慢性肾衰竭透析患者用药须知课件

温州医科大学附属第二医院肾内科慢性肾衰竭透析患者用药须知汇报人：金领微2014年06月05日温州医科大学附属第二医院肾内科慢性肾衰竭透析患者用药须知汇报内容肾脏易发生药物损伤的原因;CRF的机制；CRF的药物代谢动力学特点;CRF的药物治疗;CRF透析对药物影响；CRF抗生素如何使用；CRF高血压药物使用,如CCB。内容肾脏易发生药物损伤的原因;肾脏易发生药物损伤的原因(一)肾脏是体内各器官中血流最丰富者每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%(二)肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大约1.5平方米，增加了抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会(三)肾小管上皮细胞的表面积很大药物与肾小管的作用机会增加(四)肾脏耗氧量大肾小管分泌是主动转运过程肾脏易发生药物损伤的原因(一)肾脏是体内各器官中血流最丰富者肾脏易发生药物损伤的原因(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。(六)肾功能衰竭致药物半衰期延长药在体内蓄积引起肾中毒病变。(七)低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会(八)肾血流量不足的影响一些药物极容易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等。过度利尿脱水。肾脏易发生药物损伤的原因(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用肾脏易发生药物损伤的原因(九)老年人肾储备力减退常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬化或糖尿病等）。(十)肾内的一些酶将药物降解为有肾毒性的产物。例如对乙酰氨基酚、非那西丁等(十一)肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物易沉淀析出。例如氨甲碟呤、磺胺类药物等肾脏易发生药物损伤的原因(九)老年人肾储备力减退药源性肾损害的发病机制肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流量下降；直接肾毒性损伤肾小管上皮，通常与剂量及疗程相关，有诱因时一般剂量也可致病；肾小管梗阻：由药物代谢产物形成结晶成分所致；免疫反应I一Ⅳ型变态反应(I、Ⅲ型较常见)，药物抗原(包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等)多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应，多与药物剂量不相关。药源性肾损害的发病机制肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流肾功不全患者(CRF)的药物代谢动力学特点A.影响药物吸收：体液中尿素氮增加、胃PH升高恶心、呕吐、腹泻影响口服药物吸收

肌肉、组织水肿肌注药物吸收延迟。肾功不全患者(CRF)的药物代谢动力学特点A.影响药物吸收：CRF的药物代谢动力学特B.影响药物分布：肾衰白蛋白丢失、摄入减少血浆白蛋白下降活性的游离药物浓度增高CRF的药物代谢动力学特B.影响药物分布：

CRF患者的药物治疗负荷量及维持量肾功能减退对药物敏感性的影响透析对药物代谢的影响HD的影响HDF的影响PD的影响HP的影响PE的影响CAVH与CAVHD的影响CRF患者的药物治疗负荷量及维持量透析对药物代谢的CRF患者的药物治疗

药物－CRF－透析的关系

药物、代谢产物主要或部分经肾排泄

CRF影响排泄透析增加清除影响药物生物效应分布蛋白结合代谢、排泄与分泌CRF患者的药物治疗药物、代谢产物主要或部分经肾排泄CRF对药物生物效应的影响１、表示通过药物在循环中的剂量分数表示２、确定①血浆峰值②单一剂量清除率３、吸收①穿过膜的特性②吸收部位血流量③吸收面积④接触时间⑤药物生物形状大小、脂溶性、pKa４、CRF胃肠粘膜功能损害的影响

CRF对药物生物效应的影响１、表示通过药物在循环中的剂量CRF对药物分布的影响

分布容积

（VdL/Kg)体内药物总量／血浆浓度

影响因素

蛋白结合率＞90%，Vd<0.2L/Kg;(<0.7L/Kg有价值）组织结合率少则Vd小高脂溶性则Vd大

CRF的影响

水肿、腹水Vd增大增加某些药物在某系统或某器官的分布

Vd大透析清除少CRF对药物分布的影响分布容积（VdL/Kg)CRF对蛋白结合的影响１、血清蛋白结合率下降，主要为酸性药物２、机理血清蛋白下降；蛋白亲合力下降３、结果Vd增大，血浆浓度降低药物作用比预计的高４、碱性药物与正性急性时相蛋白结合降低活性降低局部游离的药物含量CRF对蛋白结合的影响１、血清蛋白结合率下降，主要为酸性药物CRF对药物代谢的影响减慢生物转化、降解率及水解作用（葡萄糖醛酸化、硫酸盐偶合、微粒体氧化等作用正常）药物不良反应增加代谢产物的药理学活性及毒性CRF对药物代谢的影响减慢生物转化、降解率CRF对药物排泄与分泌的影响

