侵袭性真菌感染的首选药物课件

侵袭性真菌感染的首选用药侵袭性真菌感染目录侵袭性真菌病现状及感染的危险因素权威的治疗推荐治疗策略伏立康唑的产品优势药物的特点在治疗侵袭性真菌病中的应用伏立康唑的市场策略目录2真菌真菌-10万多种-广泛存在病原性真菌-与人类疾病相关的约300种，称为病原性真菌病原性真菌按侵犯部位分为浅部真菌和深部真菌；浅部真菌主要为皮肤丝状菌，又称癣菌机会性真菌(条件致病菌)（侵袭性、条件性、深部）：侵犯皮下组织和内脏，引起全身性感染，严重的可引起死亡真菌真菌-10万多种-广泛存在3侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染（IFI）：也称为系统性真菌感染或者深部真菌感染。常见深部真菌病：念珠菌病，曲霉病、隐球菌病、毛霉病、孢子丝菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趋势，主要与下列因素有关人口老龄化广谱强效抗生素的大量应用恶性肿瘤的放、化疗导管插管、器官移植、皮质类固醇激素和免疫抑制剂的广泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染（IFI）：也称为系统性真菌感染4侵袭性真菌感染的现状降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别，早期给予足量、有效的抗真菌药物

感染部位：最常见的是肺部(33.7%)、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等我国医院真菌感染率深部真菌感染的病死率:念珠菌30%～40%，曲霉菌50%～100%侵袭性真菌感染的现状降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别5院内真菌感染发病率逐年上升150000197919811983198519871989199119932019201920192019500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌真菌0年脓毒血症患者数(例)一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果MartinGSetal.NEnglJMed2019;348:1546-54.院内真菌感染发病率逐年上升1500001979198119862019.9卫生部专家培训血症2019.9卫生部专家培训血症7侵袭性真菌感染的首选药物课件8BassettiMetal.BMCinfectdis.2019;6:21-27.10203040020192000201920192019(年)非白色念珠菌白色念珠菌菌株数(株)非白色念珠菌感染比例逐年增加一项回顾性研究，分析意大利SanMartinoGenera医院ICU中自2019年至2019年182例念珠菌血症患者的流行病学。非白色念珠菌感染发病率显著增加BassettiMetal.BMCinfectd9曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2019;170:621–625.发病率*尸检检出率*6.9%127/185027/4659%百分率(%)80%死亡率*71/89一项回顾性队列研究，共入选自2000年1月1日至2019年1月1日期间入住ICU的1850例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病学。*1850例入住ICU的非恶性肿瘤患者中，127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中89例非血液恶性肿瘤患者中71例死亡；同时对46例死亡患者进行尸检分析。曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见10曲菌分类超过185种

约有20种可导致机会性感染A.fumigatus烟曲霉（70%）A.flavus黄曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰绿曲霉A.nidulans构巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉

曲菌分类超过185种11在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为白色，2～3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色1、烟曲霉菌

1、烟曲霉菌12危重病人真菌定植和感染的危险因素危险因素急性肾功能衰竭恶性肿瘤应用广谱抗生素腹膜炎或腹腔脓肿接受糖皮质激素治疗多发创伤革兰阴性菌感染脓毒症高龄患者机械通气深静脉置管胃肠道手术肠外营养器官移植颅脑外伤糖尿病烧伤危重病人真菌定植和感染的危险因素危险急性肾功能衰竭恶性肿瘤应13侵袭性真菌感染的诊断诊断分为3个级别确诊临床诊断拟诊由宿主因素、临床标准及微生物学标准组成侵袭性真菌感染的诊断诊断分为3个级别14宿主因素

外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×109/L,且持续10d以上体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上)之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂

侵袭性真菌感染病史

患者同时患有艾滋病

存在移植物抗宿主病的症状和体征

长期使用类固醇激素(3周以上)使用大剂量光谱抗生素宿主因素外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×1015临床标准主要标准

