某医药大学药品生产质量管理规范

药品生产质量管理南京中医药大学leaoyang截至2007年底，中国共有药品生产企业（含中药饮片和医用氧生产企业）6913家，其中原料药和制剂生产企业4682家；医疗器械生产企业12591家。第一部分现代质量管理一、质量(Quality)

产品、过程或服务满足规定要求（或需要）的特性和特征总和。需要：包括适用性、安全性、可用性、可靠性和经济性等方面。广义：产品质量、工作质量和工序质量现代质量管理二、质量管理(QMQualitymanagement)

是对产品质量和影响产品质量的各项工作进行科学管理的总称。包括质量体系、质量控制和质量保证——方针1.质量体系(QSQualitySystem)

为使整个质量管理领域中的质量职能活动能够有效运转起来而建立的有机整体。——组织结构

现代质量管理QS的主要内容：

一是对具体作业技术和活动进行控制即QC，二是使领导层信任而开展的内部质量保证活动即内部的QA。

2.质量控制(QCQualitycontrol)

作业技术和活动。

微生物学、物理学和化学检定等现代质量管理

3.质量保证(QAQualityAssurance)

是质量管理的精髓，企业为用户在产品质量方面提供的担保，保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠。主要工作：文件的制订、审查、监督和成品的签发内部质量保证取得企业领导的的信任外部质量保证取得买方信任

现代质量管理

QM方针QS组织结构QC作业技术和活动QA质量保证4.QM、QS、QC、QA之间的关系现代质量管理三、全面质量管理(Total

Quality

Control，TQC)

企业以质量为中心，有领导层负责，全员参与的生产、经营全过程的管理。即把专业技术、经营管理、数理统计和思想教育结合起来，建立贯穿于产品质量形成的全过程的质量保证体系。现代质量管理1.核心：加强企业素质，提高质量，降低消耗，全面提高企业和社会经济效益2.特点：（三全一多样：全员、全过程、全面的质量管理，多样的管理技术和方法。）从过去的事后检验“把关”为主预防、改进为主从管“结果”为管“因素”

找出影响产品质量的各种因素，抓住主要因素，发动全员各部门参加，运用科学管理程序方法使生产经营所有活动均处于受控状态，使企业联系成为一个紧密的整体。现代质量管理3.基本工作方方法：PDCA循环计划(plan)执行(do)检查(check)处理(action)四个阶段的的顺序不断断循环(1)特点点:a.各级都有PDCA循环；b.不断循环、、不断上升升，四个阶阶段周而复复始的转动动，每转动一次次都有新的的内容和目目标，不断断前进；c.关键在于计计划阶段现代质量管管理PlanDoCheckAction(2)分为为8个步骤骤：P:分析现状、、找出问题分析产生问问题原因找出主要原因因制订对策计计划D:实施对策计计划C:检查工作、、调查效果果A:巩固措施、、修订标准准提出存在问问题遗留问题转到下一一轮循环现代质量管管理*全面质量管理使企业业以最适质质量、最优优生产、最最低消耗、、最佳服务务，获取最最佳利益的的管理方法法。一切为用户户服务；一切以预防防为主；一切用数据据说话；一切按PDCA循环办事现代质量管管理四、质量保保证体系是运用系统统的概念和和方法，围围绕提高产产品质量的的共同目标标，从企业业整体出发发，规定各各部门在质质量管理方方面的职责责、要求和和权限，并并建立为组组织和协调调这些活动动以及相互互关系的组组织结构，，在企业内内形成一个个完整的有有机的质量量管理系统统。基本组成：设计制造造、生产制制造、辅助助过程以及及使用过程程的质量管管理现代质量管管理第二部部分药品质量管管理一、药品质质量1.能满满足规定要要求和需要要的特征总总和有效性、安安全性、稳稳定性、均均一性、经经济性。为了保证药药品质量还还必须保证证从药品研研制到使用全全过程的质质量管理：：新药研制药品生产产药品检检验药药品销售药品使用用质量确定质量形成成质量测测得质质量保持质量实现现药品质量管管理药品的特殊殊性审批科学性性生产规范性性质量严格性性医用专属性性检验专业性性使用时效性性使用两重性性种类复杂性性效益无价性性3.影响药品质质量的主要要因素外部因素：社会政治治、经济、、文化、法法律、科技技内部因素：人、机器器设备、原原材料、方方法、环境境4.进行药品质质量管理，，必须以系系统、整体体的观念为为指导，应应用统计的的方法、系系统分析问问题，结合合企业产品品和品种实实际，建立立质量保证证和监督体体系，抓主主要环节，，综合治理理，即实行行全面质量管管理。药品质量管管理5.药品全面质质量管理的的重要内核核—建立健全质质量保证体体系药品质量管管理药品质量是是设计、生生产出来的的GDP(GoodDesigningPractice)GRP(GoodResearchingPractice)GLP(GoodLaboratoryPractice)GCP(GoodClinicPractice)GMP(GoodManufacturingPractice)GSP(GoodSupplyPractice)GUP(GoodUsingPractice）第三部分分药品生产质质量管理一、GMP简介GMP—GoodManufacturingPractice《药品生产质质量管理规规范》，是是药品生产产质量管理的的基本准则则，是在药药品生产的的全过程中，，运用科学学合理的条条件和方法法来保证生产优优良药品的的系统科学学的管理规规范。