清除率的概念

药物或溶质的排泄率单位时间内药物或溶质从血浆中完全清除的量不同途径（肝、肾、呼吸道和体外）清除量的总和肾脏的清除包括滤过和分泌CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的概念CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的表示半寿期（１／２）１／２的概念：负荷量血清药物浓度减至一半所需的时间１／２＝（0.693×Vd）／清除率１／２取决于Vd和清除率如果清除率不变，Vd越大，１／２越长清除率减低，１／２延长清除率取决于生物转运和肾排泄；肾功能减损，经肾排泄的药物１／２延长CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的表示半寿期（１／２）CRF患者的药物负荷量CRF患者药物负荷量同肾功能正常者（细胞外液容量相同）负荷量计算＝Vd×IBW（理想体重Kg）×Cp（药物血浆浓度mg/L）CRF患者的药物负荷量CRF患者药物负荷量同肾功能正常者负荷CRF患者药物的维持量

维持量计算＝正常量×Df正常1/2肾衰竭1/2CRF患者药物的维持量维持量计算＝正常量×Df正常1CRF患者减少药物总量的方法

延长给药时间，每次药物剂量不变减少每次药物剂量，给药时间不变CRF患者减少药物总量的方法延长给药时间，每次药物剂量不延长给药间歇适应药物治疗浓度范围广血浆半寿期长

计算方法＝正常间歇量／Df优点易达到治疗浓度便于计算延长给药间歇适应药物治疗浓度范围广计算方法＝正常间歇量／D减少每次给药剂量适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物

优点：药物浓度稳定达到治疗浓度快缺点：易导致医源性不良反应计算方法：确定天平均量分剂量间隔根据药物所需的谷峰值，确定间歇时间能被透析清除者透析后给药减少每次给药剂量适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物优点：举例－负荷量和补充量的计算

负荷量(mg/Kg)=期望达到的血清水平(mg/L)×分布容积(L/Kg)

实际的负荷量＝期望达到的血清水平×Vd×体重(Kg)例如妥布霉素期望值为6mg/L；Vd为0.25L/Kg负荷量＝6mg/L×0.25L/Kg=1.5mg/Kg补充量＝水平差值(mg/L)×Vd(L/Kg)水平差值＝期望值－目前水平值例如妥布霉素期望值为＝6-1.5=4.5mg/L补充量＝4.5mg/L×0.25L/Kg=1.125mg/Kg举例－负荷量和补充量的计算负荷量(mg/Kg)=期望达CRF患者药物敏感性的改变影响药敏的因素

作用部位药物的浓度

Vd

酸、碱失衡电解质紊乱伴随的病理过程CRF患者药物敏感性的改变影响药敏的因素作用部位药物的浓透析HD对药物的影响

透析清除原理弥散；血与透析液之间的药物的浓度梯度

利于透析清除的因素不与或少与蛋白或细胞结合血中药物负荷分数大水溶性药物

有效清除增加机体清除率的30%透析HD对药物的影响透析清除原理弥散；血与透析液影响血透对药物清除的因素药物本身血透因素透析液因素其他因素

分子量电荷脂或水溶性分布容积蛋白结合位阻现象膜结合其他排泄的途径血流量表面积膜通透性膜孔径流量溶质浓度pH值温度超滤时的对流转运影响血透对药物清除的因素药物本身血HDF机器HDF机器HDHD血液灌流HP血液灌流HP血浆置换PE血浆置换PE慢性肾衰竭透析患者用药须知课件

血浆置换操作血浆置换操作慢性肾衰竭透析患者用药须知课件HDFHDF影响因素可变性举例１、药物分子量＜500易透清除取决于

血流量透析液流量透析器的表面积２、分子量增大时清除取决于

透析膜性质透析器的表面积超滤量影响因素可变性举例１、药物分子量＜500易透药物的清除率尿素的分子量（60）药物分子量×尿素清除率（150ml/min)药物的清除率尿素的分子量（60）影响腹透PD对药物清除的因素药物因素腹膜本身因素透析液因素其他因素分子量血流量流量超滤脂或水溶性表面积容量提高清除率的物质分布容积形成小腔化学成份蛋白结合硬化分布位阻现象孔径温度其他途径的排泄血管疾病影响腹透PD对药物清除的因素药物因素腹膜本身因素

药物清除率计算：小分子药物清除率高，与腹透流速呈正相关，4L/h清除最多大分子药物清除与腹透析液流速无关带电荷药物弥散速度慢离子化药物反向弥散入血的量少肠系膜血流量减少、血管疾病及低血压等影响药物的清除大量容量交换和高张交换均可增加药物清除增高透析液温度，可增加快速交换腹透液的药物清除尿素分子量药物分子量×尿素清除率（20ml/min)药物清除率计算：尿素分子量×尿素清除率（20ml/min腹腔用药－胰岛素、肝素、抗生素腹腔内抗生素使用的剂量