CT检出:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔次要标准下呼吸道感染症状下呼吸道感染各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效主要标准影像提示鼻窦部位侵袭性感染次要标准上呼吸道症状鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄眶周肿胀上颌窦压痛硬腭黑色坏死性损伤或穿孔鼻及鼻窦感染主要标准影像提示中枢神经系统感染次要标准局灶性神经症状和体征精神改变脑膜刺激征象脑脊液生化学检查和细胞计数异常中枢神经系统感染临床标准主要标准下呼吸道感染各种情况的次要标准:持续发热超过16微生物学标准痰液支气管肺泡灌洗液鼻窦抽取液脑脊液血液无菌体液尿检血培养与下呼吸道感染的相关标本培养、镜检或细胞学检查微生物学标准痰液无菌体液培养、镜检或细胞学检查17IFI诊断标准确诊无菌部位体液培养阳性组织病理学阳性临床诊断至少符合1项宿主因素,且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准,1项微生物学标准拟诊至少符合1项宿主因素,1项微生物学标准,或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准IFI诊断标准确诊18IFI诊断及治疗策略Ben,etal.ClinInfectDis,2019;46:1813-21临床/影像学表现病原学证据培养及非培养无菌部位培养阳性组织病理学阳性高危患者拟诊临床诊断确诊预防用药经验性治疗抢先治疗靶向治疗早期诊断和治疗已成为当今医学领域共同关注的重大问题IFI诊断及治疗策略Ben,etal.ClinInf19组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标准”。但需要较长时间才能得到结果，并且假阴性率较高念珠菌：影像学结果无特异性表现，针对高危患者早期抗真菌治疗是挽救更多患者生命的有效手段曲霉菌：需综合宿主因素，影像学检查，微生物检测及抗原检测等多种手段早期作出诊断到目前为止，对高危患者，早期强效抗真菌治疗是改善患者预后，挽救更多患者生命的有效手段组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标20早期抗真菌治疗可极大改善患者预后院内死亡率(%)12小时*内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为11%超过12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达33%*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。†P=0.169一项自2019年1月至2019年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2019;49:3640-3645.＜12小时后平均死亡率为33.1%†早期抗真菌治疗可极大改善患者预后院内死亡率(%)12小时21治疗原则预防治疗在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌药物治疗预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解经验治疗在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗4d无效者,或起初有效但3～7d后再出现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗经验性治疗的首选药物应具有抗菌谱广和安全性高的特点临床诊断患者的治疗应根据临床推断的致病菌种决定用药在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发确诊患者的治疗靶向治疗：根据具体的致病菌种选取合适的抗真菌药物治疗原则预防治疗22伏立康唑的临床应用及优势伏立康唑的临床应用及优势23抗真菌药物的研发速度1950196019802000AmBisome氟康唑

AmphocilAbelcet伊曲康唑

酮康唑

咪康唑

5氟胞嘧啶

特比萘芬

两性霉素B

制霉菌素

灰黄霉素

isavuconazolecaspofunginanidulafungin

micafungin伏立康唑

posaconazole抗真菌药物的研发速度195024抗真菌药物多烯类唑类棘白菌素类烷基胺类两性霉素B

氟康唑卡泊芬净氟胞嘧啶（非同类）两性霉素B含脂制剂伊曲康唑伏立康唑米卡芬净特比奈芬抗真菌药物多烯类唑类棘白菌素类烷基胺类两性霉素B氟康唑卡泊25细胞膜功能多烯类:

两性霉素B AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)

制霉菌素 Liposomalnystatin麦角固醇合成唑类:

氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

拉夫康唑

普沙康唑

细胞壁合成棘白菌素类:

Caspofungin(卡泊芬净） Micafungin Anidulafungin(阿尼芬净)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌药物的作用部位麦角固醇合成细胞壁合成核酸合成Sordarins—Pro26适应症适应症27唑类抗真菌药唑类抗真菌药28伏立康唑第一个上市的第二代三唑类抗真菌药

2019年3月和5月分别在欧洲和美国开始应用伏立康唑特点：安全,广谱,高效,口服吸收好.

