸型,具有0.5℃刻度,应校正;
(4)控制调节升温速度,正确读数。二、旋光度测定法三、折光率测定法
旋光度测定法折光率测定法定义与原理比旋度:偏振光透过长1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液,在一定波长与温度下测得的旋光度。对液体样品[a]D=a/ld对液体样品[a]D=100a/
Cl
C=100a/[a]Dl式中[a]为比旋度;D为钠光谱的D线;l为测定管长dm;a为测得旋光度;d为相对密度;c为浓度g/100ml折光率:指光线在空气中进行的速度与在供试品中进行速度的比值。是光线入射角的正弦与折射角的正弦的比值n=sini/sinr折光率因温度或光线波长不同而变,温度升高,折光率变小;光线的波长越短,折光率就越大。折光率以ntD表示,D为钠光谱的D线,t为测定时的温度。
仪器旋光计阿培氏折光计条件1.温度20±0.5℃;2.光源:钠光谱的D线(589.3nm);3.测定管长度为1dm(用其他管长,应换算)。1.温度20℃;2.光源:钠光谱的D线(589.3nm);3.水折光率20,25,40℃为1.3330,1.3325,1.3305。注意点1.每次测前后以溶剂作空白校正,零点有变应重测;2.供试液应澄明否则应滤过,注入液勿使发生气泡。3.用标准石英旋光管检定,读数至0.01。1.测前折光计读数应以校正用棱镜或水进行校正;2.测量后再重复读数,3次读数均值即为供试品的折光率。3.折光计用棱镜(读数至0.0001,测量范围1.3~1.7)应用1.区别或检查某些药品的纯杂程度(比旋度,杂质检查)2.含量测定1.区别不同的油类或检查某些药品的纯杂程度。
2.含量测定
四、pH值测定法1.基本原理
Nernst方程
其中K’’为电极常数;R为气体常数;T为绝对温度;F为法拉第常数,在25℃时E=K’’-0.059pH,即在一定条件下,E和pH有线性关系。
测定pH时,玻璃电极、待测溶液和指示电极如饱和甘汞电极组成原电池
(-)玻璃电极|待测溶液|SCE(+)
电池电动势ε=ESCE-E,则可由测得的电动势计算溶液pH值。在测定前需用已知pH的标准缓冲液对仪器进行定位,使读数恰好为标准缓冲液pH,相当于测定()的值。选用的标准缓冲液pH值应尽可能与待测溶液pH值接近。二、注意事项
1.酸度计测定pH以玻璃电极为指示电极
2.用标准缓冲液对仪器进行校正。校正时选择二种pH值相差3个单位的标准缓冲溶液。取与供试品pH接近的第一种标准缓冲液对仪器进行定位,取第二种标准缓冲液进行测定,误差不大于0.02pH单位。
3.更换缓冲液或供试液前充分洗涤电极,吸干水份
4.测定高pH供试品应注意碱误差。应使用锂玻璃制成的玻璃电极
5.配制缓冲液和供试品的水应是新沸冷蒸馏水。
6.标准缓冲液保持2-3个月,出现混浊、发霉、沉淀不能使用资料(3)第四章化学分析法第一节重量分析法一、概述:准确度好,精密度高,手续较繁琐,时间较长,对低含量组分测定误差大。分为沉淀法、挥发法、萃取法。二、沉淀法
利用沉淀反应将被测组分转化为难溶物,以沉淀形式从溶液中分离出来并转化为称量形式,最后称定重量进行测定。
1.对沉淀形式的要求
溶解度小,纯净,易于过滤和洗涤,易于转化为称量形式2.对称量形式的要求
组成固定,化学稳定性高,分子量大3.结果计算
换算因数F=W’/W
即待测组分的分子量与称量形式的分子量的比值。第二节酸碱滴定法一、基本原理
1.强酸强碱的滴定
滴定突跃:在计量点附近突变的pH值范围
指示剂的选择:变色范围全部或部分落在滴定突跃范围内的指示剂都可以用来指示终点。
滴定突跃范围大小与浓度有关。2.强碱滴定弱酸
突跃范围小,计量点在碱性范围内,不能选酸性范围内变色的指示剂,只能选择酚酞或百里酚酞
以C*Ka>10-8为判断能否准确滴定的界限3.强酸滴定弱碱
与强碱滴定弱酸相似,但计量点在酸性范围内,指示剂只能选择甲基橙或溴甲酚绿等。
C*Kb>10-8才能准确滴定4.多元酸的滴定
是否能被滴定以C*Kan≥10-8为准
能否分步滴定决定于Kan/Kan+1≥104二、酸碱指示剂
酸碱指示剂是一些有机弱酸或弱碱,其变色与溶液pH值有关
指示剂变色范围pH=pKin±1三、滴定液的配制和标定
1.盐酸滴定液
①用盐酸稀释配制,用基准无水碳酸钠标定。
②基准物需干燥
③滴定近终点需煮沸2.硫酸滴定液:与盐酸滴定液相似3.氢氧化钠
①澄清氢氧化钠饱和溶液配制
②基准邻苯二甲酸氢钾标定
③新沸冷水溶解、稀释第三节氧化还原滴定法一、碘量法以碘为氧化剂,或以碘化物作为还原剂进行滴定的方法。
(一)基本原理
1.直接碘量法:用碘滴定液直接滴定,用于测定具有较强还原性的药物。只能在酸性、中性或弱碱性溶液中进行。用淀粉指示剂指示终点。
2.剩余碘量法:在供试品中加入定量过量碘滴定液,待I2与测定组分反应完全后用硫代硫酸钠滴定剩余的碘,根据与药物作用的碘量计算药物含量。
需作空白实验,淀粉指示剂在近终点时加入。
3.置换碘量法:用于强氧化剂的测定。在供试品中加入碘化钾,氧化剂将其氧化成碘,用用硫代硫酸钠滴定。
需作空白实验。(二)滴定液配制
1.碘滴定液:碘与碘化钾共同配制,以基准三氧化二砷标定。加入大量KI增加碘的溶解度,降低碘的挥发性;加入盐酸去除碘酸盐杂质,防止发生自身氧化还原反应。
2.硫代硫酸钠滴定液:新沸冷水配制,加少量无水碳酸钠作稳定剂,采用置换碘量法标定。加少量碳酸钠使溶液呈弱碱性,抑制细菌生长,防止硫代硫酸钠分解。二、铈量法
(一)基本原理
应用硫酸铈作为滴定剂,要求在酸性溶液中进行。
滴定无色样品时可利用Ce4+本身黄色指示终点,但灵敏度不高;使用邻二氮菲指示剂时,要求测定组分还原性比指示剂强。(二)滴定液配制
硫酸铈滴定液用基准三氧化二砷标定。