药物负荷量维持量（mg/Kg)(mg/L)(mg/L)氨基甙类

卡那霉素6.015

庆大霉素1.75

妥布霉素1.7500～10005头孢菌类125～250青霉素类500

氨苄100050羧苄1000125～250

邻氯1000125

乙氧萘106U125

青霉素100050000U

哌嗪1000125～250

羧噻酚125～250其他抗生素300

氯林可霉素150150

红霉素75

甲硝唑15(IV)200×2周10

甲氧苄胺(TMP)500～1000100×2周万古霉素15抗真菌类0.5

两性霉素1000.5

氟胞嘧啶5050

咪康唑5

腹腔用药－胰岛素、肝素、抗生素腹腔内抗生素使用的剂量药物血滤HF对药物代谢的影响

清除方式

对流（如CAVH），如CAVHD则为弥散

用药方式

检测血清浓度计算补充量血滤HF对药物代谢的影响清除方式血滤HDF对药物代谢的影响

清除方式

对流、弥散（如AVHDF）

用药方式

检测血清浓度计算补充量血滤HDF对药物代谢的影响清除方式HP对药物代谢的影响

清除方式

吸附（如，树酯吸附器金宝）

用药方式

检测血清浓度计算补充量HP对药物代谢的影响清除方式PE对药物代谢的影响

清除方式

置换（如费森尤司置换器）

用药方式

检测血清浓度计算补充量PE对药物代谢的影响清除方式影响血滤药物清除的因素药物因素超滤率药物的转运蛋白－药物结合流体静脉压（血压、血流分布容积量、血液通路、滤器高度）血流量药物－膜相互作用粘滞性最大电荷静脉阻力最小分子大小及筛系数血路长度及口径滤器表面积和膜成份影响血滤药物清除的因素药物因素超滤

CRF抗高血压药物的优化选择

CRF抗高血压药物的优化选择中国CKD患者的血压控制状况令人堪127.4137137.5140.5155.279.181.380.181.286.460801001201401601期2期3期4期5期收缩压舒张压收缩压达标值：140mmHg舒张压达标值：80mmHg中国CKD患者的血压控制状况令人堪127.4137137.5《中国高血压防治指南》

明确ESRD患者的降压治疗目标和药物选择:对肾脏透析患者，应密切监测血钾和肌酐水平，降压目标＜140／90mmHg。可用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗。CCB在ESRD降压治疗中占有重要地位《中国高血压防治指南》