国际上有取代两性霉素B成为新的“金标准”的趋势伏立康唑第一个上市的第二代三唑类抗真菌药29伏立康唑

-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌伏立康唑两性霉素B伊曲康唑卡泊芬净烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌属足放线病菌属白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属曲霉菌属念珠菌属产品说明书汪复张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2019。氟康唑----体外抗菌谱伏立康唑-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌伏立康唑两性伊曲康唑卡泊芬30莱立康（成都华神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全给药后1-2小时达血药峰浓度口服后绝对生物利用度达96%胃液pH值改变对莱立康吸收无影响餐前或餐后1小时口服伏立康唑伏立康唑说明书莱立康（成都华神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全口服31伏立康唑的分布玻璃体38%房水53%脑脊液22%-100%脑组织200%-300%肺泡/上皮衬液平均1100%组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为4.6l/kg

脑脊液中可检测到伏立康唑血浆蛋白结合率约为58%，不受肝、肾功能受损影响伏立康唑的分布玻璃体38%房水脑脊液脑组织肺泡/上皮衬液组织32伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌药010%20%30%40%50%60%70%80%7306090120150180210240270300330365确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天)侵袭性曲霉感染导致死亡的概率其它抗真菌药(n=176)伏立康唑(n=54)P=0.03一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果UptonAetal.ClinInfectDis.

2019;44:531-540.一项对自1990年1月1日至2019年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌药010%33预防治疗突破性真菌感染

发生率和死亡率显著低于氟康唑骨髓移植病人白血病化疗病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化疗病人预防性抗真菌治疗，突破性真菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都显著低于氟康唑组Bood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2019;106:Abstract5349预防治疗突破性真菌感染

发生率和死亡率显著低于氟康唑骨髓移植34伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

有效率显著高于两性霉素BHerbrechtR,etal.NEnglJMed.2019;347:408-415.数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)，治疗12岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。用法为：伏立康唑：首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后序贯口服伏立康唑200mgq12h。

对照组：两性霉素B1.0-1.5mg/kg/日，计划疗程12周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较两性霉素B高22.8%有效率(%)22.8%伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

有效率显著高于两性霉素BHer35伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著KullbergBJetal.Lancet.2019;366:1435-1442.一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：伏立康唑(n=248)：第一天,6mg/kg，Bid；2-3天,3mg/kg，Bid；第3天后换为口服，200mg，Bid；

两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。两性霉素B－氟康唑(N=122)P=0.032伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著KullbergBJ36指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染2019年IDSA曲霉病治疗指南推荐意见伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药伏立康唑是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2019.38、39版热病关于曲霉病治疗推荐意见伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首选用药伏立康唑还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感染指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染2019年IDSA曲霉372019年IDSA曲霉病治疗指南

推荐曲霉病治疗建议*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年IDSA曲霉病治疗指南

推荐曲霉病治疗建议*其他包382019年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议Walsh39《热病》桑德福抗微生物治疗指南（38版）《热病》桑德福抗微生物治疗指南（38版）40《热病》桑德福抗微生物治疗指南（39版）《热病》桑德福抗微生物治疗指南（39版）41序贯疗法概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗第一阶段：治疗最初的2~3天，静脉内给药第二阶段：始于治疗的第4天左右，静脉或口服第三阶段：一般从治疗的第7天前后开始，口服序贯疗法：同一种药物不同剂型间的转换转换疗法：作用相同/近的不同种药物之间的转换使用序贯疗法优点可缩短住院时间降低治疗费用预防长期静脉输液引起的感染减少静脉注射所致的疼痛及其他危险序贯疗法概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗42伏立康唑片的序贯疗法结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合伏立康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低卡泊芬净+伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗52例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较两组总有效率均较高，但有显著性差异（P＜0.05），Ａ组不良反应率显著低于Ｂ组卡泊芬净+伏立康唑片组：疗程8~12周；伊曲康唑组：疗程10~14周钱锡峰，等．复旦学报（医学版）2019年11月，35（6）伏立康唑片的序贯疗法结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌43莱立康（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性试验-试验设计试验第I阶段T组：口服受试品T200mgR组：口服参比品R

