他汀相关性肌病-赖晋智课件

他汀相关性肌病北京协和医院心内科赖晋智他汀相关性肌病北京协和医院心内科1病例男性，62岁入院前5小时持续剧烈胸痛查-ECG：V1-6ST抬高-心肌酶：CK160u/L、CKMB3.7ug/L、cTnI0.18ug/LSTEMI（广泛前壁）→急诊PCI既往长期吸烟史，余（-)阿司匹林、波利维、科素亚、克赛、阿托伐他汀20mgQn心肌酶达峰（CK2743u/L）后逐渐下降病例男性，62岁2病例2日后周身肌肉轻度乏力，无明显肌痛、肌压痛查-CK：1579→1993→Max5915u/L；CKMB、cTnI下降-尿检：颜色、尿量正常-血Cr：81-89umol/L-肝功能：ALT40u/L-甲状腺功能、ANA、抗ENA：（-）-血脂：TC4.19mmol/L、LDL-C2.88mmol/L他汀类药物致肌病→停用阿托伐他汀一周内肌肉症状好转，10日后CK降至正常病例2日后周身肌肉轻度乏力，无明显肌痛、肌压痛3心血管病的发病率

WHO2008年报告：心血管病死亡占全球死亡31%17,00万/年死于动脉粥样硬化性疾病80％分布在低中等收入国家包括中国我国每年死于冠心病的人数达250万心血管病的发病率WHO2008年报告：心血管病死亡占全球死422.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（％）