明确ESRD患者的降压治疗目标和药物透析患者降压治疗需求透析患者降压治疗需求透析患者特点对降压治疗影响

需要多种降压药物联合应用;肾功能严重损害，肌酐水平升高;器质性病变,常伴有肾动脉粥样硬化(心肌梗死,糖尿病)合并多种疾病，用药种类多，药物的相互作用需高度关注.透析患者特点对降压治疗影响需要多种降压药物联合应用;CCB在透析患者中无禁忌CCB在透析患者中无禁忌慢性肾衰竭透析患者用药须知课件长效CCB可以分为四种情况：类型代表药物药物特点长效CCB可以分为四种情况：四种CCB特点1.缓释非洛地平缓释片，硝苯地平缓释片I，II按一级速率释放，先多后平2.控释硝苯地平控释片按零级速率，始终恒速释放3.贮存于细胞膜内拉西地平、乐卡地平药效半衰期长4.长作用药动学氨氯地平血浆半衰期长，起效较慢四种CCB特点1.缓释非洛地平缓释片，硝苯地平缓释片I，I以下各种CCB优缺点波依定、拜心同、络活喜、施慧达、拉西地平以下各种CCB优缺点波依定、波依定（一）(1)药效学：第一周治疗时有反射性心率增加但随时间而减慢，心率可能增加5～10次／分钟；+β阻滞剂合用。波依定（一）(1)药效学：第一周治疗时有反射性心率增加但随时波依定（二）药动学：口服吸收完全，在肝脏广泛首过代谢，23％口服量代谢为6种代谢产物，无明显扩血管活性。生物利用度达20％，血药浓度达峰时间2.5～5小时，本品的蛋白结合率>99％。口服普通制剂t1/2为11～16小时，10mg普通制剂稳态血浆浓度峰值谷值分别为20nmol／L。和0．5nmol/L，由于谷值低于血压降低50％最大效应浓度EC50(4～6nmol／L。)，因此普通制剂一日1次是不足的。服本品10mg缓释片后稳态血药浓度峰值和谷值为7nmol／L。和2nmol／L，服20mg后相应峰值和谷值为23nmol／L．和7nmoll／L。年轻人血浆清除率为0．8L／min，分布容积为10L／kg。血浆浓度随年龄而增加，平均清除率为年轻人45％；年轻人Auc只为老年人的39％。口服大约70％由尿中排出，10％由粪便排出。虽蛋白结合率高，透析可清除部分。波依定（二）药动学：口服吸收完全，在肝脏广泛首过代谢，23％拉西地平药动学：口服从胃肠道吸收迅速，由于肝脏广泛首过代谢，生物利用度为2％～9％。吸收后95％药物与蛋白结合。在肝脏代谢产物通过胆道从粪便排出。血浆清除率为1.1L／min，血浆分布容积为69L/kg，稳态时终末t1/2为12～15小时。拉西地平药动学：口服从胃肠道吸收迅速，由于肝脏广泛首过代谢，硝苯地平控释片硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，本控释片口服后，可在体内持续释药6～8小时，血药浓度逐渐增加，约6小时达平台，波动小。硝苯地平组织分布广泛，药物在肝、血清、肾及肺中浓度较高达92%～98%，但其主要代谢物的蛋白结合率较低，为54%。硝苯地平在体内经肝微粒体酶系统（包括细胞色素P450单氧化酶）作用，氧化成三种无药理活性的代谢物，70%～80%药物以水溶性代谢物从尿中排出，24小时后90%的药物消除，主要以非原型的代谢产物从尿中排泄，原型药物仅0.1%经尿排泄，体内无蓄积作用。硝苯地平控释片硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，本控释片施慧达(1)药效学：本品为钙内流阻滞剂．选择性抑制心肌和血管平滑肌跨膜钙离予内流，且对血管平滑肌作用更大．对周围小动脉扩张，因而可降低后受荷。在体内有负性肌力作用，但对人体窦房结和房室结无影响。(2)药动学；从胃肠道吸收缓慢但近乎完全。食物不影响吸收，生物利用度为60％～63％，分布容积21L／kg，蛋白结合率为95％～98％。在肝脏广泛代谢，代谢产物无明显药理活性。单剂高峰浓度为6～9小时，作用期24小时。t1/2健康志愿者为35小时·高血压病人延长为48小时，老年人为65小对，肝功受损病人为60小时，肾功能受损者不受影响。59％～62%由肾脏排出，20%～25％由胆汁／粪便排出。本品并不为血液透析去除。施慧达(1)药效学：本品为钙内流阻滞剂．选择性抑制心肌和血管苯磺酸左旋氨氯地平片【药代动力学】本品口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64%-90%，不受饮食影响。循环中的药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后7-8天达到稳态血药浓度。本品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物（90%）。终末半衰期（t1/2(）健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。本品10%以原型、60%以代谢物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出。本品不被血液透析清除。肾功能不全对本品的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对本品的清楚率降低，药时曲线下面积（AUC）约增加40%-60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。由于本品与血浆蛋白高度结合，透析处理没有作用。苯磺酸左旋氨氯地平片【药代动力学】本品口服后吸收完全但缓慢，药物的半衰期和此药物的消除速率常数有关药物在体内吸收、分布、代谢和排泄是一个随时间而变化的动力学（动态变化）过程。对每一个药物其过程在一定条件下是相对固定的，用消除速率常数来表达这一过程。所以消除速率常数和药物的在体内吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E）（ADME分别描述这4个过程）紧密相关。A和药物分子和剂型的理化性质有关，这些性质包括水脂溶性等，也和给药途径有关，注射药物生物利用度很高，完全吸收。也和其他人体生理因素例如体内胃肠道pH值等有关。D和药物分子和剂型的理化性质有关，一般用表观分布容积(vd)来评估，高脂溶性药物一般具有高表观分布容积，高表观分布容积的因为一般都有比较长的半衰期。M和E和体内的CYP450酶系有关系，也和人体的年龄、遗传（快慢代谢等）、疾病等有关系。可以说半衰期长的药物代谢比较慢，维持有效药物浓度时间比较长，给药间隔可以长一些。药物的半衰期和此药物的消除速率常数有关药物在体内吸收、分布、半衰期的定义和意义：

半衰期定义是血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2（一半或50%）所需时间，用来反映药物消除快慢,代表药物在体内消除速度。药物必须在体内（或血液中）达到一定浓度才能产生药效，这个浓度和半衰期有很密切关系。半衰期计算方法（一级消除）：T1/2＝0.693/Ke,Ke:消除速率常数半衰期的定义和意义：

半衰期定义是血浆药物浓度或体内药物总量:

半衰期的临床意义

1,帮助设计最佳给药间隔2，预计停药后药物从体内消除的时间，这可能不是很重要，但是在某些情况下很有用，例如要使用同类型药物时可能具有参考价值3，估算连续给药后达到稳态血药浓度的时间，这对疗效有直接关系。对于一级动力学消除的药物来说，半衰期为常数，不因给药剂量,给药途径，消除途径而改变:

半衰期的临床意义

1,帮助设计最佳给药间隔消除速率常数（KorKe）的临床意义：表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。如某药的k＝0.2h-1，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20％。一般来说临床医生可能不会注意消除速率常数，而且理解也比较难。所以通常使用半衰期。如果把半衰期和药物浓度和疗效等联系一起就会有价值。消除速率常数（KorKe）的临床意义：一级消除动力学1．体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定的百分比消除，但单位时间内实际消除的药量随时间递减。2．药物消除半衰期恒定，t1/2=0.693/ke，与剂量或药物浓度无关。3．绝大多数药物都按一级动力学消除，这些药物在体内经过4~5个t1/2后，体内药物可基本消除干净。4．每隔一个t1/2（药物半衰期）给药一次，则体内药量（或血药浓度）可逐渐累积，经过4~5个t1/2后，消除速度与给药速度相等，达到稳态。一级消除动力学1．体内药物按瞬时血药浓度（或体内药量）以恒定零级消除动力学药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变。因在半对数坐标图上的药-时曲线下降部分呈曲线，故称非线性动力学。半衰期长，随后血药浓度下降，半衰期随着缩短。故零级消除过程的半衰期为剂量依赖性零级消除动力学药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度

一级与零级消除图表一级与零级消除图表小结肾脏易发生药物损伤的原因;CRF的机制；CRF的药物代谢动力学特点;CRF的药物治疗;CRF透析对药物影响；CRF抗生素如何使用；CRF高血压药物使用,如CCB。小结肾脏易发生药物损伤的原因;慢性肾衰竭透析患者用药须知课件后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析后面内容直接删除就行主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发感谢您的观看和下载Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer,orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield感谢您的观看和下载Theusercandemonstr温州医科大学附属第二医院肾内科慢性肾衰竭透析患者用药须知汇报人：金领微2014年06月05日温州医科大学附属第二医院肾内科慢性肾衰竭透析患者用药须知汇报内容肾脏易发生药物损伤的原因;CRF的机制；CRF的药物代谢动力学特点;CRF的药物治疗;CRF透析对药物影响；CRF抗生素如何使用；CRF高血压药物使用,如CCB。内容肾脏易发生药物损伤的原因;肾脏易发生药物损伤的原因(一)肾脏是体内各器官中血流最丰富者每分钟流经肾脏的血液占心搏量的25%，而肾脏只占体重的0.4%(二)肾小球毛细血管内皮细胞表面积很大约1.5平方米，增加了抗原抗体复合物在肾小球上沉积的机会(三)肾小管上皮细胞的表面积很大药物与肾小管的作用机会增加(四)肾脏耗氧量大肾小管分泌是主动转运过程肾脏易发生药物损伤的原因(一)肾脏是体内各器官中血流最丰富者肾脏易发生药物损伤的原因(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩大大升高。(六)肾功能衰竭致药物半衰期延长药在体内蓄积引起肾中毒病变。(七)低蛋白血症，使循环中游离型药物浓度增加药物从肾脏的排泄量增加，亦增加了肾损害的机会(八)肾血流量不足的影响一些药物极容易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等。过度利尿脱水。肾脏易发生药物损伤的原因(五)肾髓质中对流浓缩系统的作用肾脏易发生药物损伤的原因(九)老年人肾储备力减退常已存在潜伏的肾病变（如高血压、动脉硬化或糖尿病等）。(十)肾内的一些酶将药物降解为有肾毒性的产物。例如对乙酰氨基酚、非那西丁等(十一)肾有酸化功能，尿pH较低，一些药物易沉淀析出。例如氨甲碟呤、磺胺类药物等肾脏易发生药物损伤的原因(九)老年人肾储备力减退药源性肾损害的发病机制肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流量下降；直接肾毒性损伤肾小管上皮，通常与剂量及疗程相关，有诱因时一般剂量也可致病；肾小管梗阻：由药物代谢产物形成结晶成分所致；免疫反应I一Ⅳ型变态反应(I、Ⅲ型较常见)，药物抗原(包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等)多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应，多与药物剂量不相关。药源性肾损害的发病机制肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流肾功不全患者(CRF)的药物代谢动力学特点A.影响药物吸收：体液中尿素氮增加、胃PH升高恶心、呕吐、腹泻影响口服药物吸收

肌肉、组织水肿肌注药物吸收延迟。肾功不全患者(CRF)的药物代谢动力学特点A.影响药物吸收：CRF的药物代谢动力学特B.影响药物分布：肾衰白蛋白丢失、摄入减少血浆白蛋白下降活性的游离药物浓度增高CRF的药物代谢动力学特B.影响药物分布：