200mg试验第II阶段T组：口服参比品R200mgR组：口服受试品T200mg每次试验前一天19:00后即禁食试验当日晨空腹用200ml温开水吞服药物服药前抽取空白血样5ml，服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小时分别采集静脉血5ml给药剂量：单剂量口服200mg一周清洗期莱立康（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性试验-试验设计44莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康威凡结果表明：伏立康唑受试品T和参比品R的各主要药动学参数间均无统计学差异（P>0.05）结论：两种伏立康唑制剂在人体内具有生物等效性20例受试者的呼吸、脉博、血压和全身体格检查均未发现异常，受试者试验前后血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图均正常莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康威凡结果表明：伏45伏立康唑片剂量方案成人≥40kg负荷剂量(最初24小时)=400mgq12h维持剂量:

=200mgbid成人<40kg负荷剂量(最初24小时)=200mgq12h维持剂量

=100mgbid儿童2至<12岁(EU)没有可推荐的口服或IV负荷剂量口服制剂:维持剂量=200mg分2次服用青春期(12-16岁)采用成人剂量什么时候儿童长大成成人：14-24years伏立康唑片剂量方案成人≥40kg什么时候儿童长大成成人：146疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定如果是确诊的念珠菌病，伏立康唑要持续到所有症状消失、真菌学检查阴性后2周。如果是经验性治疗，伏立康唑持续至发热等症状消失、主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周。如果是预防治疗，伏立康唑持续至主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周应用周期长，序贯疗法非常必要疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定47特殊人群的用药慢性肝脏受损药物暴露量增加轻、中度肝硬化患者剂量减半尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据肾脏受损不影响伏立康唑的暴露量无需调整口服剂量肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药特殊人群的用药慢性肝脏受损48伏立康唑具有良好的安全性*伏立康唑产品说明书摘自《热病》桑福德抗微生物治疗指南第36版伏立康唑具有良好的安全性*伏立康唑产品说明书49常用抗真菌药物比较常用抗真菌药物比较50药物选择抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药物难以应对目前真菌感染的挑战在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功救治患者的关键需及早选择广谱、强效的抗真菌药物予以治疗选择起效快，组织浓度高的药物治疗危重患者，以赢取更多的治疗时间选择临床疗效佳，并安全，而且依从性高的抗真菌药物药物选择抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药物难以应对目前真菌感51市场策略伏立康唑竞争口服氟康唑抗菌谱更广作用更强更安全对耐氟康唑的有效联合序贯疗法转换疗法凡是针剂均可联合学术投入医保市场策略伏立康唑竞争联合学术投入医保52目标科室发病率较高的科室ICU血液科呼吸科其他科室肿瘤科普外科内分泌科老年科神经外科泌尿科血液系统粒缺和非粒缺呼吸系统慢性阻塞性肺炎重症肺炎消化系统恶性肿瘤肝硬化神经系统颅脑外伤脑梗塞、脑出血常见的基础疾病目标科室发病率较高的科室血液系统常见的基础疾病53侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2019;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2019;45:205–16真菌感染的高危人群分类疾病分类急慢性淋巴细胞性白血病急慢性粒细胞性白血病非霍奇金淋巴瘤再生障碍性贫血骨髓增生异常综合征治疗方法分类激素治疗放化疗免疫抑制剂既往使用广谱抗生素患者状态血流动力学状态中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭严重粒细胞减少移植患者入住ICU免疫功能低下的患者中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素血液科侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类Ostrosky-Ze54侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭严重粒细胞减少移植患者入住ICU免疫功能低下的患者中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素疾病分类COPD重症肺炎多器官功能衰竭肿瘤治疗方法分类激素治疗放化疗中心静脉插管机械通气免疫抑制剂既往使用广谱抗生素患者状态血流动力学状态真菌感染的高危人群分类Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2019;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2019;45:205–16呼吸科侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类血液恶性肿瘤患者严重粒55侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类血液恶性肿瘤患者COPD长时间激素治疗多器官功能衰竭严重粒细胞减少移植患者入住ICU免疫功能低下的患者中心静脉插管糖尿病外科手术多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分类Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2019;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2019;45:205–16中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏疾病分类COPD多器官功能衰竭脓毒血症肿瘤治疗方法分类激素治疗既往使用广谱抗生素中心静脉插管腹部外科手术机械通气患者状态血流动力学状态ICU侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类血液恶性肿瘤患者严重粒56足量、足疗程伏立康唑片是所有口服抗深部真菌药物中最符合高效、安全、使用方便且较为经济的药物伏立康唑是侵袭性真菌感染经验治疗和抢先治疗的首选足量、足疗程伏立康唑片是所有口服抗深部真菌药物中最符合高效、57总结非白色念珠菌与曲霉的发病率显著增加多种手段早期诊断侵袭性真菌感染早期经验性抗真菌治疗伏立康唑广谱、强效治疗深部真菌感染更

