中国化学药物研发的历史回顾与展望

中国化学药物研发的历史回顾与展望（军事医学科学院恽榴红）中国药物化学研究伴随着中国药学会的建立成长而发展,已经走过了100年历程.先行者们早期研究对象以传统中药,特别是植物药的有效成分化学为主,后来逐步融入现代药物化学内容,既致力探索创新,又务实为国为民.赵燏黄、赵承嘏、黄鸣龙、雷兴翰、高怡生、王序、嵇汝运、彭司勋、黄量、沈家祥、梁晓天、黄兰荪、张其楷、李正化、朱廷儒、周后元、方静娴、张礼和、陈凯先等先生都曾对我国药物化学的发展作出了卓越贡献.一．建国以来药物化学的主要成就从无到有，大力研发新药，满足社会急需。研发新药、改进工艺曾经是特定历史时期我国药物化学的主要任务。国内所谓新药，指我国“未生产过的药品”，或者“未曾在中国境内上市销售药品”。在受知识产权法规实际限制以前，仿制是研发新药的主要途径。科学技术是第一生产力,国家发展需要是老一辈科技人员最先考虑的选题目标和立项依据.旧中国没有医药工业,只有一些小制药厂或作坊,化学原料药几乎全部来自国外。1950年统计，国营和公私合营药厂73个，私营药厂371个，职工总人数约1。5万，主要生产制剂，86%以上原料药靠进口。没有原料药就没有药品制剂。为了打破资本主义世界的经济封锁，保障国家生存和安全,在设备极其简陋条件下依靠自己力量研发国内没有生产的抗生素、磺胺、抗结核病药、地方病防治药、解热镇痛药和维生素等原料药，同时研究提高制备工艺水平，成为我国药物化学学科队伍的头等重大任务。大批国产药品相继投产上市,如青霉素钾盐、合霉素、土霉素、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺甲氧吡嗪、氯胍、环氯胍、异烟肼、葡萄糖酸锑钠、海群生、阿斯匹林、非那西丁、苯巴比妥、维生素C、维生素B2、维生素B6、咖啡因等等。以后研发上市品种的结构和工艺越来越复杂，如可的松、氢化可的松、强的松、9α氟氢可的松、炔诺酮、半合成抗生素等等。上世纪九十年代又抢仿了一批在中国无知识产权限制的国外新药，其中不乏重磅炸弹式优良品种。目前我国生产24个大类1500多种原料药,仿制产品占到97%以上,总产量位居世界第二,基本都是在这种背景下形成的。1949年，我国人口期望寿命35岁，2004年71。8岁，达到世界中上水平。国外数据分析表明，新药对人口期望寿命延长的直接贡献为40％。化很少投资“仿制”新药为保障全国人民治病有药可吃，增进健康，实在功不可没。从低到高，改进工艺，挤进国际市场。研究药物合成工艺，改进提高收率和药品质量是药物化学的任务之一。中国药物化学杂志中国医药工业杂志等刊物有很多论文报道了相关研究结果。原料药出口是我国医药工业的优势之一，也是医药经济的重要组成部分，每年销售额已达20多亿美元。出口品种几乎都是专利过期的仿制药品或相关的医药中间体，技术创新尤为重要。例如非专利药品地塞米松，上世纪80年代到90年代初，国内市场几乎全被外国公司占领，天津药业经工艺研究创新，技术水平大大提高，药品质量与外国公司产品相当，成本较低，从而把跨国公司产品挤出国内市场，并占领50％以上亚洲市场。维生素C、维生素B6、维生素B1、维生素E、甲氧苄啶等产品的新技术新工艺都创造了较大的经济效益。新近一个例子是辅酶Q10的制造工艺改进。辅酶Q10是一种重要的临床非专利药品，主要用于心血管疾病和癌症的综合治疗，近年又广泛用于保健、化妆品和食品添加剂，市场需求不断上升。辅酶Q10的主要生产工艺是微生物发酵法和化学合成法。国际上日本公司产品的质量和价格一直占有很大优势。国内有多家单位从事技术创新研究。浙江新昌制药厂在新技术基础上已形成辅酶Q10年产20吨的生产能力，产品全部出口。复旦大学比较系统研究了辅酶Q10的化学合成方法，生产成本大大降低，具有市场竞争力，新工艺已转让新昌制药厂，并开始工艺放大。在特定形势下，这种仿制和工艺创新能力将有力保证我国药品供给链的安全，不致受制于人。