药品生产质质量管理(一)产生生和发展:1.产生:GMP是人类长期期从事药品品生产的实实践经验教教训中形成成影响其成成为法定性性规范。(1)磺胺胺酏剂事件件：1937年,美一家药药厂上市磺磺胺口服液液，上市前未做做临床试验验，107人死死亡，1938年美国国会会修改《食食品、药品品、化妆品品法》，要要求上市药药品必需证证明其安全全性。药品生产质质量管理(2)反应应停事件：：1961——63年，，西德、日日本、英国国孕妇服用安安眠药反应停，畸形胎儿。1962年美国国会会通过《食食品、药品、、化妆品法法》修正案案，其中包包括要求制制药企业实施施GMP。1963年年，美国FDA颁布了世界界上第一部部GMP。2.发展:(1)1967年，世界卫卫生组织将将美国的GMP收载于《国国际药典》》附录中，，向会员国国推荐。药品生产质质量管理(2)1970年左左右,一些些发达国家家和地区建建立了自己己的GMP。德国、瑞典典、加拿大大、英国等等。(3)目前前已有包括括第三世界界国家在内内的100多个国家制定。国国际间开始始实施认证证美：1972声明，，不按GMP生产，不得得进入WHO：出口药品的的生产厂必必须按GMP规定进行生生产。GMP已经成为药药品进入国国际市场的的“通行证证”药品生产质质量管理(二)GMP分类1.适用范范围：(1)国际际组织：WHOEU(欧洲自由贸贸易联盟））(2)国家家权力机构构：FDASFDA(3)工业业组织：中国医药工工业公司2.性质：：(1)具有有法律效应应：必须执行(2)不具具有法律效效应：指导建议性性药品生产质质量管理(三)GMP内容1.从专业业性角度(1)质量量管理—对原材料、、中间品、、产品的系系统质量控控制（质量量监督系统统）(2)生产产管理—对影响药品品质量、生生产全过程程中易产生生的人为差差错和污物物异物引入入等问题进进行系统严严格管理（（质量保证证系统）药品生产质质量管理2.从硬件件软件系统统(1)硬件件系统—人员、厂房房、设备、、标准化管管理（经济济实力）(2)软件件系统—组织机构、、组织工作作、生产工工艺、记录录、卫生、、制度、方方法、标准准化文件和和教育管理理制度；即即以智力为为主的投入入产出。（管理水平平）药品生产质质量管理软件：人员硬件：厂房、设施施、设备软件：管理规程，，包括物料管理质量管理验证管理文件管理生产管理人员培训(四)GMP主导思想任何药品的的质量形成成是生产出出来的，而而不是单纯纯检验出来来的。要控制药品品生产过程程中所有影影响药品质质量的因素素（人、物物、行为、、评估）用科学方法法保证质量量符合要求求生产条件应应使药品不混淆无污染均匀一致取样分析合合格药品生产质质量管理在一个暗箱箱中有60000个小球，其其中99%是蓝色球，，1%是红色球，，混合均匀匀。如果每每次从暗箱箱中随机取取出一个球球（不放回回），问：：（1）连续10次均取不到到红色球的的概率是多多少？（2）连续20次均取不到到红色球的的概率是多多少？抽球的次数蓝色球数红色球数连续抽不到红球的概率159400600000.99259399599990.980099835359398599980.97029851459397599970.96059504559396599960.950988449659395599950.941477772759394599940.932062052859393599930.922740344959392599920.9135117111059391599910.9043752231159390599900.8953299631259389599890.8863750221359388599880.8775094981459387599870.8687325021559386599860.8600431491659385599850.8514405671759384599840.842923891859383599830.8344922621959382599820.8261448362059381599810.81788077USP注射剂无菌菌测试结果果试验目的：：不合格的的可能性（（%）试验批量：：60000支试验方法：：按美国药药典无菌测测试方法真实的不合格率测试20支样品不合格的可能性测试40支样品不合格的可能性1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%≈100.0%No.1检验是不可可靠的什么是混淆淆？就是两种不不同的产品品或同种而而不同批号号的产品，，或同种／／同批而用用不同包材材的产品混混在一起。。什么是污染染？就是在某种种产品中混混入了它种种原辅料、、污秽、灰灰尘、昆虫虫、包材的的残渣、微微生物等异异物。包括括物理、化化学、生物物和微生物物污染等。。