CRF患者的药物治疗负荷量及维持量肾功能减退对药物敏感性的影响透析对药物代谢的影响HD的影响HDF的影响PD的影响HP的影响PE的影响CAVH与CAVHD的影响CRF患者的药物治疗负荷量及维持量透析对药物代谢的CRF患者的药物治疗

药物－CRF－透析的关系

药物、代谢产物主要或部分经肾排泄

CRF影响排泄透析增加清除影响药物生物效应分布蛋白结合代谢、排泄与分泌CRF患者的药物治疗药物、代谢产物主要或部分经肾排泄CRF对药物生物效应的影响１、表示通过药物在循环中的剂量分数表示２、确定①血浆峰值②单一剂量清除率３、吸收①穿过膜的特性②吸收部位血流量③吸收面积④接触时间⑤药物生物形状大小、脂溶性、pKa４、CRF胃肠粘膜功能损害的影响

CRF对药物生物效应的影响１、表示通过药物在循环中的剂量CRF对药物分布的影响

分布容积

（VdL/Kg)体内药物总量／血浆浓度

影响因素

蛋白结合率＞90%，Vd<0.2L/Kg;(<0.7L/Kg有价值）组织结合率少则Vd小高脂溶性则Vd大

CRF的影响

水肿、腹水Vd增大增加某些药物在某系统或某器官的分布

Vd大透析清除少CRF对药物分布的影响分布容积（VdL/Kg)CRF对蛋白结合的影响１、血清蛋白结合率下降，主要为酸性药物２、机理血清蛋白下降；蛋白亲合力下降３、结果Vd增大，血浆浓度降低药物作用比预计的高４、碱性药物与正性急性时相蛋白结合降低活性降低局部游离的药物含量CRF对蛋白结合的影响１、血清蛋白结合率下降，主要为酸性药物CRF对药物代谢的影响减慢生物转化、降解率及水解作用（葡萄糖醛酸化、硫酸盐偶合、微粒体氧化等作用正常）药物不良反应增加代谢产物的药理学活性及毒性CRF对药物代谢的影响减慢生物转化、降解率CRF对药物排泄与分泌的影响

清除率的概念

药物或溶质的排泄率单位时间内药物或溶质从血浆中完全清除的量不同途径（肝、肾、呼吸道和体外）清除量的总和肾脏的清除包括滤过和分泌CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的概念CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的表示半寿期（１／２）１／２的概念：负荷量血清药物浓度减至一半所需的时间１／２＝（0.693×Vd）／清除率１／２取决于Vd和清除率如果清除率不变，Vd越大，１／２越长清除率减低，１／２延长清除率取决于生物转运和肾排泄；肾功能减损，经肾排泄的药物１／２延长CRF对药物排泄与分泌的影响清除率的表示半寿期（１／２）CRF患者的药物负荷量CRF患者药物负荷量同肾功能正常者（细胞外液容量相同）负荷量计算＝Vd×IBW（理想体重Kg）×Cp（药物血浆浓度mg/L）CRF患者的药物负荷量CRF患者药物负荷量同肾功能正常者负荷CRF患者药物的维持量

维持量计算＝正常量×Df正常1/2肾衰竭1/2CRF患者药物的维持量维持量计算＝正常量×Df正常1CRF患者减少药物总量的方法

延长给药时间，每次药物剂量不变减少每次药物剂量，给药时间不变CRF患者减少药物总量的方法延长给药时间，每次药物剂量不延长给药间歇适应药物治疗浓度范围广血浆半寿期长

计算方法＝正常间歇量／Df优点易达到治疗浓度便于计算延长给药间歇适应药物治疗浓度范围广计算方法＝正常间歇量／D减少每次给药剂量适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物

优点：药物浓度稳定达到治疗浓度快缺点：易导致医源性不良反应计算方法：确定天平均量分剂量间隔根据药物所需的谷峰值，确定间歇时间能被透析清除者透析后给药减少每次给药剂量适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物优点：举例－负荷量和补充量的计算

负荷量(mg/Kg)=期望达到的血清水平(mg/L)×分布容积(L/Kg)

实际的负荷量＝期望达到的血清水平×Vd×体重(Kg)例如妥布霉素期望值为6mg/L；Vd为0.25L/Kg负荷量＝6mg/L×0.25L/Kg=1.5mg/Kg补充量＝水平差值(mg/L)×Vd(L/Kg)水平差值＝期望值－目前水平值例如妥布霉素期望值为＝6-1.5=4.5mg/L补充量＝4.5mg/L×0.25L/Kg=1.125mg/Kg举例－负荷量和补充量的计算负荷量(mg/Kg)=期望达CRF患者药物敏感性的改变影响药敏的因素