标定时加NaOH为了使As2O3溶解,加过量盐酸中和NaOH并使溶液呈酸性,加一氯化碘起催化作用,加快反应速度。(三)应用
不受制剂中淀粉、糖类的干扰,适合片剂、糖桨剂等三、亚硝酸钠滴定法
亚硝酸钠在盐酸存在条件下与具有芳伯氨基化合物发生重氮化反应,定量生成重氮盐。
滴定条件:
(1)过量盐酸:加快反应速度,重氮盐在酸性条件下稳定,防止偶氮化合物形成;酸度过高会阻碍芳伯氨基游离
(2)室温(10℃~30℃)条件:温度过高使亚硝酸逸失,过低反应速度太慢
(3)滴定时加入KBr作为催化剂
(4)滴定方式:开始时滴定管尖端插入液面下,在搅拌下迅速加入,避免亚硝酸损失。近终点时滴定管提出液面,淋洗、缓慢滴定。
(5)终点指示法:永停滴定法
亚硝酸钠滴定液使用基准对氨基苯磺酸标定。【A型题】
1测定药物熔点,若药物熔点在80℃以下,传温液应选用
A水
B硅油C液状石蜡
D乙醇E右旋糖酐
参考答案A2旋光度测定所用光源是
A氢灯
B汞灯C钠光D线
D254nmE365nm
参考答案C3测定旋光度时配制溶液与测定应调节温度至
A10℃
B20℃±0.5℃C25℃±0.1℃
D室温E30℃
参考答案B4折光率的表示符号
Aα
Β[α]C
n
D
ntDE
[η]
参考答案D5炽灼残渣检查法属于
A重量分析法
B萃取重量分析法
C直接挥发重量法
D间接重量分析法
E沉淀重量分析法
参考答案C6非水滴定法滴定碱时常用滴定剂
A三氯醋酸
B高碘酸C高氯酸
D甲醇钠E冰醋酸
参考答案C7若滴定误差要求小于0.1%,判断弱酸能否准确滴定的界限是
A
Ka<10-8
B
Ka>10-7
C
KaC>10-8
D
KbC>10-8
E
Ka1C参考答案C8标定滴定液准确浓度时需用
A对照品
B标准品
C纯净物质
D基准物质
E基质
参考答案D9采用电位法测定溶液pH值时,指示电极是
A玻璃电极
B饱和甘汞电极
C铝电极
D银电极
E氢醌电极
参考答案A10用已知pH值的标准缓冲液校正pH计的目的是
A消除玻璃电极常数K’’的影响
B消除温度影响
C消除SCE影响
D使0.059V相当于1个pH单位
E定位pH值
参考答案A11测定pH值比较高的样品时应注意
A误差
B钠差
C碱误差
酸误差
E方法误差
参考答案C【B型题】
A铬酸钾指示剂
B硫酸铁铵指示剂
C荧光黄指示剂
D铬黑T指示剂
E结晶紫指示剂
1非水滴定法测定弱碱性药物
2配位滴定法测定硫酸镁含量
3铬酸钾法测定氯化钠含量
4吸附指示剂法测定氯化钾含量
参考答案1E
2D
3A
4CA溴化钾固体
B醋酸汞试液
C糊精
D邻苯二甲酸二丁酯
E氨试液
5NaNO2滴定法需加入
6吸附指示剂法测定卤酸盐时应加入
7铁铵矾指示剂法测定时应加入
8非水碱量法测定生物碱卤酸盐应加入
参考答案5A
6C
7D
8B【X型题】
1NaNO2滴定法中加入盐酸使成酸性,其作用是
A加快重氮化反应速度
B使重氮盐稳定
C防止偶氮化合物形成
D防止弱酸盐干扰
E使终点灵敏
参考答案ABC2非水滴定法所用非水溶剂的作用有
A加速反应速度
B使终点容易判断
C增加有机化合物溶解度
D增强有机弱酸(碱)的酸(碱)度
E使反应定量完成
参考答案CD3铬酸钾指示剂法不适于测定
A
Cl-
B
I-
C
SCN-
D
Br-
参考答案BC
4吸附指示剂法选用指示剂原则
A指示剂被吸附前后有明显颜色变化
B胶体颗粒对指示剂阴离子的吸附力应略小于对被测离子吸附力
C应随溶液pH值变化而变色
D必须易溶于水
E其酸式体和碱式体颜色不同
参考答案AB资料(4)第五章分光光度法第一节紫外—可见分光光度法一、基本原理
紫外—可见吸收光谱属分子吸收光谱,是由分子的外层价电子跃迁产生的。
Lambert-Beer定律
A=ECL
A为吸收度,E为吸收系数,C为被测物质溶液浓度,L为光路长度。吸收系数E是物质的物理常数,随浓度C单位的不同有不同表示方法。
药品检验中使用百分吸收系数,物理意义是当吸光物质溶液浓度为1%(1g/100ml),液层厚度为1cm时的吸收度。二、可见-紫外分光光度计
光源-单色器-吸收池-检测器-数据记录和处理
1.光源:紫外区采用氢灯或氘灯,可见光区采用钨灯
2.单色器:狭缝宽度大,单色光纯度差;宽度过小,检测灵敏度降低
3.吸收池:玻璃池适用于370nm以上的可见光区,石英池适用于紫外、可见光区,通常仅在紫外光区使用三、吸收度的测定方法
1.对溶剂的要求:能充分溶解样品,与样品无相互作用,挥发性小,在测定波长处的吸收应符合要求
2.空白对照实验:将溶剂装入参比池,调节吸收度为0,去除溶剂和容器吸收、光散射、反射的影响。
3.测定波长确证
4.供试品溶液浓度:使吸收度在0.3~0.7范围内。
5.狭缝宽度:以减少狭缝宽度时,供试品溶液吸收度不再增加为准。五、应用
1.鉴别
(1)对比吸收光谱特征参数:核对供试品溶液λmax、、A是否符合规定。可同时用几个峰位作为鉴别依据
(2)比较吸收度比值一致性:吸收峰较多时,规定几个波长处吸收度比值作为鉴定标准
(3)对比吸收光谱一致性
2.杂质检查
药物在紫外-可见光区有明显吸收,而杂质吸收弱;或杂质有明显吸收而药物无吸收,可通过控制吸收度限度来控制杂质量。
3.含量测定
(1)对照品比较法:供试品溶液和对照品溶液浓度及测定条件应尽可能一致
(2)吸收系数法:需对仪器进行严格校正和检定
(3)计算分光光度法:通过数学处理消除样品中干扰组分的干扰
(4)比色法:供试品与对照品同时操作第二节荧光分析法一、基本原理
荧光的产生:此化学物质能从外界吸收并储存能量(如光能、化学能等)而进入激发态,当其从激发态再回复到基态时,过剩的能量可以电磁辐射的形式放射(即发光)。荧光发射的特点是:可产生荧光的分子或原子在接受能量后即刻引起发光;而一旦停止供能,发光(荧光)现象也随之在瞬间内消失。