GMP客户期望公司目标政策、法规操作支持策略程序记录技术支持设施设备物料相关支持者员工供户客户GMP-MakeGoodBusinesssenses(五)GMP特点1.时效性:依据该国国、该地区区现有一般般水平;2.灵活性:规定目标标，具体实实施办法自自定;3.强调药药品生产和和质量管理理法律责任任:履行审审批手续,接受受监督;4.强调生生产全过程程的全面质质量管理，，建立全面面质量管理档案案;药品生产质质量管理5.对凡能能影响药品品质量的因因素严格要要求;6.强调生生产流程的的检查与防防范紧密结结合,防范范为主要手手段7.重视用用户服务,建立销售售档案,重重视用户信信息的反馈馈药品生产质质量管理(六)几种种GMP简介：1.美国CGMP(Current)制订原则:通用性、、灵活性、、明确性2.WHO_GMP可以认为其其实国际承承认的最低低标准3.英国GMP—《橙色指南》》影响面大，，采取一步步完成方式式，约70多个国家家采用。药品生产质质量管理二、我国GMP的制定1.我国第第一部GMP：82年中国医药药工业公司制定GMP，85年作为行业业GMP颁布。2.第一部部法定GMP：始于84年年，于88年3月卫生部颁布布3.现行GMP：SDA于98年修修订，8月月正式实施施；99年6月月印发附录录。药品生产质质量管理三、GMP认证管理(95年））GMP认证,是国国家依法对对药品生产产企业(车车间)的GMP实施状况进进行监督检检查并对合合格者给予予认可的过程(一)意义义:确保质质量，有利利于国民健健康1.调动生生产企业积积极性，加加速GMP在我国规范范化实施，降低低低水平重重复2.与国际际惯例接轨轨，提高企企业国际竞竞争力3.调整药药品生产企企业总体结结构药品生产质质量管理(二)认证证机构1.SFDA：a.全国GMP认证工作b.对GMP检查员培训训、考核、、聘任c.国际贸易中中GMP互认工作d.局认证中心心承办认证证具体工作作2.PFDA：a.本辖区内认认证资料的的初审b.日常监督管管理药品生产质质量管理(三)认证证程序1.认证申请与与资料审查查申请单位(申请书、、资料)PFDA初审(资料料及意见)SDA安全监管司司受理审查查局认证中心心技术审查查(意见书书面通知)申请企业2.制定现现场检查方方案(初审审通过的企企业)3.现场检检查(局认认证中心负负责)检查组SFDA检查员检查查(结果)局认证中心心检查员回避避本辖区内内认证检查查工作药品生产质质量管理4.检查报告审审核局认证中心心技术审查查报告(意意见)安全监管司司5.认证批准安全监管司司审核上报报SFDA局领导审批批合格颁发“药品品GMP证书”予以以公告有效期5年，新开办办1年，期满前前3个月认证不合格格的企业，，再次认证证申请与上上次申请间隔一年以以上药品生产质质量管理六系统检查查模式（FDA强化）生产设施与设备备实验室控制制物料包装标签质量(四)认证证政策与规规定1.粉针剂剂(含冻干干粉针剂)、大容量量注射剂和和基因工程产品生生产——2000年年底前小容量注射射剂——2002年年底前2.新药在在获得新药药证书后,必须取得得GMP证书,才可办理生产产批准文号号;申请仿仿制药品的的企业必须取得GMP证书3.对按GMP规划提前通通过认证的的企业,在在申请新药药研究和生产产时按加快快程序予以以审批的优优惠政策药品生产质质量管理4.GMP认证工作和和《生产企企业许可证证》换证工工作结合进行，，在规定期期限内未取取得GMP证书，不予换证5.通过认证企企业可接受受药品异地地生产和委委托加工6.取得证书药药品在参与与国际贸易易时，可申申请办理药品出口销销售证明；；可按国家家有关药品品价格规定，向物价价部门重新新申请核定定该药价格格7.各医疗机构构和经营单单位优先采采购使用取取证药品药品生产质质量管理四、GMP、ISO9000系列标准与与TQC(一)ISO9000系列标准ISO———InternationalStandardizationOrganization国际标准化化组织47年成立立1.ISO为适应国际际贸易发展展的需要，，于87年年颁布90年修订订ISO9000质量管理和和质量保证证标准系列列。2.适用用于各行各各业：a.为企业建立立质保体系系为开展质质量管理提提供依据；b.规范国际间间的经济交交往。药品生产质质量管理(二)GMP与ISO9000的比较1.相同点点：(1)都是是为了保证证产品质量量，确保达达到一定要要求(2)通过过控制对产产品的影响响因素确确保质量(3)强调调以预防为为主，实施施工序控制制(4)都是是对生产和和质量管理理的基本要要求2.不同点点：(1)适用用范围：GMP——药品生产企企业ISO9000——各行各业药品生产质质量管理药品生产质质量管理(2)性质质：GMP具有法律法法规条例性性ISO9000是推荐性技技术标准(3)手段段：GMP由政府监督督发证ISO9000企业自愿申申请认证(4)作用用：GMP保证药品安安全性、防防止交叉污污染ISO9000公司之间商商务活动的的证明书GMP的制定与实实施参照ISO9000标准，ISO9000对各行各业业有普遍性性适用性的的指导标准；GMP具有较强针针对性和操操作性的专用标准。第四部分我国现行GMP药品生产质质量管理规规范(2010修订版)我国GMPGMP是药品生产产和质量管管理的基本本准则。我我国卫生部于1988年第一次正正式颁布药药品GMP，并于1992年作了第一次次修订。1998年国家（食食品）药品品监管局成成立后，对对1992年版的GMP进行2次修订，并并于1999年8月1日起正式施行行，沿用至至今。GMP98三大方面问问题：一是与WHO和其他先进进国家GMP相比有差距距，影响药药品出口。。二是原来的的规则比较较原则、笼笼统，重点点强调了硬硬件的建设设，对软件件管理，特特别是人员员的要求涉涉及很少，，没有站在在全局发展展的战略角角度来要求求，在日常常监管中难难以形成合合力。三是缺乏完完整的质量量管理体系系要求。例例如对质量量风险管理理、变更控控制、偏差差处理、纠纠正和预防防措施、超超标结果调调查、供应应商审计和和批准缺乏乏具体要求求，对产品品质量回顾顾分析、持持续稳定性性考察计划划等也缺乏乏明确要求求。修订原因我国98GMP自1999年颁布实施施已经整整整10年。逐渐暴暴露出一些些不足，如如：强调硬件建建设，对软软件管理特特别是人员员的要求涉涉及很少；处罚力度较较轻；此外，缺乏乏完整的质质量管理体体系要求，，对质量风风险管理、、变更控制制、偏差处处理、纠正正和预防措措施、超标标结果调查查都缺乏明明确的要求求。