晚期非小细胞肺癌一线治疗策略探讨课件

河南中医学院第三附属医院

邓运宗

晚期NSCLC一线治疗策略探讨河南中医学院第三附属医院邓运宗基因变化静息通路激活正常结构变化功能蛋白合成指令信息传导细胞增殖血管生成凋亡抑制肿瘤转移各种因素症状,死亡化学治疗靶向治疗根本治疗肿瘤的药物治疗进展推进治疗模式的转变对症治疗

NSCLC的差异性基因变化静息通路激活正常结构变化功能蛋白合成细胞增殖血管生成2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3)

(欧美人为主体的试验)2个试验都显示出了对晚期治疗失败的没有更好治疗的NSCLC的有效性特征性人群亚洲人种非吸烟者女性腺癌EGFR突变或扩增群体有效有效率分别为8%和8.9%中位生存分别为5.6月和6.7月ThatcherN.Lancet,2005,366(29):1527-1537FrancesA.NEnglJMed,2005,353(2):123-13212.4-18.9%18.1-24.7%14.4-14.7%11.9-13.9%非特征性人群非亚洲人种吸烟者男性非腺癌6.8-7.5%3.9-5.3%5.1-6.0%4.1-4.8%亚洲人的中位生存在10-13个月NSCLC异质性2个关键的生存试验ISEL和BR21(Phase3)

(欧美CellularDedifferentiationGrowthDysregulationUnlimitedCellDivisionAngiogenesisLossofApoptosisInvasionandMetastasisNaturalHistoryofCancerCellularGrowthUnlimitedAngiogeMolecularEventsinCancerAberrantSignalTransductionSecretionofAutocrine

GrowthFactorsSecretionofMatrixMetalloproteinasesExpressionofOncogenesLossofTumorSuppressorGenesSecretionof

Angiogenic

GrowthFactorsDysregulationof

GrowthFactors

orReceptorsMolecularEventsinCancerAberPDGFreceptorfamilyPDGFR-aPDGFR-ßc-Fms(CSF1-R)c-Kit(SGFR)Flt-1Flk-1Flk-2(Flt-3)Flt-4ßExtracellularregionIntracellularregionEGFreceptorfamilyEGFR

NeuErbB3InsulinreceptorfamilyINS.RIGF1RFGFreceptorfamilyFlgN-FlgBekFGFR-3FGFR-4EPH/ECKFamilyEphEckElkEekHek

TRKfamilyTrkTrk-BTrk-CN-FlgTRK-B

(TK-)Flt-1Flk-1Ros/Sevfamily:c-RosSevenlessLtkMet/SeaFamilyMet(HGFR)c-Sea?Axl/ArkfamilyAxlArkRetTie:IgG-likedomain:Cysteine-richbox:EGF-likerepeats:FntypeIIIrepeats:Transmembranehelix:Plasmamembrane:CatalyticdomainßßaaaReceptorTyrosineKinasesOverexpressedinBreastCancerPDGFreceptorfamilyPDGFR-aPDGFVEGFLigandsandReceptorsPlGFVEGF-BVEGF-CVEGF-DVEGFR-3(Flt-4)VEGFR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)PlGF=PlacentalgrowthfactorVEGF-AssAngiogenesisAngiogenesisLymphangiogenesisLymphangiogenesisVEGFLigandsandReceptorsPlGF晚期非小细胞肺癌一线治疗化疗优于最佳支持治疗；三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较；EGFR-TKI靶向药物使用的时机和策略；晚期非小细胞肺癌一线治疗化疗优于最佳支持治疗；化疗优于最佳支持治疗化疗优于最佳支持治疗1995年：含顺铂化疗vsBSC

Adaptedfrom:NSCLCCollaborativeGroup,BrMedJ1995P=0.0001SupportiveCarePlusChemotherapySupportiveCareTimefromrandomisation(months)06121824PercentageSurvival01020304050607080901001995年：含顺铂化疗vsBSC化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究设计：研究对象:来自16项随机对照研究的2714例NSCLC患者化疗+支持治疗支持治疗Vs.

研究目的：评估化疗对NSCLC生存期的作用NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究设计：研究对象:化疗+支化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究结果：加用化疗，HR=0.77，死亡风险降低23%，

p≤0.0001；MST增加1.5个月；1年生存率改善9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25化疗与单用支持治疗比较的荟萃分析研究结果：NSCLCMet铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗随机临床研究证明，下述以铂类为基础的三代化疗方案是晚期NSCLC的一线标准治疗顺铂+长春瑞滨顺铂+健择®卡铂+紫杉醇顺铂+多西紫杉醇铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗随机临床研究证明，下述铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗铂类为基础的三代化疗方案是一线标准治疗AuthorsRegimenNoRR%MS(mos)1-y%KellyTax/CBP20825838(SWOG9509)VNB/CDDP20228836SchillerTax/CDDP292218.131(ECOG1594)Gem/CDDP288218.136Doce/CDDP293177.431Tax/CBP290158.335ScagliottiGem/CDDP205309.837(ILCP)Tax/CBP201329.943VNB/CDDP201309.537FossellaDoce/CDDP4083211.346