奠定了他汀类药物的临床广泛应用的基础

他汀里程碑临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病

+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低35％25％32％26％23％34％24％23％31％35％LDL-C降低事件减少22.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生5极高危高危中危低危心血管危险分层以及LDL-C目标Newgoalsbasedon2007EuropeansocietyofCardiologyguidelinesEurHeartJ2011:32:1769-1818新指南对极高危人群界定更为广泛，LDL-C治疗目标值更趋积极2011ESC/EAS指南极高危高危中危低危心血管危险分层以及LDL-C目标Newg6他汀应用需要关注药物的安全性药物间相互作用肌毒性与肝毒性他汀类药物的副作用机制尚不十分清楚严重不良反应需停药临床要点他汀应用需要关注药物的安全性药物间相互作用他汀类药物的副作用7他汀相关性肌病定义JoyTR,etal.AnnInternMed.2009(150):858尚无统一描述他汀相关性肌病定义JoyTR,etal.AnnI8发生率LawM,etal.AmJCardiol2006(97):52C–60C系统回顾21个临床试验的荟萃分析N=18,000接受他汀或安慰剂的患者进行随访临床研究入选对象常排除肌病高危人群临床试验发生率常低于观察性研究实际发生率可能更高发生率LawM,etal.AmJCardiol9发生率N=7924，高脂血症患者经由高剂量他汀治疗有肌肉症状比例10.5%，多发生在给药后1月内BruckertE,etal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14发生率N=7924，高脂血症患者经由高剂量他汀治疗Bruck10他汀种类及其特性AbdTT,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2011(10):373-387他汀种类及其特性AbdTT,etal.Expert11HMG-CoA甲酸戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯辅酶Q10(CoQ10)多醇胆固醇鲨烯HMG－CoA还原酶HMG－CoA还原酶抑制剂乙酰辅酶A+他汀类药物作用机制HMG-CoA甲酸戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯辅酶Q10(C12他汀类药物致肌病的机制类异戊二烯缺乏辅酶Q10的合成抑制细胞膜胆固醇成分减少或改变介导细胞凋亡遗传因素确切机制仍未完全阐明AbdTT,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2011(10):373-387他汀类药物致肌病的机制类异戊二烯缺乏确切机制仍未完全阐明Ab13危险因素年龄、性别老年和女性多见系统疾病甲减、糖尿病、肝肾功能不全特殊人群既往降脂曾有肌肉症状、CK升高史特殊状态围手术期、创伤、严重感染、强体力劳动通过CYP3A4代谢的物质大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、环孢菌素、钙拮抗剂、胺碘酮、西柚汁高剂量或与其他降脂药合用吉非贝齐危险因素年龄、性别老年和女性多见系统疾病甲减、糖尿病、肝肾功14防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药15防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药16减量N=35，因肌病或肝酶升高而对他汀不耐受小剂量辛伐他汀（2.5mg/d）→逐渐上调剂量（平均4mg/d）DegreefLE,eta.EurJInternMed2010;21(4):293-625.9%↓57%耐受，30%肌痛未停药，13%患者因肌痛停药减量N=35，因肌病或肝酶升高而对他汀不耐受Degreef17间断给药N=50，他汀不耐受（70%肌痛、12%CK升高）瑞舒伐他汀（2.5-20mg）每周一次（平均10mg）27%因肌病停药；CK升高患者中83%CK值下降RuisingerJF,etal.AmJCardiol.2009;103(3):393-94间断给药N=50，他汀不耐受（70%肌痛、12%CK升高）218间断给药治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRSE瑞舒伐他汀每周2次回顾因肌痛无法耐受每日他汀治疗5-10mg402月26%因肌病停药20%瑞舒伐他汀隔日一次回顾不耐受他汀（76.5%MRSE）平均5.6mg514月34.5%因肌痛停药19.6%瑞舒伐他汀每日前瞻揭盲因肌痛不耐受其余他汀5-10mg614月5mg：18%10mg：44%因肌病停药5mg：0%10mg：2.7%GadarlaM,etal.AmJCardiol.2008;101(12):1747-8BackesJM,etal.AnnPharmacother.2008;42(3):341-6GlueckCJ,etal.ClinTher.2006;28(6):933-42间断给药治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRS19防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药20他汀间转换应用BruckertE,etal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14氟伐他汀致肌病的发生率最低他汀间转换应用BruckertE,etal.Card21他汀间转换应用StaffaJ,etal.NEnglJMed2002;346(7):539FDA药物副作用资料-氟伐他汀无致死性横纹肌溶解病例报道他汀间转换应用StaffaJ,etal.NEng22他汀间转换应用辛伐他汀阿托伐他汀不良反应药物积聚CYP4503A4CYP4502C9与CYP4503A4相互作用常用药物心血管药物(钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，烟酸，地高辛，华法令)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277他汀间转换应用辛伐他汀不良反应药物积聚CYP4503A423他汀间转换应用选择非CYP3A4代谢的他汀药物：普伐他汀瑞舒伐他汀他汀间转换应用选择非CYP3A4代谢的他汀药物：24防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药25合成的胆固醇(1000mg/day)粪甾醇(1300mg/day)饮食中的胆固醇(300/700mg/day)依折麦布/他汀对于胆固醇吸收和合成的双重抑制Chol=cholesterol;VLDL=very-low-densitylipoprotein;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-R=LDLreceptor;HDL=high-densitylipoprotein;

CoA=coenzymeA;SR-BI=classBtype1scavengerreceptorAdaptedfromShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3(supplE):E2–E5;MahleyRW,etal.In:LarsenPR,etal,eds.WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Pennsylvania.WBSaunders;2003:1642–1705;HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.6thed.NewJersey.Wiley-Liss;2006:1038–1070;ChampePC,etal.Lippincott’sIllustratedReviews:Biochemistry.3rded.Philadelphia:Lippincott-Raven;2005.(他汀作用位点)(胆固醇吸收抑制剂的作用位点)他汀与其余降脂药合用合成的胆固醇粪甾醇饮食中的胆固醇依折麦布/他汀对于胆固醇吸收26他汀与其余降脂药合用N=199，曾接受其余他汀出现肌病→停用或换药比较使用依折麦布vs氟伐他汀vs依+氟的LDL-C和MRSESteinEA,etal.AmJCardiol.2008;101(4):490-6↓15.6%↓46.1%↓32.8%对于有他汀相关性肌病史的高危患者：使用氟伐他汀或氟伐他汀+依折麦布联合提