发射荧光的光量子数亦即荧光强度,除受激发光强度影响外,也与激发光的波长有关。各个荧光分子有其特定的吸收光谱和发射光谱(荧光光谱),即在某一特定波长处有最大吸收峰和最大发射峰。选择激发光波长量接近于荧光分子的最大吸收峰
物质的激发光谱和荧光发射光谱,可以用作该物质的定性分析。当激发光强度、波长、所用溶剂及温度等条件固定时,物质在一定浓度范围内,其发射光强度与溶液中该物质的浓度成正比关系,可以用作定量分析。荧光分析法的灵敏度一般较紫外分光光度法或比色法为高,浓度太大的溶液会有“自熄灭”作用,故荧光分析法应在低浓度溶液中进行。二、荧光分光光度计
激发光源→激发光单色器→样品池
↓
发射光单色器→检测器→数据记录处理
样品池用低荧光材料制成,四面透光,发射光方向与激发光成直角。三、应用
荧光分析可用于鉴别和含量测定。一般采用对照品比较法测定含量,灵敏度高、选择性好,但干扰多、线性范围窄,多用于需要高灵敏度和允许较大变异性的样品分析。第三节红外分光光度法一、基本原理
红外光谱是由分子的振动、转动能极引起的光谱。当用一定频率的红外光照射某物质分子时,若该物质的分子中某基团的振动频率与它相同,则此物质就能吸收这种红外光,使分子由振动基态跃迁到激发态。
因此,若用不同频率的红外光依次通过测定分子时,就会出现不同强弱的吸收现象。用T%-λ作图就得到其红外光吸收光谱。红外光谱具有很高的特征性,每种化合物都具有特征的红外光谱。用它可进行物质的结构分析和定量测定。二、红外光谱仪
光源-吸收池-单色器-检测器-数据记录和处理三、红外光谱与物质结构的关系
一般将振动形式分成两类:伸缩振动和变形振动。
(1)伸缩振动
表示。原子沿键轴方向伸缩,键长发生变化而键角不变的振动称为伸缩振动,用符号ν
(2)变形振动(又称弯曲振动或变角振动)
基团键角发生周期变化而键长不变的振动称为变形振动,面内变形振动又分为剪式(以δ表示)和平面摇摆振动。
红外光谱区可分成4000cm-1~1300cm-1和1300cm-1~400cm-1两个区域。最有分析价值的基团频率在4000cm-1~1300cm-1之间,这一区域称为基团频率区、官能团区或特征区。区内的峰是由伸缩振动产生的吸收带,比较稀疏,容易辨认,常用于鉴定官能团。四、应用1鉴别:红外光谱特征性强,鉴别时按《药品红外光谱集》中收载的制备方法制备,与该品种对照图谱比较应一致。
2.检查:依据药物与其同质异晶杂质在特定波数的吸收有显著差异,对无效或低效晶型进行检查【A型题】
1溶液的厚度不变时,吸收系数的大小取决于
A光的波长
B溶液浓度
C光线强弱
D溶液颜色
E仪器性能
参考答案B2紫外分光光度法测定药物含量时,应采用
A石英管
B石英吸收池
C玻璃比色皿
D玻璃吸收池
E样品室
参考答案B3紫外-可见吸收光谱属于
A电子跃迁光谱
B分子振动光谱
C发射光谱
D荧光光谱
E原子吸收光谱
参考答案A4在测定吸收度时,为消除溶剂及其他因素的影响,一般需用
A空白校正
B溶剂校正
C仪器校正
D波长校正
E对照实验
参考答案A5采用紫外-可见分光光度法测定药物含量时,配制待测溶液浓度应使
A测得吸收度尽量大
B吸收度大于0.1
C吸收度大于0.7
D吸收度在0.1~0.8
E吸收度在0.3~0.7
参考答案E6红外吸收光谱又称
A吸收光谱
B电子跃迁光谱
C分子振动光谱
D分子转动光谱
E分子振动-转动光谱
参考答案E7被分离组分在固定相与流动相之间分配达到平衡时浓度比称为
A浓度比
B质量比
C分配系数
D容量因子
E质量分配系数
参考答案C8TLC的最佳Rf值范围是
A0.1~0.9
B0.2~0.8
C0.3~0.5
D0.4~0.6
E0.3~0.7
参考答案C9HPLC最常用的检测器是
A热导检测器
B电子捕获检测器
C氢火焰离子化检测器
D荧光检测器
E紫外检测器
参考答案E【B型题】
A3300~3000cm-1
B1300~1000cm-1
C1900~1650cm-1
D1000~650cm-1
E3750~3000cm-1
1νOH或νNH
2ν≡H
3νC-O
4νC=O
参考答案1E
2A
3B
4CA峰高
B峰面积
C峰宽
D调整保留时间
E峰位
5用于定量测定的色谱参数
6用于衡量柱效的参数
7用于鉴别药物的色谱参数
8被分离组分在固定相中停留时间
参考答案5B
6C
7E
8D【X型题】
1用于药物含量测定的紫外分光光度法
A吸收系数法
B计算分光光度法
C对照品比较法
D自身对照法
E灵敏度法
参考答案ABC2TLC中影响Rf值的主要因素有
A被分离物质特性
B薄层板性质
C展开剂性质
D展开时间
E展开室内展开剂的饱和度
参考答案ABCE3中国药典规定正文项下色谱条件不得任意改变者有
A检测器种类
B固定液品种
C特殊指定的色谱材料
D进样量
E载气
参考答案ABC5内标法中内标物应具备的条件
A保留时间与待测物相近
B与待测物分离度大于1.5
C符合要求的纯物质
D待测样品中不含有的组分
E待测样品与内标的相应信号比值应和待测样品浓度成正比
参考答案ABCDE资料(5)第六章色谱法色谱法是一种物理或物理化学分离分析方法。先将混合物中各组分分离而后逐个分析,是分析化合物有力手段。具有高灵敏度、高选择性、高效能、分析速度快、应用范围广等优点。第一节概论一、基本原理
色谱过程是物质分子在相对运动的两相(固定相和流动相)间分配平衡的过程,可用分配系数K和容量因子k描述。
1.分配系数K=Cs/Cm,与组分、固定相和流动相性质和温度有关。
2.容量因子k=Ws/Wm,不仅与组分、固定相和流动相性质和温度有关,还与两相体积有关。容量因子不等是色谱分离的先决条件。
3.色谱过程方程:保留时间与分配系数关系tR=t0(1+k)二、分类
1.按分离原理
(1)吸附色谱法:固定相为固体
(2)分配色谱法:固定相为液体