作用部位药物的浓度

Vd

酸、碱失衡电解质紊乱伴随的病理过程CRF患者药物敏感性的改变影响药敏的因素作用部位药物的浓透析HD对药物的影响

透析清除原理弥散；血与透析液之间的药物的浓度梯度

利于透析清除的因素不与或少与蛋白或细胞结合血中药物负荷分数大水溶性药物

有效清除增加机体清除率的30%透析HD对药物的影响透析清除原理弥散；血与透析液影响血透对药物清除的因素药物本身血透因素透析液因素其他因素

分子量电荷脂或水溶性分布容积蛋白结合位阻现象膜结合其他排泄的途径血流量表面积膜通透性膜孔径流量溶质浓度pH值温度超滤时的对流转运影响血透对药物清除的因素药物本身血HDF机器HDF机器HDHD血液灌流HP血液灌流HP血浆置换PE血浆置换PE慢性肾衰竭透析患者用药须知课件

血浆置换操作血浆置换操作慢性肾衰竭透析患者用药须知课件HDFHDF影响因素可变性举例１、药物分子量＜500易透清除取决于

血流量透析液流量透析器的表面积２、分子量增大时清除取决于

透析膜性质透析器的表面积超滤量影响因素可变性举例１、药物分子量＜500易透药物的清除率尿素的分子量（60）药物分子量×尿素清除率（150ml/min)药物的清除率尿素的分子量（60）影响腹透PD对药物清除的因素药物因素腹膜本身因素透析液因素其他因素分子量血流量流量超滤脂或水溶性表面积容量提高清除率的物质分布容积形成小腔化学成份蛋白结合硬化分布位阻现象孔径温度其他途径的排泄血管疾病影响腹透PD对药物清除的因素药物因素腹膜本身因素

药物清除率计算：小分子药物清除率高，与腹透流速呈正相关，4L/h清除最多大分子药物清除与腹透析液流速无关带电荷药物弥散速度慢离子化药物反向弥散入血的量少肠系膜血流量减少、血管疾病及低血压等影响药物的清除大量容量交换和高张交换均可增加药物清除增高透析液温度，可增加快速交换腹透液的药物清除尿素分子量药物分子量×尿素清除率（20ml/min)药物清除率计算：尿素分子量×尿素清除率（20ml/min腹腔用药－胰岛素、肝素、抗生素腹腔内抗生素使用的剂量

药物负荷量维持量（mg/Kg)(mg/L)(mg/L)氨基甙类

卡那霉素6.015

庆大霉素1.75

妥布霉素1.7500～10005头孢菌类125～250青霉素类500

氨苄100050羧苄1000125～250

邻氯1000125

乙氧萘106U125

青霉素100050000U

哌嗪1000125～250

羧噻酚125～250其他抗生素300

氯林可霉素150150

红霉素75

甲硝唑15(IV)200×2周10

甲氧苄胺(TMP)500～1000100×2周万古霉素15抗真菌类0.5

两性霉素1000.5

氟胞嘧啶5050

咪康唑5

腹腔用药－胰岛素、肝素、抗生素腹腔内抗生素使用的剂量药物血滤HF对药物代谢的影响

清除方式

对流（如CAVH），如CAVHD则为弥散

用药方式

检测血清浓度计算补充量血滤HF对药物代谢的影响清除方式血滤HDF对药物代谢的影响

清除方式

对流、弥散（如AVHDF）

用药方式

检测血清浓度计算补充量血滤HDF对药物代谢的影响清除方式HP对药物代谢的影响

清除方式

吸附（如，树酯吸附器金宝）

用药方式

检测血清浓度计算补充量HP对药物代谢的影响清除方式PE对药物代谢的影响

清除方式

置换（如费森尤司置换器）

用药方式

检测血清浓度计算补充量PE对药物代谢的影响清除方式影响血滤药物清除的因素药物因素超滤率药物的转运蛋白－药物结合流体静脉压（血压、血流分布容积量、血液通路、滤器高度）血流量药物－膜相互作用粘滞性最大电荷静脉阻力最小分子大小及筛系数血路长度及口径滤器表面积和膜成份影响血滤药物清除的因素药物因素超滤

CRF抗高血压药物的优化选择

CRF抗高血压药物的优化选择中国CKD患者的血压控制状况令人堪127.4137137.5140.5155.279.181.380.181.286.460801001201401601期2期3期4期5期收缩压舒张压收缩压达标值：140mmHg舒张压达标值：80mmHg中国CKD患者的血压控制状况令人堪127.4137137.5《中国高血压防治指南》

明确ESRD患者的降压治疗目标和药物选择:对肾脏透析患者，应密切监测血钾和肌酐水平，降压目标＜140／90mmHg。可用钙通道阻滞剂、袢利尿剂等降压治疗。CCB在ESRD降压治疗中占有重要地位《中国高血压防治指南》