例如去年国家面临禽流感威胁之际，国际上瑞士罗氏公司防治禽流感的专利药“达菲”异常紧缺，国家又急需，国内几个单位用几周时间仿制出“达菲”，并研究了合成新工艺，其产品质量后来通过并获得罗氏公司的技术鉴定认可。这种仿制能力对平衡降低药价、安全保障药品供应具有重要作用，特别对保障低收入人群用药需求具有重大意义。与此相适应的技术知识结构和组织管理经验,也比较长于品种仿制和产品工艺研究改进。克服困难，创制164种新药。设计合成新结构创新药物是药物化学学科的核心任务和发展动力.在仪器、试剂、信息极其困难条件下，新中国创制新药的能力逐步发展提高.据统计，从五十年代到八十年中期共研制国内首次上市或经临床试验并鉴定过的化学类创新药127种，其中已知结构新适应证新药54种，创制新药73种（合成药34种，中草药有效成分21种，抗生素3种，半合成药品15种），在合成药中，抗肿瘤药14种，其中氮芥衍生物10种，抗疟及血吸虫药15种，如氮甲、硝卡芥、甘磷酰芥、二巯基丁二酸钠、山莨菪碱、青蒿素、蒿甲醚、酞丁安、双炔失碳酯、丹参酮IIA磺酸钠等。自1985年我国实行新药审评办法以来，共批准一类创新化学药30种（不计制剂品种），如青蒿琥酯、双氢青蒿素、本芴醇、萘酚喹、毛冬青甲、利福喷丁、苯环壬酯、石杉碱甲、甲异靛、卡前列甲酯、卡前列酸、二氢埃托啡、促肝细胞生成素、血卟啉、依替米星、乙氧苯柳胺、戊乙奎醚、爱普列特、双环醇、丁苯酞、甘氨双唑钠、氯氧喹、三苯双脒、20（S）人参皂苷Rg3、槐定碱、盐酸关附甲素、注射用心肌肽等，其他创新药制剂7种，前后相加共164种。其间主要采用的新药发现技术是（1）花大力气普筛寻找新结构类型创新药物，如叔胺型胆碱酯酶重活化剂D－1571和L－1164；（2）以已知药物为先导进行结构改造创制新药，如苯环壬酯、戊乙奎醚、本芴醇、萘酚喹；（3）从中草药分离药理活性单体或加合成化学研究创制新药，如石杉碱甲、槐定碱、丁苯酞、联苯双酯；（4）选择已知化合物非专利化合物开发新药，如二氢埃托啡、爱普列特。据统计1985—2001年我国共批准新药1193个,其中一类新药147个.但这些一类新药包含多种抢仿国外原研并处于临床试验阶段且结果较好的品种，也包含多种国外已批准上市的生物技术药品。其中真正自主研发的化学类创新药只有20种，约占同期批准品种1％。多种统计数据显示，国内医药市场销售额排名前50位的化学药品中，没有国内原创的新化学实体药物。我国的创新药物研究虽然先后获得了几十项国家技术发明奖等科技奖励,其中不乏一些优良品种,有些品种列为国家基本药物和收载于中国药典，但多数国产创新药物对临床和医药市场的影响不大.其原因是多方面的。二．部分重要新药品种研发的经验启示抗疟药。研发创新药是一项大的系统工程，凡市场成功的药品，品种优良特色和市场营销能力缺一不可。抗疟药是国产创新药物中最成功的领域。1967年开始的抗疟药会战起点高，学科全，协调强，研发目标定在急需解决的恶性疟和耐药株，当时国内外药品不能满足临床要求。为了保证药效评价质量，先后从国外引进了鼠疟、鸡疟、猴疟等各种国际标准疟原虫虫株，建立了流行病现场试验区。会战覆盖了合成药和天然药，先后研制成功8种创新药物，其中天然药1种，合成药7种。从中药黄花蒿发现的青蒿素具有全新的结构类型倍半萜过氧内酯，对氯喹有抗药性的恶性疟和脑型疟等各种类型疟疾有效，而且具有速效、低毒等优点（1977年公布化学结构），作用机制也不同与传统抗疟药。青蒿素的缺点是近期复燃率高、水相油相溶解度都很低，不能口服。对其结构修饰研究发现，青蒿素环内过氧键是必需药效团，经硼氢化钠还原生成的双氢青蒿素，药理活性比母体强1倍，但血药浓度不及青蒿素的1/10，半衰期短；将其醇羟基醚化或酯化，产生一系列著名新药，如蒿甲醚、青蒿琥酯，药效都有提高，溶解度大有改观，可口服或注射给药，1993年WHO专家评估青蒿素类衍生物是对付抗药性和凶险型疟疾的最佳药物。全球101个国家/地区受疟疾威胁，主要分布在亚非拉，国内抗疟药市场有限。由于没有专利保护，打不开国际市场，国内企业抱着金饭碗挨饿。复方蒿甲醚(Coartem)的研制提供了又一条成功经验。