(3)离子交换色谱法:固定相为离子交换树脂
(4)分子排阻色谱法:固定相为多孔填料
2.按操作形式:平面色谱、柱色谱、电泳法
3.按两相物态:气相色谱、液相色谱第二节薄层色谱法
一、基本原理
吸附剂对不同组分A和B具有不同吸附能力,展开剂也对A和B有不同溶解、解吸能力,当展开剂不断展开,A、B在吸附剂和展开剂之间连续不断吸附解吸,产生差速迁移得到分离。二、固定相
1.硅胶:含水量越高,活性越低,吸附力越弱。在105~110℃加热30min,使其活化。硅胶G、硅胶H、硅胶GF254、硅胶HF254的含义
2.氧化铝:碱性、中性和酸性三种。活性与含水量有关
3.聚酰胺:可与酚羟基、羧基、氨基酸形成氢键,选择性高三、操作方法
1.制备:1份固定相与3份水混和涂布,110℃烘30分钟
2.点样与展开:点样一般为直径2~4mm圆点,距底2.0cm;展开距离一般为10~15cm。
3.检视:荧光板在紫外光下检视;普通薄层板用物理方法或显色剂显色。
4.系统适用性试验
比移值:Rf=l/l0,为组分迁移距离与展开剂迁移距离之比
比移值的最佳范围是0.3~0.5,可用范围是0.2~0.8。
影响比移值因素:①被分离物质的结构和性质。极性较强的组分Rf较小。②薄层板性质。吸附剂活性越强,Rf较小。③展开剂性质。极性越强展开剂Rf值增大④展开剂蒸气饱和程度。
3.分离度:R=2d/(W1+W2),两相邻斑点中心距离与两斑点平均宽度的比值四、应用
1.鉴别:比较供试品与对照品溶液的比移值
2.杂质检查:杂质对照品比较法;自身稀释对照法第三节高效液相色谱法
一、基本原理
1.基本概念
色谱峰参数:峰高或峰面积(用于定量),峰位(保留值表示,用于定性),峰宽(用于衡量柱效)
保留值:保留时间、死时间、调整保留时间
峰宽:标准差、半峰宽、峰宽
2.塔板理论:把组分在两相间的连续转移过程,分解为间歇的在单个塔板中的分配平衡过程
理论塔板数
n=5.54(tR/Wh/2)2
色谱柱的理论塔板数越多,柱效越高;同样长度中塔板高度越小,柱效越高。
3.速率理论:主要说明使色谱峰扩张而降低柱效的因素
范氏方程
H=A+B/μ+Cμ
A为涡流扩散项。采用适当粒度、均匀的填料并填充均匀可减小涡流扩散
B为纵向扩散系数。流动相为液体,柱温为室温,B/μ可忽略不计
C为传质阻抗系数。在能完全覆盖载体表面的前提下,应适当减少固定液用量。二、高效液相色谱仪
1.高压输液泵
2.色谱柱:分析型和制备型
3.进样阀
4.检测器
(1)选择性检测器:与待测物浓度、结构有关
①紫外检测器:灵敏度、重复性及线性范围较好,适用于具有共轭结构的化合物的检测
②光二极管阵列检测器:检测原理相同,可同时记录待测物吸收光谱,用于光谱鉴定和纯度检查
③荧光检测器:灵敏,用于在流动相条件下具有荧光或经衍生转化为具有荧光的化合物的检测
④电化学检测器:灵敏度高,仅用于在流动相条件下发生氧化-还原反应的化合物
⑤质谱检测器:高灵敏度、高选择性、分析范围广;不适用于小分子化合物,主要用于大分子物质如蛋白质、多肽的检测
(2)通用性检测器:质量型检测器
①示差折光检测器:仅对少数物质如糖类灵敏度较高,受环境温度影响大,实际应用少
②蒸发光散射检测器:适用于UV检测困难的物质的分析,响应值与浓度通常不呈线性关系。三、吸附色谱法
1.原理:被分离组分与流动相对吸附剂吸附能力的差异
2.常用固定相和流动相
固定相:硅胶、氧化铝、高分子多孔微
流动相:烷烃加极性调节剂;极性越强,洗脱能力越强四、分配色谱法
1.原理:被分离组分溶入互不相溶的固定相与流动相,达到平衡后浓度之比(分配系数)的差异
正相分配色谱:流动相极性小于固定相极性。极性小的组分先流出,极性大的组分后流出。用于分离极性及中等极性物质
反相分配色谱:流动相极性大于固定相极性。极性大的组分先流出,极性小的组分后流出。应用广泛,用于分离非极性至中等极性物质
离子对反相色谱:在流动相中加入有机离子对试剂,用于有机酸、碱、盐的分离
离子抑制色谱:调整流动相pH,抑制组分的解离
2.常用固定相和流动相
(1)固定相:化学键合相
非极性:十八烷基硅烷键合硅胶
极性:氨基和氰基硅烷键合相
(2)流动相
正相色谱:烷烃加极性调节剂
反相色谱:甲醇-水、乙腈-水五、色谱系统适用性试验
固定相种类、流动相组成、检测器类型不得改变,其余可适当改变以达到色谱系统适用性试验要求
1.理论塔板数:不得低于各品种项下规定的最小理论塔板数
2.分离度:除另有规定外,分离度应大于1.5
3.重复性:取各品种项下对照品2连续进样5次,除另有规定外,其峰面积测量值的相对标准偏差不大于2.0%
4.拖尾因子:除另有规定外,拖尾因子应在0.95~1.05之间六、应用
1.鉴别:利用保留值进行鉴别。
2.检查
(1)内标法加校正因子测定供试品中某个杂质含量
(2)外标法测定供试品中某个杂质含量
(3)加校正因子的主成分自身对照法
(4)不加校正因子的主成分自身对照法
(5)面积归一化法:一般不用于微量杂质检查
3.含量测定:外标法,内标法
内标物要求:①原样品中不含有的组分;②保留时间与待测组分相近,但能完全分离;③纯度合乎要求。第四节
气相色谱法
一、基本原理
以气体为流动相的色谱法,具有分离效能高、灵敏度高、样品用量少、分析速度快等优点,不适用于难挥发和热稳定性差的物质分析。
分类:吸附色谱和分配色谱;气-固色谱和气-液色谱;填充柱色谱和毛细管色谱二、气相色谱仪
1.气源:FID常用载气多为氮气或氦气;TCD多用氦气或氢气为载气;ECD多用氮气或氩气
2.进样方式:溶液直接进样;顶空进样
3.色谱柱和柱温箱:填充柱和毛细管柱
4.检测器
火焰离子化检测器FID:灵敏度高、响应快、线性范围宽,最常用。
氮磷检测器NPD:适用于含氮、磷元素的药物
火焰光度检测器FPD:适用于含磷、硫元素的药物