为此，SFDA从2006年9月起正式启启动了GMP的修订工作作。修订的目的的本次修订的的指导原则是：满足监监管的现实实需要，提提升药品生生产企业的的国际竞争争力，与WHO等国际药品品生产质量量管理规范范接轨，以以推动我国国药品今后后走向国际际市场。亮点1、新版GMP将增加质量受权人人、质量风风险管理等内容，要要求每一个个企业都有有一个质量量受权人，，对企业最最终产品的的放行负责责。同时，，新版GMP的一大亮点点是强调药药品生产与与药品注册册以及上市市后监管的的联系。主要修订内内容本次修订的的GMP涉及基本要要求以及无无菌药品、、中药制剂剂、原料药药、生物制制品和血液液制品5个附录。原98版GMP中的非无菌菌药品附录录要求合并并到基本要要求中。无无菌药品因因标准有较较大的提高高，相关企企业可能需需要在硬件件方面进行行一些必要要的投入。。由于98版GMP中的中药饮饮片、放射射性药品、、医用气体体等附录暂暂不修订，，将继续使使用，而与与新版GMP不适应的依依从新版。。届时，供供企业执行行的药品GMP将有一个基基本要求、、5个新附录以以及3个旧附录。。主要修订内内容GMP基本要求、、无菌药品品附录是本本次修订的的重中之重重，血液制制品附录是是本次修订订的新增加加的附录。。GMP基本本要求新版GMP基本要求共共有14章、313条，3.1万字，详细描述述了药品生生产质量管管理的基本本要求，条条款所涉及及的内容基基本保留了了98版GMP的大部分章章节和主要要内容，涵涵盖了欧盟盟GMP基本要求和和WHO的GMP主要原则中中的内容，，适用于所有有药品的生生产。新版GMP修订体现了了强调人员员和质量体体系建设的的特点。吸纳融合国国际先进GMP新版GMP基本要求和和5个附录在修修订过程中中都参考了了国际GMP标准，以期期强化国内内企业对于于相关环节节的控制和和管理。与现行GMP相比，修订订稿要求企企业建立全全面的质量量保证系统统和质量风风险管理体体系；对委委托生产和和委托检验验也提出了了明确要求求；新增加加了质量受受权人、质质量风险管管理、产品质量回顾分析、、持续稳定定性考察计计划、供应应商的审计计和批准等等内容，要要求每一个个企业都有有一个质量量授权人，，对企业最最终产品放放行负责。。另外还增增加了变更更控制、偏偏差处理、、超标调查查、纠正和和预防措施施等内容。。GMP基本本要求本次修订的的重点在于于细化软件件要求，使使我国的GMP更为系统、、科学和全全面，并并对98版GMP中的一些原原则性要求求予以细化化，使其更更具有可操操作性，并并尽可能避避免歧义。。如最新版本本的GMP专家修订稿稿除无菌药药品附录采采用了欧盟盟和WHO最新的A、B、C、D分级标准，，并对洁净净度级别提提出了具体体的要求外外，其他药药品生产的的硬件要求求在本次修修订中没有有变化。强化了文件件的管理强化了文件件的管理，，以期强化化国内企业业对于相关关环节的控控制和管理理。另外，，还引入或或明确了超超标结果调调查、供应应商审计和和批准等概概念。新版GMP参照欧盟GMP基本要求和和美国GMP中相关要求求，对主要要文件（如如质量标准准、生产工工艺规程、、批生产记记录和批包包装记录等等）分门别别类具体提提出了编写写的要求；；对批生产产和批包装装记录的复复制、发放放提出了具具体要求，，大大增加加了违规记记录、不规规范记录的的操作难度度。无菌药品附附录为了确保无无菌药品的的安全性。。无菌药品品附录采用用了欧盟和和最新WHO的A、B、C、D分级标准，，、对洁净净度级别提提出了非常常具体的要要求。特别对悬浮粒子的静态、动动态监测、、对浮游菌、沉降菌和和表面微生物物的监测都设设定了详细细的规定并并对监测条条件给出了了明确的说说明。细化化了培养基基模拟灌装装、灭菌验验证和管理理的要求，，增加了无无菌操作的的具体要求求，强化了了无菌保证证的措施。。生物制品附附录生物制品附附录方面，，新版GMP根据生物制制品生产的的特点，重重点强调了了对生产工工艺和中间间过程严格格控制以及及防止污染染和交叉污污染的一系系列要求，，强化了生生产管理，，特别是对对种子批、、细胞库系系统的管理理要求和生生产操作及及原辅料的的具体要求求。血液制品附附录血液制品附附录是新版版GMP的全新附录录，重点内内容是确保保原料血浆浆、中间产产品和血液液制品成品品的安全性性，对原料料血浆的复复检、检疫疫期设定、、供血浆员员信息和产产品信息追追溯、中间间产品和成成品安全性性指标的检检验、检验验用体外诊诊断试剂的的管理、投投料生产、、病毒灭活活、不合格格血浆处理理等各个环环节都特别别提出了有有关确保原原料血浆、、中间产品品和成品安安全性的具具体要求。。中药制剂附附录中药制剂附附录强化了了中药材和和中药饮片片质量控制制、提取工工艺控制、、提取物贮贮存的管理理，对中药药材及中药药制剂的质质量控制项项目、提取取中的回收收溶媒的控控制提出了了全面的要要求。原料药附录录原料药附录录的修订主主要依据ICH的Q7，同时删除除了Q7中与基本要要求重复的的内容，保保留了针对对原料药的的特殊要求求。原料药药附录强化化了软件要要求，增加加了经典发发酵工艺的的控制标准准，明确了原料料药回收、、返工和重重新加工的的具体要求求。ICHQ7对返工和重重新加工的的界定返工（reprocessing）是：将不不符合标准准或规格的的一个中间间产品或原原料药返回回生产工段段，按规定的生生产工艺中的某一步骤骤或其它适适当的化学学或物理处处理步骤（（如结晶、、蒸馏、过过滤、层析析、研磨等等）重新处处理；重新加工是：将不符符合规定标标准的中间间产品或原原料药采用用不同于规定定生产工艺艺的一个或几几个步骤进进行处理，，以得到质质量可接受受的中间产产品或原料料药(如使用不同同的溶剂再再结晶)。区别在于，，对不合格格中间体或或原料药的的再加工，，这一过程程“是否不不同于规定定的生产工工艺”。对于制剂生生产，美国国cGMP、欧盟GMP也极少提及及重新加工工。一般来来说，重新新加工的偏偏离程度要要大于返工工，其质量量风险也大大于返工。。主要特点以前的立法法理念，多多是在假想想监管相对对人非诚实实守信的前前提下制定定处罚办法法。而这次次修订GMP则引入了一一些新的理理念，即假假想监管相相对人是诚诚实守信的的，一旦有有弄虚作假假、人为的的造假记录录，马上就就判为检查查不合格。。