供有效以及耐受良好的继续降脂治疗选择氟伐他汀是唯一有RCT证据的他汀他汀与其余降脂药合用N=199，曾接受其余他汀出现肌病→停用27他汀与其余降脂药合用治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRSE依折麦布Vs依折麦布+他汀回顾组1：不耐受他汀组2：不耐受高剂量他汀组1：依10mg/d组2：他汀上加依10mg/d组1:27组2:122-3月组1:26%组2:20%因肌痛停药组1:0%组2:16.6%依折麦布vs阿托伐他汀2次/周回顾揭盲高危患者（CAD或等位症）不耐受每日他汀（77%肌痛）组1：依10mg/d3月组2：组1后阿托伐10mgW2d3月56共6月组1:20%组2:37%因肌痛停药组1:1.8%依折麦布和考来维仑回顾不耐受他汀，同时有DM或代谢综合征依10mg/d和考来维仑1.875mgBid16≥3月42.2%因肌痛停药0%GaziIF,etal.CurrMedResOpin2007;23(9):2183-92AthyrosVG,etal.AmJCardiol.2008;101(4):483-5RiversS,etal.EndocrPract.2007;13(1):11-16他汀与其余降脂药合用治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-28防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药29保护性药物的应用N=32，他汀治疗期间出现肌肉症状CoQ10100mg/dvsVitE400u/d，观察1月CoQ10组：严重肌肉疼痛减少40%（P<0.001）VitE组：无明显差异CasoG,etal.AmJCardiol.2007;99(10):1409-12保护性药物的应用N=32，他汀治疗期间出现肌肉症状CoQ1030HarperC,etal.CurrAtherosclerRep2010;12(5):322-30HarperC,etal.CurrAtheros31防治小结小样本临床研究或回顾性研究迄今尚无他汀致肌病患者继续降脂治疗的

心血管事件结果研究仍缺乏足够的证据来指导最好的治疗方式防治小结小样本临床研究或回顾性研究32对于此患者：他汀相关性肌病诊断明确相关危险因素：氯吡格雷、PPI？后续降脂治疗目标剂量：<70mg/dl选择方式有选择、合理、谨慎地运用他汀类降脂药对于此患者：他汀相关性肌病诊断明确33他汀相关性肌病-赖晋智课件34LDL-C水平和处理推荐ReinerZ,etal.ESC/EASGuidelines.2011(32):1769-1818LDL-C水平和处理推荐ReinerZ,etal.E35他汀相关性肌病发生时间多发生在用药后一个月，而一年时也有可能发生BruckertE,etal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14MolokhiaM,etal.PLoSONE.2008,3(6):e2522他汀相关性肌病发生时间多发生在用药后一个月，而一年时也有可能36他汀相关性肌病北京协和医院心内科赖晋智他汀相关性肌病北京协和医院心内科37病例男性，62岁入院前5小时持续剧烈胸痛查-ECG：V1-6ST抬高-心肌酶：CK160u/L、CKMB3.7ug/L、cTnI0.18ug/LSTEMI（广泛前壁）→急诊PCI既往长期吸烟史，余（-)阿司匹林、波利维、科素亚、克赛、阿托伐他汀20mgQn心肌酶达峰（CK2743u/L）后逐渐下降病例男性，62岁38病例2日后周身肌肉轻度乏力，无明显肌痛、肌压痛查-CK：1579→1993→Max5915u/L；CKMB、cTnI下降-尿检：颜色、尿量正常-血Cr：81-89umol/L-肝功能：ALT40u/L-甲状腺功能、ANA、抗ENA：（-）-血脂：TC4.19mmol/L、LDL-C2.88mmol/L他汀类药物致肌病→停用阿托伐他汀一周内肌肉症状好转，10日后CK降至正常病例2日后周身肌肉轻度乏力，无明显肌痛、肌压痛39心血管病的发病率