电子捕获检测器ECD:主要用于含卤素的药物
质谱检测器MS:高灵敏度、高专属性,可用于结构确证
热导检测器TCD:构造简单、测定范围广、样品不破坏,但灵敏度较低。三、常用固定液与载体
1.固定液
烃类:标准非极性固定液
硅氧烷类:通用型固定液
醇类:氢键型固定液
2.载体:化学惰性的多孔微粒,常用硅藻土
3.毛细管色谱柱
开管型:涂壁毛细管柱、载体涂层毛细管柱
填充型四、色谱系统适用性试验
检测器种类、固定液品种及特殊指定的色谱材料不得改变。五、应用
标准溶液加入法:配制杂质对照品溶液,精密加入到供试品中,测定杂质含量,再扣除加入对照品溶液量。
采用顶空进样时,该法可消除基质效应的影响。该法与其他方法结果不一致时以本法结果为准。第五节电泳法
一、基本原理
电泳迁移速度
ν=μE
在相同电场强度下,两组分分离程度取决于二者淌度之差。电泳分离后各组分的相对位置由组分的电泳泳动和缓冲液电渗共同决定。
影响电泳分离的条件包括:
1.缓冲液的pH值和离子强度:pH直接影响组分的荷电情况,是电泳分离的最重要条件。离子强度太小则缓冲容量不足,区带易扩散;太大则组分移动慢,发热严重。
2.电场强度:电场强度越大分离越完全,大于20V/cm时发热严重。
3.样品浓度:通常以1%为宜。太浓拖尾,太稀测定结构精密度差。二、各类电泳法
1.纸电泳法
2.醋酸纤维素电泳法
3.琼酯糖凝胶电泳法
4.聚丙烯酰胺凝胶电泳法
5.SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳法三、毛细管电泳法
以弹性石英毛细管为分离通道,以高压直流电场为驱动力,依照样品中各组分之间淌度和分配行为的差异而实现分离的方法。
1.毛细管区带电泳
2.毛细管凝胶电泳
3.毛细管等速电泳
4.毛细管等电聚焦电泳
5.胶束电动毛细管色谱
6.毛细管电色谱第七章药物的杂质检查第一节杂质和杂质的限量检查
一、杂质来源和分类
1.杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人健康有害的物质。
2.杂质的来源,主要有两个:
一是由生产过程中引入。(精制未能完全除去,原料不纯或存在反应不完全,中间产物与副产物)。
二是在贮藏过程中产生。(贮藏过程外界条件影响,或因微生物的作用,发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化,产生有关的杂质)。
3.杂质按来源分类,可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛,在多种药物生产和贮藏过程中容易引入的杂质,如酸、碱、水份、氯化物、硫酸盐等。一般杂质检查方法收载在药典附录中。特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质,检查方法收载在该药物质量标准中。
杂质按其性质还可分为信号杂质和有害杂质,信号杂质本身一般无害,其含量多少可以反映出药物纯度水平。有害杂质如重金属、砷盐,在质量标准中要严格控制,以保证用药安全。二、杂质的限量检查
由于杂质不可能完全除尽,所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下,既保证药物质量,又便于制造、贮藏和制剂生产,对于药物中可能存在的杂质,允许有一定限量,通常不要求测定其准确含量。《药典》中规定的杂质检查均为限量(或限度)检查。
杂质限量:指药物中所含杂质的最大容许量。
表示方法:通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质,必须严格控制其限量。检查时可用杂质的纯品或对照品在相同条件下来比较。
限量计算:杂质限量=杂质最大允许量/供试品量×100%
=标准溶液体积×标准溶液浓度/供试品×100%
或L=V×C/S×100%【A型题】
4一般杂质的检查方法收载于《中国药典》(2005年版)的哪部分内容
A凡例
B正文
C附录
D索引
E目录
参考答案C5药物一般杂质的检查方法是
A灵敏度法
B对照品对照法
C自身对照法
D限量法
E高低浓度对比法
参考答案B6检查氯化物时,在比较观察结果前,应在暗处放置5min,其目的是
A使反应完全
B使沉淀颗粒长大
C避免光线使AgCl变成单质银析出
D避免光线催化AgCl分解
E防止被污染
参考答案C7检查氯化物时,若供试液有颜色干扰观察比较结果,处理方法是
A分离法
B灼烧法
C过滤法
D活性碳脱色法
E内消法
参考答案E8检查铁盐时要求酸性条件的原因是
A防止Fe3+的水解
B防止Fe3+的还原
C使生成颜色稳定
D提高反应灵敏度
E防止Fe3+形成配合物
参考答案A9硫代乙酰胺法检查重金属杂质需要条件是
A酸性
B碱性
C中性
DpH值6.5~7.5
EpH值3.5
参考答案E10古蔡法检查砷盐时,和溴化汞试纸生成砷斑的是
AHgBr2
BAsH3
CAsH(HgBr)2
DSnCl2
EKI
参考答案B11古蔡法检查砷盐时,加入碘化钾和氯化亚锡的主要作用是
A增加AsH3的生成
B将As5+还原为As3+
C将生成的碘还原成碘离子
D加快氢气的产生
E抑制SbH3生成【B型题】
A
TGA
B
DTA
C
DSC
D
IR
E
SCE
1饱和甘汞电极
2差示热分析法
3差示扫描量热法
4热重分析法
参考答案1E
2B
3C
4AA105℃
B500~600℃
C700~800℃
D25~40℃
E10~30℃
5Ag(DDC)法的反应温度
6采用常压恒温干燥法检测干燥失重时一般干燥温度
7炽灼残渣检查时一般炽灼温度
参考答案5D
6A
7C【X型题】
1pH计测定pH值时,组成原电池的部分包括
A盐桥