新理念更更多体现了了法律的人人性化，是是新版GMP的一大亮点点。主要特点新版GMP的另一大亮亮点，是强强调药品生生产与药品品注册以及及上市后监监管的联系系，使相关关要求与最最新的《药品注册管管理办法》、《药品召回管管理办法》等规章相匹匹配，强化化了药品注注册要求在在药品生产产环节的严严格执行。。新版GMP还大大增加加了对上市市后药品的的监管要求求，按照这这一要求，，企业必须须建立纠正正和预防措措施系统，，引入产品品质量回顾顾审核、持持续稳定性性考察计划划，以确保保药品在有有效期内的的质量。与国际水平平的不同这一版本在在技术要求求水准上基基本相当于于WH0和欧盟GMP标准，但在在具体条款款上也结合合我国国情情作了相应应的调整。。如无菌产产品的生产产，对悬浮浮粒子的监监测，欧盟盟标准为连续监测，新修订GMP条款设定为为频繁监测，主要原因因是连续监监测模式需需要加装很很多在线监监测设备，，价格昂贵贵，改造成成本大，且且我国现有有的监测设设备生产能能力和水平平还不能实实现上述要要求引入的一些些概念质量受权人人（QualifiedPerson）新版GMP明确规定了了产品放行行负责人的的资质、职职责及独立立性，大大大强化了产产品放行的的要求，增增强了质量量管理人员员的法律地地位，使质质量管理人人员独立履履行职责有有了法律保保证。引入的一些些概念质量风险管管理新版GMP提出了质量量风险管理理的基本要要求，明确确企业必须须对药品整整个生命周周期根据科科学知识及及经验对质质量风险进进行评估，，并最终与与保护患者者的目标相相关联。质质量风险管管理过程中中，企业努努力的程度度、形式和和文件应与与风险的级级别相适应应。引入的一些些概念设计确认在前期GMP实施过程中中，药品生生产企业对对于厂房的的新建或改改造、设备备的选型缺缺乏充分论论证，从而而造成或大大或小的投投资损失。。在此基础础上，要求求企业必须须明确需求求，并对厂厂房和设备备的设计是是否符合需需求、符合合GMP予以确认，，避免盲目目性。引入的一些些概念变更控制没有变更控控制的要求求，改变处处方和生产产工艺、改改变原辅料料和与药品品直接接触触的包装材材料质量标标准和来源源、改变生生产厂房、、设施和设设备而没有有追溯的情情况在企业业中普遍存存在。新版GMP在“质量管管理”一章章中专门增增加了变更更控制一节节，对变更更提出了分分类管理的的要求。这这些管理要要求的增加加，制止企企业的随意意行为，与与药品注册册管理中的的变更控制制要求相协协同。引入的一些些概念偏差处理新版GMP在质量控制制与质量保保证一章中中增加了偏偏差处理一一节，参照照ICH的Q7、美国的GMP中相关要求求，明确了了偏差的定定义，规定定了偏差分分类管理的的要求，为为制止企业业不认真严严格制定文文件规定的的随意行为为提供了一一个有效管管理方法。。引入的一些些概念纠正和预防防措施（CorrectiveAction&PreventiveAction，CAPA）新版GMP在质量控制制与质量保保证一章中中增加了CAPA的要求，要要求企业建建立纠正和和预防措施施系统，对对投诉、产产品缺陷、、召回、偏偏差、自检检或外部检检查经过、、工艺性能能和产品质质量监测趋趋势等进行行调查并采采取纠正和和预防措施施。调查的的深度和形形式应与风风险的级别别相适应。。引入的一些些概念超标结果调调查（OOS）新版GMP在质量控制制与质量保保证一章中中增加了OOS调查的要求求，要求企企业质量控控制实验室室应建立超超标调查的的书面规程程，对任何何超标结果果必须按照照书面规程程进行完整整的调查，，并有相应应的记录，，进一步规规范了实验验室的操作作行为。引入的一些些概念供应商审计计和批准新版GMP基本要求单单独设立相相关章节，，明确了在在供应商审审计和批准准方面具体体的要求，，进一步规规范了企业业供应商考考核体系。。引入的一些些概念产品质量回回顾分析新版GMP基本要求中中引入了这这一概念，，要求企业业必须每年年定期对上上一年度生生产的每一一类产品进进行质量回回顾和分析析，详细说说明所有生生产批次的的质量情况况、不合格格产品的批批次及其调调查、变更更和偏差情情况、稳定定性考察情情况、生产产厂房、设设施或设备备确认情况况等内容，，这种新方方法的引入入可以有力力地推动企企业长期、、时时重视视产品质量量，必须关关注每一种种产品的质质量和变更更情况，特特别是与注注册批准的的内容或要要求不一致致的情况，，并定期加加以汇总和和评估，这这与实施GMP的目的，即即“确保持持续稳定地地生产适用用于预定用用途、符合合注册批准准要求和质质量标准的的药品”是是一致的。。引入的一些些概念持续稳定性性考察计划划新版GMP引入了持续续稳定性考考察计划，，旨在推动动企业重视视对上市后后药品的质质量监控，，以确保药药品在有效效期内的质质量。新要要求明确规规定了通常常在哪些情况下下需要进行成品或或中间产品品的稳定性性考察，稳稳定性考察察方案需要要包含的内容容，如何根据据稳定性考考察结果分分析和评估估产品质量量变化趋势势，并对已已上市产品品采取相应应的措施。。这是强化化药品上市市后监管的的方法之一一。特点为确保国家家基本药物物的质量安安全，SFDA要求，新版版GMP颁布以后，，企业生产国家基基本药物要要率先达到到新版GMP的要求。特点强调“原则的把握握”是新版GMP的又一亮点点。现实中中企业的情情况千差万万别，新版版GMP如何适应不不同的企业业？据悉，，这次修订订在大多数数章节都增增加了“原原则”一节节，附录也也增加了总总则的内容容。明确了了基本原则则，以便检检查人员将将来有章可可循、有据据可依。特点新版GMP颁布实施后后，对于已已经取得GMP证书的，可可以在新版版GMP发布后两到到三年内，，主动对照照新版标准准分步、分分阶段、分分类实施。。而对于新版版GMP发布以后新新建药品生生产企业或或者新建车车间，必须须执行新版版GMP；对于基本药药物，原则则上，新版版GMP发布以后，，其生产企企业应率先先达到新标标准的要求求。措施国家将出台台一系列政政策鼓励企企业提高标标准、进行行创新。业业内专家指指出，将来来，至少在在药品招标的时候，是是否达到新新版GMP标准，将作作为一个客客观的标准准，所以，，主动、积积极按新标标准对照提提高将有利利于企业的的发展。QUALITYUareanessentialpartofQuality.Withoutu,thereisnoQualityDotheRightThing