WHO2008年报告：心血管病死亡占全球死亡31%17,00万/年死于动脉粥样硬化性疾病80％分布在低中等收入国家包括中国我国每年死于冠心病的人数达250万心血管病的发病率WHO2008年报告：心血管病死亡占全球死4022.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（％）

奠定了他汀类药物的临床广泛应用的基础

他汀里程碑临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病

+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低35％25％32％26％23％34％24％23％31％35％LDL-C降低事件减少22.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生41极高危高危中危低危心血管危险分层以及LDL-C目标Newgoalsbasedon2007EuropeansocietyofCardiologyguidelinesEurHeartJ2011:32:1769-1818新指南对极高危人群界定更为广泛，LDL-C治疗目标值更趋积极2011ESC/EAS指南极高危高危中危低危心血管危险分层以及LDL-C目标Newg42他汀应用需要关注药物的安全性药物间相互作用肌毒性与肝毒性他汀类药物的副作用机制尚不十分清楚严重不良反应需停药临床要点他汀应用需要关注药物的安全性药物间相互作用他汀类药物的副作用43他汀相关性肌病定义JoyTR,etal.AnnInternMed.2009(150):858尚无统一描述他汀相关性肌病定义JoyTR,etal.AnnI44发生率LawM,etal.AmJCardiol2006(97):52C–60C系统回顾21个临床试验的荟萃分析N=18,000接受他汀或安慰剂的患者进行随访临床研究入选对象常排除肌病高危人群临床试验发生率常低于观察性研究实际发生率可能更高发生率LawM,etal.AmJCardiol45发生率N=7924，高脂血症患者经由高剂量他汀治疗有肌肉症状比例10.5%，多发生在给药后1月内BruckertE,etal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14发生率N=7924，高脂血症患者经由高剂量他汀治疗Bruck46他汀种类及其特性AbdTT,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2011(10):373-387他汀种类及其特性AbdTT,etal.Expert47HMG-CoA甲酸戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯辅酶Q10(CoQ10)多醇胆固醇鲨烯HMG－CoA还原酶HMG－CoA还原酶抑制剂乙酰辅酶A+他汀类药物作用机制HMG-CoA甲酸戊酸异戊烯焦磷酸焦磷酸法呢酯辅酶Q10(C48他汀类药物致肌病的机制类异戊二烯缺乏辅酶Q10的合成抑制细胞膜胆固醇成分减少或改变介导细胞凋亡遗传因素确切机制仍未完全阐明AbdTT,etal.ExpertOpin.DrugSaf.2011(10):373-387他汀类药物致肌病的机制类异戊二烯缺乏确切机制仍未完全阐明Ab49危险因素年龄、性别老年和女性多见系统疾病甲减、糖尿病、肝肾功能不全特殊人群既往降脂曾有肌肉症状、CK升高史特殊状态围手术期、创伤、严重感染、强体力劳动通过CYP3A4代谢的物质大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、环孢菌素、钙拮抗剂、胺碘酮、西柚汁高剂量或与其他降脂药合用吉非贝齐危险因素年龄、性别老年和女性多见系统疾病甲减、糖尿病、肝肾功50防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药51防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药52减量N=35，因肌病或肝酶升高而对他汀不耐受小剂量辛伐他汀（2.5mg/d）→逐渐上调剂量（平均4mg/d）DegreefLE,eta.EurJInternMed2010;21(4):293-625.9%↓57%耐受，30%肌痛未停药，13%患者因肌痛停药减量N=35，因肌病或肝酶升高而对他汀不耐受Degreef53间断给药N=50，他汀不耐受（70%肌痛、12%CK升高）瑞舒伐他汀（2.5-20mg）每周一次（平均10mg）27%因肌病停药；CK升高患者中83%CK值下降RuisingerJF,etal.AmJCardiol.2009;103(3):393-94间断给药N=50，他汀不耐受（70%肌痛、12%CK升高）254间断给药治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRSE瑞舒伐他汀每周2次回顾因肌痛无法耐受每日他汀治疗5-10mg402月26%因肌病停药20%瑞舒伐他汀隔日一次回顾不耐受他汀（76.5%MRSE）平均5.6mg514月34.5%因肌痛停药19.6%瑞舒伐他汀每日前瞻揭盲因肌痛不耐受其余他汀5-10mg614月5mg：18%10mg：44%因肌病停药5mg：0%10mg：2.7%GadarlaM,etal.AmJCardiol.2008;101(12):1747-8BackesJM,etal.AnnPharmacother.2008;42(3):341-6GlueckCJ,etal.ClinTher.2006;28(6):933-42间断给药治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRS55防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药56他汀间转换应用BruckertE,etal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14氟伐他汀致肌病的发生率最低他汀间转换应用BruckertE,etal.Card57他汀间转换应用StaffaJ,etal.NEnglJMed2002;346(7):539FDA药物副作用资料-氟伐他汀无致死性横纹肌溶解病例报道他汀间转换应用StaffaJ,etal.NEng58他汀间转换应用辛伐他汀阿托伐他汀不良反应药物积聚CYP4503A4CYP4502C9与CYP4503A4相互作用常用药物心血管药物(钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，烟酸，地高辛，华法令)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277他汀间转换应用辛伐他汀不良反应药物积聚CYP4503A459他汀间转换应用选择非CYP3A4代谢的他汀药物：普伐他汀瑞舒伐他汀他汀间转换应用选择非CYP3A4代谢的他汀药物：60防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药他汀类药物之间的转换应用他汀与其余降脂药物联合应用非他汀降脂药物的替换应用保护性药物的应用防治出现他汀相关性肌病，除停药我们还能做什么？减量及间断给药61合成的胆固醇(1000mg/day)粪甾醇(1300mg/day)饮食中的胆固醇(300/700mg/day)依折麦布/他汀对于胆固醇吸收和合成的双重抑制Chol=cholesterol;VLDL=very-low-densitylipoprotein;LDL=low-densitylipoprotein;LDL-R=LDLreceptor;HDL=high-densitylipoprotein;