B待测药物
C玻璃电极
D饱和甘汞电极
E待测药物溶液
参考答案CDE2铁盐检查方法中加入过硫酸铵的目的
A增加反应速度
B增加颜色深度
C将Fe2+氧化为Fe3+
D防止光线使硫氰酸铁还原或分解
E使呈色反应定量进行
参考答案CD3重金属检查第三法适用的药物
A磺胺嘧啶
B磺胺噻唑
C磺胺嘧啶钠
D苯巴比妥
E司可巴比妥钠
参考答案ABCDE4干燥失重检查的杂质有
A易碳化物
B低熔点物质
C水分
D挥发性物质
E乙醇
参考答案CDE资料(6)第七章药物的杂质检查第二节一般杂质的检查方法一、氯化物检查
1.比浊法Ag++Cl-→AgCl↓
2.稀硝酸10ml;硝酸银试液1.0ml;
3.Cl-
50-80ug/50ml;
4.每1ml硝酸银相当于10μg的Cl。注意事项:
加入硝酸避免弱酸银盐的干扰,加速氯化银沉淀形成并产生较好的乳浊。
为避免光线使银析出,观察前在暗处放置5min;置黑色背景上比较。
溶液不澄清应过滤,滤纸应预先用含有硝酸的水溶液洗净后使用。
有色溶液采用内消色法二、硫酸盐检查:
1.比浊法
2.稀盐酸2ml,25%氯化钡溶液5ml,硫酸钾;
3.SO42-
0.1-0.5ug/50ml;
4.每1ml标准硫酸钾相当于100μg的SO42-注意事项:
加入盐酸避免碳酸钡、磷酸钡沉淀的干扰;但酸度过高可加大硫酸钡溶解度,灵敏度下降,以溶液pH为1为宜
有色溶液采用内消色法三、铁盐检查法
硫氰酸盐法:稀盐酸,过硫酸铵;30%硫氰酸铵溶液3ml,标准铁溶液
注意事项:
盐酸酸性防止Fe3+水解,加入过硫酸铵氧化Fe2+成Fe3+,防止光线使硫氰酸铁还原或分解
加入过量硫氰酸铵增加配离子稳当性,提高反应灵敏度
色调不一时加正丁醇提取,分取醇层比色四、重金属检查法
能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。中国药典中有4种比色法:第一法:硫代乙酰胺法。实验条件下澄清、无色,对检查无干扰或处理后无干扰的药物
1.醋酸盐缓冲液(pH3.5);
2.Pb10-20ug/27ml;
3.每标准铅1ml相当于10μg的Pb
在pH3.5时,硫化铅沉淀完全,酸度过大呈色变浅第二法:炽灼残渣。水中难溶,或能与重金属离子形成配位化合物的有机药物
1.加硝酸0.5ml,蒸干,500~600℃炽灼完全灰化;
2.加盐酸水浴蒸干去过量酸,滴加氨试液中和;
3.照上述第一法检查。第三法:溶于碱,不溶于稀酸的药物。
氢氧化钠试液5ml,硫化钠试液5滴。第四法:微孔滤膜过滤法。适用于重金属限量低(2-5ug)的药物,灵敏度高。五、砷盐检查法
1.古蔡法
新生态的氢与微量砷盐生成砷化氢气体,遇溴化汞试纸产生黄色至棕色砷斑。与标准砷斑比较不得更深。
(2)辅助试剂:碘化钾,氯化亚锡,醋酸铅棉花;
醋酸铅棉花除去H2S;碘化钾,氯化亚锡还原砷(稳定的配位离子),抑制锑化氢生成。2.二乙基二硫代氨基甲酸银(Ag-DDC)法:
(1)原理:砷化氢与Ag-DDC吡啶溶液生成红色胶态银
(2)特点:无溴化汞试纸,条件和试剂同古蔡法;即可比色也可吸收度判断。六、干燥失重测定:检查药物中水分和其他挥发性物质
1.常压恒温干燥法:一般为105℃;含结晶水可提高温度
疏松物质厚度不超过10mm;大颗粒结晶应研细;干燥后至干燥器中放冷;水分含量大、熔点低的药物应先低温干燥除去大部分水分,再于规定温度干燥。
2.干燥剂干燥法:受热易分解或挥发的药物
3.减压干燥法:熔点低、受热不稳定及水分难除去的药物
4.热重分析法:适用于结晶水测定,贵重药物或易氧化药物干燥失重测定七、炽灼残渣检查:
1.检查有机药物中混入的无机杂质
2.加硫酸促进有机药物的破坏,使杂质转化为硫酸盐
3.温度一般700~800℃;作重金属检查500~600℃。八、易炭化物检查:
1.遇硫酸易碳化或易氧化呈色的微量有机杂质
2.供试品加硫酸5ml后,溶解、静置与标准比色液比较九、残留溶剂测定法:
1.分类
本法用以检查药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量,分为四类:
一类5种:苯、四氯化碳、二氯乙烷、二氯乙烯、三氯乙烷
2.检查方法
气相色谱法测定:色谱柱为不同极性的毛细管柱,载气一般为氮气;检测器为FID或ECD
测定法:(1)溶液直接进样法;(2)顶空进样法十、溶液颜色检查:控制药物中有色杂质
1.比色法:黄色液重铬酸钾液;红色液氯化钴液;蓝色液硫酸铜液配成各种色调色号标准比色液共50种。
2.分光光度法
3.色差计法十一、澄清度检查:检查药物中不溶性杂质
将一定浓度的供试品溶液与浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管观察比较
浊度标准液硫酸肼与乌洛托品溶液混合;分五个等级,未超过0.5等级即为澄清;资料(7)第八章芳酸及其酯类药物的分析第一节阿司匹林及其制剂的分析一、阿司匹林的分析(一)鉴别
1.三氯化铁反应
本类药物水解后能产生酚羟基,可在中性或弱酸性条件下,与三氯化铁试液反应,生成紫堇色铁配位化合物。
应适宜的pH值为4~6,在强酸性溶液中配位化合物分解。本反应极为灵敏,只需取稀溶液进行试验;如取样量大,产生颜色过深时,可加水稀释后观察。2.水解反应
阿司匹林与碳酸钠试液加热水解,得水杨酸钠及醋酸钠,加过量稀硫酸酸化后,则析出白色水杨酸沉淀,并发生醋酸的臭气。3.红外吸收光谱法
波数(cm-1)振动类型归属
3300~2300υOH羟基
1760,1695υC=O羰基
1610,1580υC=C苯环
1310,1190υC-O酯基(二)特殊杂质检查