为寻找无交叉耐药性新药，降低复燃率和副作用，80年代微生物流行病所对多个药物配伍研究，选择了复方蒿甲醚，经药理、毒理、制剂等研究，1992年获国家新药证书。复方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇组成，复方有专利权。1994年军医科院、中信公司、昆药、新昌（后加入）与诺华公司正式签署合作协议，对复方蒿甲醚按国际注册标准补充研究，依照发达国家GCP规则多中心临床试验，证实效果优于氯喹、甲氟喹（1985年美国批准上市）、卤泛群（1988年上市）等国际标准药物，1999年在瑞士上市，并在79个国家/地区完成注册，获欧美日等49个国家/地区发明专利，2002年列入WHO基本药物核心目录，被推荐为疟疾抗药性流行地区一线用药。诺华显示了强大的市场开拓力，采用公共部门、贫困地区和发达地区私人市场三种销售价格推出复方蒿甲醚产品，2004年公共部门复方蒿甲醚用药超过400万患者，WHO对复方蒿甲醚的采购量2004年为2亿美元，2005年为4亿美元。合作各方产生了双赢结果，体现在科研补偿费、合作研究费、专利使用费、原料出口、生产技术进步、青蒿种植基地扩大、良好国际影响等方面。石杉碱甲。老年性痴呆是一种常见病，世界发病人数达2000万以上。其防治药物是国际制药界的重要研发领域。军事医学科学院毒物药物所、中科院上海药物所、浙江卫生研究院在上世纪80年代从千层塔和华南马尾杉等中草药分离筛选和系统研发，在1994年获准上市的新药石杉碱甲片（哈伯因），与国际上先后上市的抗老年性痴呆症新药他克林（1993年美国上市）、多奈哌齐（1997年美国上市）、利斯的明（1997年瑞士上市）相比，作用靶点同是乙酰胆碱酯酶，但它们在酶上的分子作用位点各不相同，药理毒理和药学特性也各有长短。他克林因肝毒性而淡出市场。石杉碱甲疗效优良，作用时间较长、毒性较低，国内市场认可度居同类药物前三位，年销售额近1亿人民币。虽然它曾受到国际药物专家的关注，但由于早在1986年公开发表了化学结构研究论文未能获得国际专利权，国际制药巨头因无法获得市场高额回报而失去合作开发兴趣，该药失去走向国际市场一次机会。相比之下2004年全球销售额多奈哌齐达13。32亿美元（卫材和辉瑞公司），利斯的明4。22亿美元（诺华公司）。后来中科院上海药物所采用天然药物化学、计算机辅助设计等一系列新技术研发的新化合物希普林显示了比石杉碱甲更好活性，取得了化合物专利，已在国内和欧盟完成了II期临床试验，重新获得了参与抗老年性痴呆症新药国际竞争的条件。抗血吸虫病药物。创新药研发必须按照国内外药品注册技术要求保证患者用药安全有效。客观说国际上对新药评价的认识和相应技术规范是逐步完善的。因此1985年以前，国内研发的很多新药，难免普遍缺乏完整的标准化的试验数据，自然也影响临床对它们的客观评价和扩大应用。血吸虫病防治药物曾是一项国家级科研任务，针对酒石酸锑钾疗程长毒性大缺点，国内研发了多种结构类型化合物，成功的新药有没食子酸锑纳、呋喃丙胺等。上海医工院创制的呋喃丙胺，曾是非锑类抗血吸虫病药物佼佼者，其化学结构类型受到国内外学者的关注，国内用于治疗日本血吸虫病患者达百万余人次，但限于毒副作用发生率和单用远期疗效较差剂量大服用时间长等问题，最后被毒性低、疗效高、疗程短、于70年代上市的仿制新药吡喹酮完全替代。抗肝炎药物。据世界卫生组织报告，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿为慢性HBV感染者。我国是乙肝肆虐大国，非常需要安全有效的乙肝防治药物。六十年代国内临床实践发现五味子等中药显著的降酶保肝作用。国内对天然药物的化学研究具有很高的技术水平。中国医科院药物所系统分离了北五味子的植物化学成分，获得7种药理活性单体，属于木质素结构类型，在随后的五味子丙素化学全合成和药效研究中发现了中间体化合物联苯双酯具有更强的药理活性，且制造成本低，用于降酶保肝治疗乙肝，以后又进一步研究出抗肝炎药物双环醇，毒性小，显著保肝作用，兼有抗病毒活性。