快

首日给予负荷剂量24小时达稳态浓度——起效更迅速，口服生物利用度达96%更

强

抗菌谱更广，并有杀菌作用——临床疗效更强更安全

严重不良反应减少——病人耐受性更好总结非白色念珠菌与曲霉的发病率显著增加58谢谢谢谢谢谢谢谢59侵袭性真菌感染的首选用药侵袭性真菌感染目录侵袭性真菌病现状及感染的危险因素权威的治疗推荐治疗策略伏立康唑的产品优势药物的特点在治疗侵袭性真菌病中的应用伏立康唑的市场策略目录61真菌真菌-10万多种-广泛存在病原性真菌-与人类疾病相关的约300种，称为病原性真菌病原性真菌按侵犯部位分为浅部真菌和深部真菌；浅部真菌主要为皮肤丝状菌，又称癣菌机会性真菌(条件致病菌)（侵袭性、条件性、深部）：侵犯皮下组织和内脏，引起全身性感染，严重的可引起死亡真菌真菌-10万多种-广泛存在62侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染（IFI）：也称为系统性真菌感染或者深部真菌感染。常见深部真菌病：念珠菌病，曲霉病、隐球菌病、毛霉病、孢子丝菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趋势，主要与下列因素有关人口老龄化广谱强效抗生素的大量应用恶性肿瘤的放、化疗导管插管、器官移植、皮质类固醇激素和免疫抑制剂的广泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染（IFI）：也称为系统性真菌感染63侵袭性真菌感染的现状降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别，早期给予足量、有效的抗真菌药物

感染部位：最常见的是肺部(33.7%)、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等我国医院真菌感染率深部真菌感染的病死率:念珠菌30%～40%，曲霉菌50%～100%侵袭性真菌感染的现状降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别64院内真菌感染发病率逐年上升150000197919811983198519871989199119932019201920192019500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌真菌0年脓毒血症患者数(例)一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果MartinGSetal.NEnglJMed2019;348:1546-54.院内真菌感染发病率逐年上升15000019791981198652019.9卫生部专家培训血症2019.9卫生部专家培训血症66侵袭性真菌感染的首选药物课件67BassettiMetal.BMCinfectdis.2019;6:21-27.10203040020192000201920192019(年)非白色念珠菌白色念珠菌菌株数(株)非白色念珠菌感染比例逐年增加一项回顾性研究，分析意大利SanMartinoGenera医院ICU中自2019年至2019年182例念珠菌血症患者的流行病学。非白色念珠菌感染发病率显著增加BassettiMetal.BMCinfectd68曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2019;170:621–625.发病率*尸检检出率*6.9%127/185027/4659%百分率(%)80%死亡率*71/89一项回顾性队列研究，共入选自2000年1月1日至2019年1月1日期间入住ICU的1850例非恶性肿瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病学。*1850例入住ICU的非恶性肿瘤患者中，127例经微生物学或组织病理学检测证实曲霉感染；其中89例非血液恶性肿瘤患者中71例死亡；同时对46例死亡患者进行尸检分析。曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见69曲菌分类超过185种