&DoThingsRight药品生产质质量管理规规范国家食品药药品监督管管理总局（10年修订）环境卫生药品生产环环境是什么么？是指与药品品生产相关关的空气、、水源、地地面、生产产车间、设设备、空气气处理系统统、生产介介质和人等等。要求环境卫卫生的目的的是防止污污染。我们应关注注在哪里？？Watersystem：systemicthinkingHVAC（Heating,VentilationandAirConditioning）temperature&humiditydifferencepressurePreventativemaintenance（预防性保保护）Calibration（校准）FollowSOP&Records.总则质量管理机构与人员员厂房与设施施设备物料与产品确认与验证文件管理生产管理质量控制与与质量保证证委托生产与与委托检验验产品发运与与召回术语自检总则机构与人员员厂房与设施施设备物料卫生验证文件管理生产管理质量管理产品销售与与收回投诉与不良良反应报告告自检附则98版10修订版药品生产质质量管理规规范总则则GMP—总则1（1—7）一、制定该该规范的依依据第一条为规范药品品生产质量量管理，根根据《中华人民共共和国药品品管理法》和《中华人民共共和国药品品管理法实实施条例》的规定，制制定本规范范。二、重要地地位和目的的第二条企业应建立立药品质量管管理体系。该体系包包括影响药药品质量的的所有因素素，是确保保药品质量量符合预定定用途所需需的有组织织、有计划划的全部活活动总和。。第三条本规范作为为质量管理理体系的一一部分，是是药品生产产管理和质质量控制的的基本要求求，以确保保持续稳定定地生产出出适用于预定定用途、符符合注册批批准或规定定要求和质质量标准的的药品，并并最大限度度减少药品品生产过程程中污染、、交叉污染染以及混淆淆、差错的的风险。第四条本规范为药药品生产质质量管理的的基本要求求。附录为为药品生产产质量管理理的特殊要要求，适用用于相关的的药品或生生产质量管管理活动，，可根据情情况适时修修订。第五条本规范不包包括有关环环境保护、、劳动安全全等管理要要求。第六条企业应诚实实守信地遵遵守本规范范。第七条企业可以采采用经过验验证的替代代方法，达达到本规范范的要求。。药品生产质质量管理规规范质量管管理GMP—质量管理2（8—18）第八条企业应建立立并实施符符合质量管管理体系要要求的质量量目标，将将药品注册册中有关安安全、有效效和质量可可控的所有有要求，系统地贯彻彻到药品生生产、控制制及产品放放行、发运运的全过程程中，确保所生生产的药品品适用于预预定的用途途，符合注注册批准或或规定要求求和质量标标准。第九条企业高层管管理人员应应确保实现现既定的质质量目标，，各部门不不同层次的的人员以及及供应商、、经销商应应共同参与与并承担各各自的责任任。第十条企业应配备备足够的、、符合要求求的人员、、厂房、设设施和设备备，为实现现质量目标标提供必要要的条件。。第一节原原则质量保证（（QualityAssurance）指为使人人们确信某某一产品，，过程或服服务的质量量所必须的的全部有计计划有组织织的活动。。也可以说说是为了提提供信任表表明实体能能够满足质质量要求，，而在质量量体系中实实施并根据据需要进行行证实的全全部有计划划和有系统统的活动。。第二节质质量保证证GMP—质量管理2（8—18）第十一条质质量保保证是质量量管理体系系的一部分分。企业必必须建立质质量保证系系统，应以以完整的文文件形式明明确规定，，并监控其其有效性。。第十二条质量保证应应确保符合合下列要求求：1.药品的设计计与研发应应考虑本规规范的要求求；2.明确规定生生产管理和和质量控制制活动，保保证本规范范的实施；；3.明确管理职职责；4.保证生产以以及采购和和使用的原原辅料和包包装材料正正确无误；；5.确保中间产产品所需的的控制以及及其它中间间控制得到到实施；GMP—质量管理2（8—18）第二节质质量保证证6.确保验证的的实施；7.严格按各种种书面规程程进行生产产、检查、、检验和复复核；8.只有经质量量受权人批批准，每批批产品符合合注册批准准以及药品品生产、控控制和放行行的其它法法规要求后后，方可发发运销售。。产品放行行审核包括括对相关生生产文件和和记录的的检查以及及对偏差的的评估；9.有适当的措措施保证贮贮存、发运运和随后的的各种处理理过程中，，药品质量量在有效期期内不受影影响；10.制定自检操操作规程，，定期检查查评估质量量保证系统统的有效性性和适用性性。GMP—质量管理2（8—18）第二节质质量保证证第十三条药品生产质质量管理的的基本要求求：1.明确规定生生产工艺，，系统地回回顾并证明明其可持续续稳定地生生产出符合合标准的产产品；2.关键生产工工艺及其重重大变更均均经过验证证；3.已配备所需的资源源，至少包括括：(1)具有适当的的资质并经经培训合格格的人员；；(2)足够的厂房房和空间；；(3)适用的设备备和维修保保障；(4)正确的原辅辅料、包装装材料和标标签；(5)批准的工艺艺规程和操操作规程；；(6)适当的贮运运条件。GMP—质量管理2（8—18）第二节质质量保证证4.使用清晰准准确的文字字，制定相相关设施的的操作规程程；5.操作人员经经过培训，，能按操作作规程正确确操作；6.生产全过程程有仪器或或手工的记记录，工艺艺规程和操操作规程所所要求的所所有步骤均均已完成，，产品数量量和质量符符合预期要要求，重大大偏差经过过调查并有有完整记录录；7.能够追溯批批产品历史史的完整批批记录和发发运记录，，应妥善保保存、便于于查阅；8.尽可能降低低药品发运运的质量风风险；9.建立药品召召回系统，，可召回任任何一批已已发运销售售的产品；；10.审查药品的的投诉，调调查导致质质量缺陷的的原因，并并采取措施施，防止再再次发生类类似的质量量缺陷。GMP—质量管理2（8—18）第二节质质量保证证第十四条质质量控控制包括相相应的组织织机构、文文件系统以以及取样、、检验等，，确保物料料或产品在在放行前完完成必要及及相关的检检验，确认认其质量符符合要求后后，方可使使用或发运运。GMP—质量管理2（8—18）第三节质质量控制制质量控制（（QualityControl,QC）也是质量量管理的一一部分，强强调的是质质量要求。。具体是指指按照规定定的方法和和规程对原原辅料，包包装材料，，中间品和和成品进行行取样，检检验和复核核，以保证证这些物料料和产品的的成分，含含量纯度和和其它性状状符合已经经确定的质质量标准GMP—质量管理2（8—18）第三节质质量控制制第十五条质量控制的的基本要求求：1.应配备适当当的设施、、仪器、设设备和经过过培训的人人员，有效效、可靠地地完成所有有质量控制制的相关活活动；2.应有批准的的操作规程程，用于原辅料料、包装材材料、中间间产品、待待包装产品品和成品的的取样、检检查、检验验以及产品品的稳定性性考察，必必要时进行行环境监测测，以符合本本规范的要要求；3.由经授权的的人员按规规定的方法法对原辅料料、包装材材料、中间间产品、待待包装产品品和成品取取样；GMP—质量管理2（8—18）第三节质质量控制制4.检验方法应应经过验证证或确认；；5.应有仪器或或手工记录录，表明所所需的取样样、检查、、检验均已已完成，偏偏差应有完完整的记录录并经过调调查；6.物料、中间间产品、待待包装产品品和成品必必须按照质质量标准进进行检查和和检验，并并有记录；；7.物料和最终终包装的成成品应有足足够的留样样，以备必必要的检查查或检验；；除最终包包装容器过过大的成品品外，成品品的留样包包装应与最最终包装相相同。GMP—质量管理2（8—18）第三节质质量控制制第十六条质量风险管管理是对整整个产品生生命周期进进行质量风风险的识别别、评估、、控制、沟沟通、回顾顾的系统过过程，运用用时可采用用前瞻或回回顾的方式式。第十七条应应根据据科学知识识及经验对对质量风险险进行评估估，并将质质量风险与与保护患者者的最终目目标相关联联，以保证证产品质量量。