但总体上国内在病毒生物学、药效模型和化学结构类型方面，创新药物研发没有及时跟上国际抗病毒药物发展步伐。由于抗病毒活性低，中华医学会慢性乙型肝炎防治指南将联苯双酯、双环醇列入抗炎保肝辅助治疗药物范围。基于化学药和中草药抗病毒活性结构发展疗效确切、低毒安全或低成本的创新药物治疗乙肝仍然是当务之急。二氢埃托啡。该药源自战伤救护的高效镇痛需求，1987年军事医学科学院毒物药物所按一类新药技术要求完成了该药国内注册。当时的鼠猴等动物试验资料显示药物依赖性小，累计十万病例疗效显著深受临床欢迎。摘下“麻醉药品”帽子列入精神药品一类管理方便患者。由于药品性质和市场管理原因出现该药滥用混乱局面。为了摸清药品成瘾性质，进行了多种体内外标准试验并经国外著名实验室研究证实，发现该药驱体依赖性比吗啡小，精神依赖性比吗啡大，纠正了初始认为该药依赖性成瘾危险性低于吗啡的试验结论。WHO专家委员会审查了全部试验方法和结果资料，正式发函同意将二氢埃托啡列为麻醉性镇痛药第一表的品种管理控制使用。这一过程的启示是，同一化学结构类型药物往往具有性质相似的药理毒理作用，可能是作用强度有所差别，对特种药品尤其需要注意生物学评价方法的精确可靠和试验结果的科学分析，而且麻醉性镇痛药品的药政和市场严格管理显得特别重要。三．化学类创新药物研发展望化学制药仍是全球医药业的主战场，是多种高新技术的交汇点。纵观国际化学制药工业的现状和发展趋势，销售份额比重，发展增长态势，技术密集特点，重磅炸弹越来越重，研发经费越来越高，投资风险越来越大，专利药价越来越贵。新药注册要求提高而研发效率低下是国际上药价趋高的主要原因。功能基因组和生物信息学研究加快了新靶标发现和靶标验证，X－线晶体学、药物分子设计和合成化学等技术的进步加快了靶标特异性化合物库的设计合成，加快了目标分子活性和选择性、ADMET性质的提高。药物化学的魅力在于分子发现和优化技术对保证药品安全有效和质量的无限潜力。化学药品占有70％以上国际药品市场和55％的国内药品市场。认为化学药创新难度大投资高而轻言放弃是十分有害的。国际上针对重大疾病、疑难病症、生活质量的靶标和新药研发形势发展很快，如肿瘤、肝炎、风湿性关节炎、牛皮癣、脑卒中、精神病、休克等，相关的专利新药上市将对国内医药市场形成很大压力。回想辉瑞公司1998年3月于美国上市的西地那非，第一个用于治疗性功能障碍疗效显著提高生活质量的化学药物，上市半年即销售过亿，2004年销售额16。78亿美元，在中国的专利期到2014年。一个开放的社会无法抗拒国际新科技成果的影响力，而没有科技强力支撑的所谓无副作用草药伟哥技术拍卖会只能是一场小品。药物化学与天然产物化学有着历史性联系。吸取中草药活性成分的结构特征创制新药是中国化学药物创新的重要途径。分子多样性是组合化学的技术核心。同一化学结构类别往往具有类似的药理作用机制、毒性、交叉耐药性等。中草药的临床背景和化学成分结构资料将是药物化学结构优化的良好起点和发现新型以至全新结构药物的宝贵财富。天然的不一定是最好的。选择合适的先导化合物进行分子结构改造优化药物性能、降低制造成本、获取化合物专利是药物化学的主要技术领域。由紫杉醇到多西他赛，由青霉素到多种半合成抗生素，由青蒿素到蒿甲醚青蒿琥酯，药物化学技术对药物的促进发展没有止境。快速跟踪创新将是我国一个历史阶段创制新药的主要途径。快速跟踪创制新药是高技术集合，最适合我国需求大、资金少、基础差的现状，即便科技发达的国家也经常采用该策略。例如在抗疟药领域，1988年美国同行合成研发了me－too化合物蒿乙醚，报道药效和脂溶性都有改进，2000年在美国批准上市，并继续研究蒿乙醚与甲氟喹的复方制剂。该策略在替丁、拉唑、洛尔、地平、沙坦、他汀、喹诺酮等等领域都很常见。值得注意的是，靶标新，新药研发风险更大。统计表明，新靶标后备药物进入临床前开发的时间比已确定靶标后备药物平均长16个月；前者进入临床前项目成功率为3％，后者为17％；在开发阶段前期，前者的成功率为57％，后者为76％。经过863、973等一系列国家科技发展计划的推动，国内基因组学和蛋白质组学、分子生物学、计算机辅助药物设计、