约有20种可导致机会性感染A.fumigatus烟曲霉（70%）A.flavus黄曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰绿曲霉A.nidulans构巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉

曲菌分类超过185种70在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为白色，2～3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色1、烟曲霉菌

1、烟曲霉菌71危重病人真菌定植和感染的危险因素危险因素急性肾功能衰竭恶性肿瘤应用广谱抗生素腹膜炎或腹腔脓肿接受糖皮质激素治疗多发创伤革兰阴性菌感染脓毒症高龄患者机械通气深静脉置管胃肠道手术肠外营养器官移植颅脑外伤糖尿病烧伤危重病人真菌定植和感染的危险因素危险急性肾功能衰竭恶性肿瘤应72侵袭性真菌感染的诊断诊断分为3个级别确诊临床诊断拟诊由宿主因素、临床标准及微生物学标准组成侵袭性真菌感染的诊断诊断分为3个级别73宿主因素

外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×109/L,且持续10d以上体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上)之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂

侵袭性真菌感染病史

患者同时患有艾滋病

存在移植物抗宿主病的症状和体征

长期使用类固醇激素(3周以上)使用大剂量光谱抗生素宿主因素外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×1074临床标准主要标准

CT检出:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔次要标准下呼吸道感染症状下呼吸道感染各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效主要标准影像提示鼻窦部位侵袭性感染次要标准上呼吸道症状鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄眶周肿胀上颌窦压痛硬腭黑色坏死性损伤或穿孔鼻及鼻窦感染主要标准影像提示中枢神经系统感染次要标准局灶性神经症状和体征精神改变脑膜刺激征象脑脊液生化学检查和细胞计数异常中枢神经系统感染临床标准主要标准下呼吸道感染各种情况的次要标准:持续发热超过75微生物学标准痰液支气管肺泡灌洗液鼻窦抽取液脑脊液血液无菌体液尿检血培养与下呼吸道感染的相关标本培养、镜检或细胞学检查微生物学标准痰液无菌体液培养、镜检或细胞学检查76IFI诊断标准确诊无菌部位体液培养阳性组织病理学阳性临床诊断至少符合1项宿主因素,且可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准,1项微生物学标准拟诊至少符合1项宿主因素,1项微生物学标准,或可能感染部位符合1项主要(或2项次要)临床标准IFI诊断标准确诊77IFI诊断及治疗策略Ben,etal.ClinInfectDis,2019;46:1813-21临床/影像学表现病原学证据培养及非培养无菌部位培养阳性组织病理学阳性高危患者拟诊临床诊断确诊预防用药经验性治疗抢先治疗靶向治疗早期诊断和治疗已成为当今医学领域共同关注的重大问题IFI诊断及治疗策略Ben,etal.ClinInf78组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标准”。但需要较长时间才能得到结果，并且假阴性率较高念珠菌：影像学结果无特异性表现，针对高危患者早期抗真菌治疗是挽救更多患者生命的有效手段曲霉菌：需综合宿主因素，影像学检查，微生物检测及抗原检测等多种手段早期作出诊断到目前为止，对高危患者，早期强效抗真菌治疗是改善患者预后，挽救更多患者生命的有效手段组织活检，无菌部位体液真菌培养及血培养是确诊真菌感染的“金标79早期抗真菌治疗可极大改善患者预后院内死亡率(%)12小时*内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为11%超过12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达33%*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。†P=0.169一项自2019年1月至2019年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2019;49:3640-3645.＜12小时后平均死亡率为33.1%†早期抗真菌治疗可极大改善患者预后院内死亡率(%)12小时80治疗原则预防治疗在真菌感染高危的患者中,预先应用抗真菌药物治疗预防治疗应持续到完全的免疫抑制治疗结束，或持续到免疫抑制已出现缓解经验治疗在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热,广谱抗生素治疗4d无效者,或起初有效但3～7d后再出现发热,在积极寻找病因的同时,可经验性应用抗真菌治疗经验性治疗的首选药物应具有抗菌谱广和安全性高的特点临床诊断患者的治疗应根据临床推断的致病菌种决定用药在临床诊断IFI的情况下,应足量、足疗程应用抗真菌治疗,以免疾病复发确诊患者的治疗靶向治疗：根据具体的致病菌种选取合适的抗真菌药物治疗原则预防治疗81伏立康唑的临床应用及优势伏立康唑的临床应用及优势82抗真菌药物的研发速度1950196019802000AmBisome氟康唑