第十八条质质量风风险管理应应与存在风风险的级别别相适应，，确定相应应的方法、、措施、形形式和文件件。GMP—质量管理2（8—18）第四节质质量风险险管理药品生产质质量管理规规范机构与人员员GMP—机构与人员员3（19—40）第十九条企企业应应建立管理理机构，并并有组织机机构图。质量管理部部门应独立立于其它部部门，履行质量保保证和质量量控制的职职责。根据企业的的实际情况况，质量管管理部门可可以分别设设立质量保保证部门和和质量控制制部门。第二十条质质量管管理部门应应参与所有有与质量有有关的活动动和事务，，负责审核核所有与本本规范有关关的文件。。质量管理部部门人员的的职责不得得委托给其其它部门的的人员。第一节原原则第二十一条条企业业应配备足足够数量并并具有适当当资质（含含学历、培培训和实践践经验）的的人员从事事管理和各各项操作，，应明确规规定每个部部门和每个个岗位的职职责。所有有人员应明明确并理解解自己的职职责，熟悉悉与其职责责相关的要要求，并接接受必要的的培训，包括上岗前前培训和继继续培训。。第二十二条条不同同岗位的人人员均应有有详细的书书面工作职职责，并有有相应的职职权，其职职能可委托托给具有相相当资质的的指定代理理人。每个个人所承担担的职责不不应过多，，以免导致致质量风险险。岗位的职责责不得有空空缺，重叠叠的职责应应有明确的的解释。GMP—机构与人员员3（19—40）第一节原原则第二十三条条关键人员至至少应包括括企业负责责人、生产产管理负责责人、质量量管理负责责人和质量量受权人。。关键人员应应为企业的的全职人员。质量管理负负责人和生生产管理负负责人不得得互相兼任任。质量管管理负责人人和质量受受权人可以以兼任。第二十四条条企业业负责人企业负责人人是药品质质量的主要要责任人。为确保企企业实现质质量目标并并按照本规规范要求生生产药品，，企业负责责人应负责责提供必要要的资源配配置，合理理计划、组组织和协调调，不得干扰和和妨碍质量量管理部门门独立履行行其职责。GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员第二十五条条生产产管理负责责人1.资质生产管理负负责人应至至少具有药药学或相关关专业本科科学历（或或中级专业业技术职称称或执业药药师资格）），具有至至少三年从从事药品生生产的实践践经验和至至少一年的的药品生产产管理工作作经验，接接受过与所所生产产品品相关的专专业知识培培训。GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员2.生产管理负负责人应履履行的主要要职责：(1)确保药品按按工艺规程程和操作规规程生产、、贮存，以以保证药品品质量；(2)确保严格执执行工艺规规程和生产产操作相关关的各种操操作规程；；(3)确保批生产产记录和批批包装记录录经过指定定人员审核核并送交质质量管理部部门；(4)确保厂房和和设备的维维护保养，，以保持其其良好的运运行状态；；(5)确保完成各各种必要的的验证工作作；(6)确保生产相相关人员经经过必要的的上岗前培培训和继续续培训，并并根据实际际需要调整整培训内容容。GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员第二十六条条质量量管理负责责人1.资质质量管理负负责人应至至少具有药药学或相关关专业本科科学历（或或中级专业业技术职称称或执业药药师资格）），具有至至少五年的药品生产产质量管理理实践经验验和至少一一年的药品品质量管理理工作经验验，接受过过与所生产产产品相关关的专业知知识培训。。2.质量管理负负责人应履履行的主要要职责：(1)确保原辅料、包包装材料、、中间产品品、待包装装产品和成成品符合注册批准的的要求和质质量标准；(2)确保完成和和监督批记录的放行审核；(3)确保完成所有必要的的检验；GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员(4)批准质量标准、、取样方法法、检验方方法和其它它质量管理理规程；(5)审核和批准所有有与质量有有关的变更；(6)确保所有重重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时时处理；(7)批准并监督委托检验；(8)监督厂房和和设备的维维护情况，，以保持其良好的运行状态；(9)确保完成各种必要的的验证工作，审核核和批准验验证方案和和报告；GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员(10)确保完成自检；(11)批准和评估物料料的供应商；(12)确保所有与与产品质量量有关的投诉已经过调查，并得到及及时正确的的处理；(13)确保完成产产品的持续稳定性性考察计划划，提供稳定定性考察的的数据；(14)确保完成产产品质量回顾分分析；(15)确保质量控制和和质量保证证人员都已已经过必要要的上岗前培训训和继续培培训，并根据实实际需要调调整培训内内容。GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员第二十七条条生产管理负负责人和质质量管理负负责人通常常有下列共共同的质量量职责：1.审核和批准准操作规程程和文件；；2.审核和批准准产品的工工艺规程；；3.监督厂区卫卫生状况；；4.确保关键设设备经过确确认、仪表表校准在有有效期内；；5.确保完成生生产工艺验验证；GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员6.确保企业所所有相关人人员都已经经过必要的的上岗前培培训和继续续培训，并并根据实际际需要调整整培训内容容；7.批准并监督督委托生产产；8.确定和监控控物料和产产品的贮存存条件；9.保存记录；；10.监督本规范范执行状况况；11.为监控某些些影响产品品质量的因因素而进行行检查、调调查和取样样。GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员第二十八条条质量量受权人1.资质质量受权人人应至少具具有药学或或相关专业业大学本科科的学历（（或中级专专业技术职职称或执业业药师资格格），至少少具有五年药品生产产和质量管管理的实践践经验，从从事过药品品生产过程程控制和质质量检验工工作。2.质量受权人人应具有必必要的专业业理论知识识，并经过过与产品放放行有关的的培训，方方能独立履履行其职责责。GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员3.主要职责：：(1)必须保证每每批已放行行产品的生生产、检验验均符合相相关法规、、药品注册册批准或规规定的要求求和质量标标准；(2)在任何情况况下，质量量受权人必必须在产品品放行前对对上述第(1)款的要求作作出书面承诺，并纳入批记记录。应制定操作作规程确保保质量受权权人的独立立性，企业负责人人和其他人人员不得干干扰质量受受权人独立立履行职责责。GMP—机构与人员员3（19—40）第二节关关键人员员第二十九条条企业应指定定部门或专专人负责培培训管理的的工作，应有经生产产管理负责责人或质量量管理负责责人审核或或批准的培培训方案或或计划，培培训记录应应予保存。。第三十条与与药品品生产、质质量有关的的所有人员员都应经过过培训，培训的内容容应与每个个岗位的要要求相适应应。除进行本规规范理论和和实践的基基础培训外外，还应有有相关法规规、相应岗岗位的职责责、技能培培训和继续续培训，继续培训训的实际效效果应定期期评估。第三十一条条高风险操作作区（如：高活活性、高毒毒性、传染染性、高致致敏性物料料的生产区区）的工作人员应应接受专门门的培训。。GMP—机构与人员员3（19—40）第三节培培训培训内容管理人员类别产品开发制作工艺采购供应营销质量控制一般管理人员中级管理人员厂级管理人员药品管理法√√√√√√√√GMP√√√√√√√√质量概念√√√√√√√√质量职能