CoA=coenzymeA;SR-BI=classBtype1scavengerreceptorAdaptedfromShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3(supplE):E2–E5;MahleyRW,etal.In:LarsenPR,etal,eds.WilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Pennsylvania.WBSaunders;2003:1642–1705;HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.6thed.NewJersey.Wiley-Liss;2006:1038–1070;ChampePC,etal.Lippincott’sIllustratedReviews:Biochemistry.3rded.Philadelphia:Lippincott-Raven;2005.(他汀作用位点)(胆固醇吸收抑制剂的作用位点)他汀与其余降脂药合用合成的胆固醇粪甾醇饮食中的胆固醇依折麦布/他汀对于胆固醇吸收62他汀与其余降脂药合用N=199，曾接受其余他汀出现肌病→停用或换药比较使用依折麦布vs氟伐他汀vs依+氟的LDL-C和MRSESteinEA,etal.AmJCardiol.2008;101(4):490-6↓15.6%↓46.1%↓32.8%对于有他汀相关性肌病史的高危患者：使用氟伐他汀或氟伐他汀+依折麦布联合提

供有效以及耐受良好的继续降脂治疗选择氟伐他汀是唯一有RCT证据的他汀他汀与其余降脂药合用N=199，曾接受其余他汀出现肌病→停用63他汀与其余降脂药合用治疗策略设计人群研究方案数量时间LDL-C↓MRSE依折麦布Vs依折麦布+他汀回顾组1：不耐受他汀组2：不耐受高剂量他汀组1：依10mg/d组2：他汀上加依10mg/d组1:27组2:122-3