AmphocilAbelcet伊曲康唑

酮康唑

咪康唑

5氟胞嘧啶

特比萘芬

两性霉素B

制霉菌素

灰黄霉素

isavuconazolecaspofunginanidulafungin

micafungin伏立康唑

posaconazole抗真菌药物的研发速度195083抗真菌药物多烯类唑类棘白菌素类烷基胺类两性霉素B

氟康唑卡泊芬净氟胞嘧啶（非同类）两性霉素B含脂制剂伊曲康唑伏立康唑米卡芬净特比奈芬抗真菌药物多烯类唑类棘白菌素类烷基胺类两性霉素B氟康唑卡泊84细胞膜功能多烯类:

两性霉素B AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)

制霉菌素 Liposomalnystatin麦角固醇合成唑类:

氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

拉夫康唑

普沙康唑

细胞壁合成棘白菌素类:

Caspofungin(卡泊芬净） Micafungin Anidulafungin(阿尼芬净)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌药物的作用部位麦角固醇合成细胞壁合成核酸合成Sordarins—Pro85适应症适应症86唑类抗真菌药唑类抗真菌药87伏立康唑第一个上市的第二代三唑类抗真菌药

2019年3月和5月分别在欧洲和美国开始应用伏立康唑特点：安全,广谱,高效,口服吸收好.

国际上有取代两性霉素B成为新的“金标准”的趋势伏立康唑第一个上市的第二代三唑类抗真菌药88伏立康唑

-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌伏立康唑两性霉素B伊曲康唑卡泊芬净烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌属足放线病菌属白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属曲霉菌属念珠菌属产品说明书汪复张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2019。氟康唑----体外抗菌谱伏立康唑-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌伏立康唑两性伊曲康唑卡泊芬89莱立康（成都华神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全给药后1-2小时达血药峰浓度口服后绝对生物利用度达96%胃液pH值改变对莱立康吸收无影响餐前或餐后1小时口服伏立康唑伏立康唑说明书莱立康（成都华神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全口服90伏立康唑的分布玻璃体38%房水53%脑脊液22%-100%脑组织200%-300%肺泡/上皮衬液平均1100%组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为4.6l/kg

脑脊液中可检测到伏立康唑血浆蛋白结合率约为58%，不受肝、肾功能受损影响伏立康唑的分布玻璃体38%房水脑脊液脑组织肺泡/上皮衬液组织91伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌药010%20%30%40%50%60%70%80%7306090120150180210240270300330365确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天)侵袭性曲霉感染导致死亡的概率其它抗真菌药(n=176)伏立康唑(n=54)P=0.03一项对确诊为侵袭性曲霉感染的干细胞移植患者的研究结果UptonAetal.ClinInfectDis.