1.溶液的澄清度:利用溶解行为的差异,检查原料药中碳酸钠试液不溶物。阿司匹林可溶于碳酸钠试液,而杂质不溶。不溶物杂质:未反应完全的酚类,或水杨酸精制时温度过高,产生脱羧副反应的苯酚,及合成中由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等。2.水杨酸:由生产过程中乙酰化不完全或贮藏过程中水解产生。水杨酸对人体有毒性,而且分子中酚羟基在空气中被逐渐氧化成一系列醌型有色物质,如淡黄、红棕甚至深棕色,使阿司匹林成品变色。
检查原理:利用阿司匹林结构中无酚羟基,不能与高铁盐作用,而水杨酸则可与高铁盐反应生成紫堇色,与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较,不得更深。其限量为0.1%。3.易炭化物:检查被硫酸炭化呈色的微量有机杂质。(三)含量测定:酸碱滴定法
直接滴定法阿司匹林结构中的游离羧基,可采用碱滴定液直接滴定。用于阿司匹林原料药的含量测定。
方法:取本品约0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C9H8O4。讨论:(1)用中性乙醇为溶剂,防止阿司匹林酯结构在滴定时水解,致使测定结果偏高,故不用水为溶剂。
(2)强碱滴定弱酸,化学计量点偏碱性,故选用碱性区变色的酚酞。
(3)滴定时应在不断振摇下稍快地进行,以防止局部碱度过大而促使其水解。二、阿司匹林片和阿司匹林肠溶片的分析
(一)检查
由于阿司匹林在制剂过程中又易水解为水杨酸,因此药典规定阿司匹林片剂和肠溶片均按上述类似方法控制杂质水杨酸的限量,限量分别为:0.3%和1.5%(二)溶出度和释放度的测定
1.溶出度:吸收系数法
2.释放度:对照品比较法(三)含量测定
两步滴定法用于阿司匹林片和阿司匹林肠溶片的含量测定。片剂中除了加入少量酒石酸或枸橼酸稳定剂外,制剂工艺过程中又可能有水解产物(水杨酸、醋酸)产生,因此不能采用直接滴定法,而采用先中和与供试品共存的酸,再将阿司匹林在碱性条件下水解后测定的两步滴定法。
中和精密称取片粉适量(约相当于阿司匹林0.3g),加入中性乙醇溶解后,以酚酞为指示剂,滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色。此时中和了存在的游离酸,阿司匹林也同时成为钠盐。
水解与测定在中和后的供试品溶液中,加入定量过量的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml,置水浴上加热使酯结构水解,迅速放冷至室温,再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的碱,并将滴定的结果用空白试验校正。
含量计算
标示量百分含量=式中:V0为空白试验消耗硫酸量(ml);V为剩余滴定时消耗硫酸量(ml);
C为硫酸滴定液的浓度(mol/L);
W为供试品片粉量(g);为平均片重(g)。第二节布洛芬及其制剂的分析一、布洛芬的分析
(一)鉴别
1.紫外光谱法
2.红外光谱
(二)检查
有关物质:薄层色谱自身稀释对照法,限度1.0%
(三)含量测定:酸碱滴定法,二、片剂和缓释胶囊的分析
(一)溶出度和释放度
1.片剂溶出度:紫外分光光度法,吸收系数法
2.缓释胶囊释放度:HPLC
(二)含量测定
1.酸碱滴定法:布洛芬片
2.HPLC:布洛芬缓释胶囊,外标法第三节丙磺舒的分析一、鉴别试验
1.三氯化铁反应
在中性溶液中,与三氯化铁试液生成米黄色沉淀
2.分解产物的反应
在碱性条件下加热,水解为硫酸盐与游离烷基胺,显硫酸盐反应
3.紫外分光光度法
4.红外光谱法二、杂质检查
1.酸度:未反应完的盐酸
水为溶剂,药物不溶解不干扰检查,以酸碱滴定法控制
2.有关物质:薄层色谱自身稀释对照法
三、含量测定:酸碱滴定法【A型题】
1水杨酸在中性或弱酸性介质中和三氯化铁发生呈色反应的原理是
A所含羧基和Fe3+成盐
BFe3+氧化其所含酚羟基成醌
C所含酚羟基与Fe3+生成有色配位化合物
D所含酚羟基将Fe3+还原成Fe2+
EFe3+水解
参考答案C2取某芳酸类药物适量,加碳酸钠试液10ml,煮沸2mln,加过量的稀硫酸,即析出白色沉淀,并发生醋酸的臭气。该药物应是
A水杨酸
B对氨基水杨酸钠
C苯甲酸
D阿司匹林
E苯甲酸钠
参考答案D3阿司匹林制剂(片、栓剂)中需要检查的杂质是
A水杨酸
B易炭化物
C溶液澄清度
D间氨基酚
E酚类
参考答案A4《中国药典》(20⒁年版)规定阿司匹林中所含水杨酸杂质的限量是
A0.001%
B0.01%
C0.1%
D1.0%
E1.5%
参考答案C5两步滴定法测定阿司匹林片剂的依据是
A所含羧基的酸性
B剩余滴定法
C其酯水解定量消耗碱液
D酸水解定量消耗酸液
E利用水解产物的酸碱性
参考答案C6具有芳香第一胺反应(重氮一偶合反应)的药物是
A盐酸普鲁卡因
B对乙酰氨基酚
C盐酸利多卡因
D盐酸丁卡因
E肾上腺素
参考答案A7某药物在碳酸钠试液中与硫酸铜反应,生成蓝紫色配位化合物;加氯仿,有色物可被萃取,氯仿层显黄色。该药物是
A对乙酰氨基酚
B盐酸丁卡因
C盐酸普鲁卡因
D盐酸利多卡因
E司可巴比妥钠
参考答案D8对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查采用
A碱性条件下与亚硝基铁氰化钠反应
B氧化对氨基酚成苯醌
C对氨基酚重氮化反应
D对氨基酚重氮化-偶合反应
E双相滴定法
参考答案A9TLC对照法检查对乙酰氨基酚中有关物质时,所用对照品是
A有关物质
B对氨基酚
C偶氮苯
D对氯乙酰苯胺
E苯醌
参考答案D【B型题】
AHPLC
B紫外分光光度法
C溴量法
D反相离子对HPLC
E非水滴定法
1盐酸利多卡因含量测定
2阿司匹林片溶出度
3肾上腺素含量测定
4盐酸肾上腺素注射液含量测定
参考答案1E
2B