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√√进口药品管理办法√

√√√√√√新药审评办法√

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√√供应商质量体系评估

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√√工艺规程、岗位操作法√√√

√√√√SOP√√

√√√√产品质量检验规程

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√√药品流通监督管理办法

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√√标准化法和计量法√√√√√√√√药品包装管理办法√√√√√√√√特殊药品管理办法√√√

√√√√质量信息、质量成本√√√√√√√√环境保护法√√√√√√√√实验动物管理条例√

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√√√√职业道德√√√√√√√√第三十二条条所有人员都都应接受卫卫生要求的的培训，企业应建建立人员卫卫生操作规规程，最大大限度地降降低人员对对药品生产产造成的污污染风险。。第三十三条条为满满足企业的的各种需要要，人员卫生操操作规程应应包括与健健康、卫生生习惯及人人员着装相相关的内容容。生产区和和质量控制制区的工作作人员应正正确理解相相关的卫生生操作规程程。企业应应采取措施施确保人员员卫生操作作规程的执执行。第三十四条条企业应采取措施保保持人员良良好的健康康状况，并并有健康档案案。所有人员员在招聘时时均应接受受体检。初初次体检后后，应根据据工作需要要及人员健健康状况安安排体检。。直接接触药药品的生产产人员应每每年至少体体检一次。。GMP—机构与人员员3（19—40）第四节人人员卫生生第三十五条条企业业应采取适适当措施，，避免传染病病或体表有有伤口的人人员从事直直接接触药药品或对药药品质量有有不利影响响的生产。第三十六条条应限制参观观人员和未未经培训的的人员进入入生产区和和质量控制制区；不可避免时时，应事先先就个人卫卫生、更衣衣等要求进进行指导。。第三十七条条任何何进入生产产区的人员员均应按规规定更衣。。工作服的的选材、式式样及穿戴戴方式应与与所从事的的工作和空空气洁净度度级别要求求相适应。。GMP—机构与人员员3（19—40）第四节人人员卫生生第三十八条条进入入洁净生产