2019;44:531-540.一项对自1990年1月1日至2019年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌药010%92预防治疗突破性真菌感染

发生率和死亡率显著低于氟康唑骨髓移植病人白血病化疗病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化疗病人预防性抗真菌治疗，突破性真菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都显著低于氟康唑组Bood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2019;106:Abstract5349预防治疗突破性真菌感染

发生率和死亡率显著低于氟康唑骨髓移植93伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

有效率显著高于两性霉素BHerbrechtR,etal.NEnglJMed.2019;347:408-415.数据来源于有史以来最大规模随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)，治疗12岁以上患者确诊或拟诊侵袭性曲霉病的研究。这是治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的研究结果。用法为：伏立康唑：首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后序贯口服伏立康唑200mgq12h。

对照组：两性霉素B1.0-1.5mg/kg/日，计划疗程12周。如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效可改用其它市售抗真菌药。伏立康唑治疗非中性粒细胞减少患者侵袭性曲霉感染的临床有效率较两性霉素B高22.8%有效率(%)22.8%伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的

有效率显著高于两性霉素BHer94伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著KullbergBJetal.Lancet.2019;366:1435-1442.一项对422例非中性粒细胞减少念珠菌血症患者进行的多中心、随机、对照研究。用法：伏立康唑(n=248)：第一天,6mg/kg，Bid；2-3天,3mg/kg，Bid；第3天后换为口服，200mg，Bid；

两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日疗程：最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。两性霉素B－氟康唑(N=122)P=0.032伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著KullbergBJ95指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染2019年IDSA曲霉病治疗指南推荐意见伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药伏立康唑是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2019.38、39版热病关于曲霉病治疗推荐意见伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首选用药伏立康唑还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感染指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染2019年IDSA曲霉962019年IDSA曲霉病治疗指南

推荐曲霉病治疗建议*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年IDSA曲霉病治疗指南

推荐曲霉病治疗建议*其他包972019年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议Walsh98《热病》桑德福抗微生物治疗指南（38版）《热病》桑德福抗微生物治疗指南（38版）99《热病》桑德福抗微生物治疗指南（39版）《热病》桑德福抗微生物治疗指南（39版）100序贯疗法概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗第一阶段：治疗最初的2~3天，静脉内给药第二阶段：始于治疗的第4天左右，静脉或口服第三阶段：一般从治疗的第7天前后开始，口服序贯疗法：同一种药物不同剂型间的转换转换疗法：作用相同/近的不同种药物之间的转换使用序贯疗法优点可缩短住院时间降低治疗费用预防长期静脉输液引起的感染减少静脉注射所致的疼痛及其他危险序贯疗法概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗101伏立康唑片的序贯疗法结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合伏立康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低卡泊芬净+伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗52例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较两组总有效率均较高，但有显著性差异（P＜0.05），Ａ组不良反应率显著低于Ｂ组卡泊芬净+伏立康唑片组：疗程8~12周；伊曲康唑组：疗程10~14周钱锡峰，等．复旦学报（医学版）2019年11月，35（6）伏立康唑片的序贯疗法结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌102莱立康（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性试验-试验设计试验第I阶段T组：口服受试品T200mgR组：口服参比品R

200mg试验第II阶段T组：口服参比品R200mgR组：口服受试品T200mg每次试验前一天19:00后即禁食试验当日晨空腹用200ml温开水吞服药物服药前抽取空白血样5ml，服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小时分别采集静脉血5ml给药剂量：单剂量口服200mg一周清洗期莱立康（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性试验-试验设计103莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康威凡结果表明：伏立康唑受试品T和参比品R的各主要药动学参数间均无统计学差异（P>0.05）结论：两种伏立康唑制剂在人体内具有生物等效性20例受试者的呼吸、脉博、血压和全身体格检查均未发现异常，受试者试验前后血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图均正常莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康威凡结果表明：伏104伏立康唑片剂量方案成人≥40kg负荷剂量(最初24小时)=400mgq12h维持剂量:

=200mgbid成人<40kg负荷剂量(最初24小时)=200mgq12h维持剂量

=100mgbid儿童2至<12岁(EU)没有可推荐的口服或IV负荷剂量口服制剂:维持剂量=200mg分2次服用青春期(12-16岁)采用成人剂量什么时候儿童长大成成人：14-24years伏立康唑片剂量方案成人≥40kg什么时候儿童长大成成人：1105疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定如果是确诊的念珠菌病，伏立康唑要持续到所有症状消失、真菌学检查阴性后2周。如果是经验性