3E
4DA酮体
B对氨基酚
C间氨基酚
D对氨基苯甲酸
E水杨酸苯酯
5阿司匹林中的特殊杂质
6肾上腺素的特殊杂质
7对乙酰氨基酚的特殊杂质
参考答案5E
6A
7B【X型题】
1阿司匹林的特殊杂质有
A水杨酸
B酚类
C醋酸苯酯
D水杨酸苯酷
E乙酰水杨酸苯酯
参考答案ABCDE2阿司匹林的纯度检查项目有
A氯化物检查
B重金属检查
C溶液澄清度检查D游离水杨酸检查
E易炭化物检查
参考答案CDE3亚硝酸钠滴定法可测定的药物有
A盐酸普鲁卡因
B对乙酰氨基酚
C盐酸普鲁卡因注射液
D盐酸利多可因
参考答案ABC4对乙酰氨基酚中规定检查的“有关物质”杂质,其包括的杂质化合物有
A苯醌
B偶氮苯
C酮体
D对氯乙酰苯胺
E对氨基酚
参考答案ABDE资料(8)第九章胺类药物的分析第一节盐酸普鲁卡因的分析
有芳伯氨基特性,显重氮化-偶合反应。含酯键易水解,产物主要为对氨基苯甲酸(PABA)。易溶于水,难溶于有机溶剂。一、鉴别
1.水解反应
取本品约0.1g,加水2ml溶解后,加10%氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀,加热变为油状物(普鲁卡因);继续加热,产生的蒸汽(二乙氨基乙醇)能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色;热至油状物消失后(生成可溶于水的对氨基苯甲酸钠),放冷,加酸酸化,即析出白色沉淀。此沉淀能溶于过量的盐酸。2.红外光谱法3.氯化物反应
沉淀反应
在硝酸酸性条件下与硝酸银生成白色沉淀,沉淀加氨试液即溶解。
氧化还原反应
加二氧化锰混匀,硫酸润湿,加热产生氯气,能使湿润淀粉碘化钾试纸显蓝色。4.重氮化-偶合反应
分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,均可发生重氮化反应,生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。二、注射液特殊杂质检查
普鲁卡因分子结构中有酯键,易发生水解反应。其注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液pH值、贮藏时间以及光线和金属离子等因素的影响,可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和二乙氨基醇。其中对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温加热,可进一步脱羧转化为苯胺,而苯胺又可被氧化为有色物,使注射液变黄,疗效下降,毒性增加。故中国药典90年版规定,本品注射液应检查水解产物对氨基苯甲酸,其限度不得超过1.2%。
检查方法薄层色谱法。供试品溶液2.5mg/ml与对照品溶液30μg/ml分别点于硅胶H薄层板上,展开后用对二甲氨基苯甲醛溶液喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点,其颜色与对照品溶液主斑点比较,不得更深。三、含量测定分子结构中具有芳伯氨基,可用亚硝酸钠滴定法测定含量。第二节盐酸利多卡因的分析一、鉴别
1.制备衍生物测熔点
与三硝基苯酚反应,生成黄色沉淀。
2.与重金属离子反应
在碳酸钠试液中,与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物,溶于氯仿则显黄色。
3.氯化物反应
4.红外光谱法二、含量测定
脂烃胺侧链有叔胺氮原子,显碱性,采用非水滴定法测定含量。
盐酸利多卡因系盐酸盐,用高氯酸滴定产生氢卤酸,不利于反应定量进行,滴定前应加入醋酸汞排除干扰。利多卡因碱性较弱,滴定前加入适量醋酐,可增强相对碱性,使滴定终点敏锐。第三节对乙酰氨基酚及其制剂的分析
一、对乙酰氨基酚的分析
(一)鉴别
1.三氯化铁反应
具酚羟基,与FeCl3试液显蓝紫色
2.水解后重氮化-偶合反应
水解产生芳伯氨基,可发生重氮化反应,生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。
3.红外光谱法(二)特殊杂质检查
1.有关物质由于本品的生产工艺路线较多,不同生产工艺路线所带入的杂质也有所不同,这些杂质主要包括中间体、副产物及分解产物。例如:对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等。药典采用薄层色谱法,对氯乙酰苯胺作为对照品,对此项杂质进行限度检查。
2.对氨基酚
本品在合成过程中,由于乙酰化不完全或贮藏不当发生水解,均可引入对氨基酚,使本品产生色泽并对人体有毒性,应严格控制其限量。利用对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物,而对乙酰氨基酚无此反应的特点,与对照品比较,进行限量检查。限量为0.005%(三)含量测定
对乙酰氨基酚在0.4%氢氧化钠溶液中,于257nm波长处有最大吸收,其紫外吸收光谱特征,可用于其原料及其制剂的含量测定。药典则采用百分吸收系数法测定含量二、对乙酰氨基酚制剂的分析
(一)对氨基酚检查
泡腾片、颗粒剂、滴剂:反相HPLC,不得超过对乙酰氨基酚标示量的0.1%(二)溶出度:紫外分光光度法,吸收系数法(三)含量测定
1.紫外分光光度法:片剂、咀嚼片、注射液、栓剂、胶囊、颗粒剂
2.HPLC:泡腾片、滴剂、凝胶剂第四节肾上腺素及其制剂的分析
药物分子结构中具有烃氨基侧链,显弱碱性。具有邻苯二酚(或苯酚)结构,露置空气中或遇光、热易氧化。分子结构中具有手性碳
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