明确ESRD患者的降压治疗目标和药物透析患者降压治疗需求透析患者降压治疗需求透析患者特点对降压治疗影响

需要多种降压药物联合应用;肾功能严重损害，肌酐水平升高;器质性病变,常伴有肾动脉粥样硬化(心肌梗死,糖尿病)合并多种疾病，用药种类多，药物的相互作用需高度关注.透析患者特点对降压治疗影响需要多种降压药物联合应用;CCB在透析患者中无禁忌CCB在透析患者中无禁忌慢性肾衰竭透析患者用药须知课件长效CCB可以分为四种情况：类型代表药物药物特点长效CCB可以分为四种情况：四种CCB特点1.缓释非洛地平缓释片，硝苯地平缓释片I，II按一级速率释放，先多后平2.控释硝苯地平控释片按零级速率，始终恒速释放3.贮存于细胞膜内拉西地平、乐卡地平药效半衰期长4.长作用药动学氨氯地平血浆半衰期长，起效较慢四种CCB特点1.缓释非洛地平缓释片，硝苯地平缓释片I，I以下各种CCB优缺点波依定、拜心同、络活喜、施慧达、拉西地平以下各种CCB优缺点波依定、波依定（一）(1)药效学：第一周治疗时有反射性心率增加但随时间而减慢，心率可能增加5～10次／分钟；+β阻滞剂合用。波依定（一）(1)药效学：第一周治疗时有反射性心率增加但随时波依定（二）药动学：口服吸收完全，在肝脏广泛首过代谢，23％口服量代谢为6种代谢产物，无明显扩血管活性。生物利用度达20％，血药浓度达峰时间2.5～5小时，本品的蛋白结合率>99％。口服普通制剂t1/2为11～16小时，10mg普通制剂稳态血浆浓度峰值谷值分别为20nmol／L。和0．5nmol/L，由于谷值低于血压降低50％最大效应浓度EC50(4～6nmol／L。)，因此普通制剂一日1次是不足的。服本品10mg缓释片后稳态血药浓度峰值和谷值为7nmol／L。和2nmol／L，服20mg后相应峰值和谷值为23nmol／L．和7nmoll／L。年轻人血浆清除率为0．8L／min，分布容积为10L／kg。血浆浓度随年龄而增加，平均清除率为年轻人45％；年轻人Auc只为老年人的39％。口服大约70％由尿中排出，10％由粪便排出。虽蛋白结合率高，透析可清除部分。波依定（二）药动学：口服吸收完全，在肝脏广泛首过代谢，23％拉西地平药动学：口服从胃肠道吸收迅速，由于肝脏广泛首过代谢，生物利用度为2％～9％。吸收后95％药物与蛋白结合。在肝脏代谢产物通过胆道从粪便排出。血浆清除率为1.1L／min，血浆分布容积为69L/kg，稳态时终末t1/2为12～15小时。拉西地平药动学：口服从胃肠道吸收迅速，由于肝脏广泛首过代谢，硝苯地平控释片硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，本控释片口服后，可在体内持续释药6～8小时，血药浓度逐渐增加，约6小时达平台，波动小。硝苯地平组织分布广泛，药物在肝、血清、肾及肺中浓度较高达92%～98%，但其主要代谢物的蛋白结合率较低，为54%。硝苯地平在体内经肝微粒体酶系统（包括细胞色素P450单氧化酶）作用，氧化成三种无药理活性的代谢物，70%～80%药物以水溶性代谢物从尿中排出，24小时后90%的药物消除，主要以非原型的代谢产物从尿中排泄，原型药物仅0.1%经尿排泄，体内无蓄积作用。硝苯地平控释片硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，本控释片施慧达(1)药效学：本品为钙内流阻滞剂．选择性抑制心肌和血管平滑肌跨膜钙离予内流，且对血管平滑肌作用更大．对周围小动脉扩张，因而可降低后受荷。在体内有负性肌力作用，但对人体窦房结和房室结无影响。(2)药动学；从胃肠道吸收缓慢但近乎完全。食物不影响吸收，生物利用度为60％～63％，分布容积21L／kg，蛋白结合率为95％～98％。在肝脏广泛代谢，代谢产物无明显药理活性。单剂高峰浓度为6～9小时，作用期24小时。t1/2健康志愿者为35小时·高血压病人延长为48小时，老年人为65小对，肝功受损病人为60小时，肾功能受损者不受影响。59％～62%由肾脏排出，20%～25％由胆汁／粪便排出。本品并不为血液透析去除。施慧达(1)药效学：本品为钙内流阻滞剂．选择性抑制心肌和血管苯磺酸左旋氨氯地平片【药代动力学】本品口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血