(TAX326)Doce/CBP406249.138VNB/CDDP4042510.141铂和三代新药的二联作为一线的疗效AuthorsRegimen非选择化疗的地位1.合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存2.各个不同的三代新药和铂的联合未发现生存上的差异,但在疾病控制上以吉西他滨和多西他赛为好.周期数以4-6个为好.3.非选择性治疗其疗效已近平台.要使疗效进一步提高新药的出现和治疗模式的改变可能是重要的非选择化疗的地位1.合适的化疗能延长晚期NSCLC的生存三代化疗药物在晚期NSCLC中的应用比较三代化疗药物在晚期NSCLC中的ECOG1594试验设计分层因素:病情发展程度(IIIBvsIV或复发)PS(0,1vs2)体重减轻(Y/N)脑转移(Y/N)

紫杉醇135mg/m2d1

顺铂75mg/m2d2紫杉醇225mg/m2d1卡铂AUC=6d1泰索帝75mg/m2d1顺铂75mg/m2d1

顺铂100mg/m2d1

健择®

1,000mg/m2

d1,8,15A组*q3wkD组q3wkC组q3wkB组q4wk随机分组N=1155*对照组Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.ECOG1594试验设计紫杉醇135mg/m2ECOG1594:结果(所有试验组)ECOG1594:结果(所有试验组)ECOG1594:A组(顺铂/紫杉醇)和B组(顺铂/健择)的比较ECOG1594:A组(顺铂/紫杉醇)和B组(ECOG1594试验结果：健择®/顺铂方案的TTP时间显著长于其他方案3.4月

泰素+顺铂4.2月健择+顺铂Log-rankp-value=0.0011.00.80.60.40.20.0051015202530(月)疾病进展时间(TTP)Schilleretal.NEnglJMed.2002;346:92-98.ECOG1594试验结果：健择®/顺铂方案的TTP时间显在三代化疗药物中哪个疗效最好呢？

健择的Meta分析证明了这个问题LeChevalierT1,BrownA2,FitzGeraldP2,AristidesM2,NataleR3,ScagliottiG4,VansteenkisteJ5,VanMeerbeeckJL6,Rosell,R7,RuddRM8,DansonS9,ThatcherN9,ManegoldC10,PujolJ-L11,StahelR12,ZandvijksNvan13,GridelliC14,CrinoL,SchillerJ151InstituteGustave-Roussy,Villejuif,France,2M-TAG,London,UK,3Cedars-SinaiMedicalCenter,LosAngeles,USA,4UniversitadiTorino,Italy,5UniversityHospitalLeuven,Belgium,6UniversityHospitalDijkzigt,Rotterdam,Netherlands,7InstitutCatalad’Oncologia,Barcelona,Spain,8StBartholomew’sHospital,London,UK,9ChristieHospital,Manchester,UK,10Thoraxklinik,Heidelberg,Germany,11HopitalArnauddeVilleneuve,Montpellier,France,12Universitaetsspital,Zurich,Switzerland,13NetherlandsCancerInstitute,Amsterdam,TheNetherlands,14MoscatiHospital,Avellino,Italy,15UniversityofWisconsin,USA.LeChevalieretalLungCancer20052005年Meta分析表明健择联合顺铂vs非健择联合顺铂的生存绝对获益为3.9%，p<0.001

另外，2008年来自于10个临床研究的资料表明：健择联合顺铂vs非健择联合顺铂的方案比较

以健择为基础的方案绝对获益：1年的绝对生存获益为5.1%(p<0.001)StaheletalICACT2008在三代化疗药物中哪个疗效最好呢？

健择的Meta分析证明了这健择/顺铂治疗晚期非小细胞肺癌生存资料的荟萃分析结果

2002年12月31日以前背景:一些随机试验结果显示健择/顺铂与其他含铂的化疗方案的比较，可以延长疾病进展时间(TTP)目的：应用荟萃分析在统计效能方面的优势来判断是否健择/铂类较其他含铂方案可以提高生存期和疾病进展时间(TTP)健择/顺铂治疗晚期非小细胞肺癌生存资料的荟萃分析结果

20研究设计：试验标准所有截止到2002年12月发表的或公开获得的文献的系统回顾2002年12月31日前公开发表的文章主要数据库：CancerLit,CurrentContents,EMBASE,Medline,PreMedline注册试验：最新的对照试验，政府临床试验大会文章，如ASCO已发表的提要研究设计：试验标准所有截止到2002年12月发表的或公开获得结果：文献检索入选15项试验用于最终回顾2项试验未入选的原因是所报道的生存数据不充分(Parenteetal.2000)试验背景中患者随机性差(Grigorescouetal.2002)其中7项试验由原研究者提供补充数据只有11项试验同时报道了疾病无进展生存期(PFS)和总生存期的数据结果：文献检索入选15项试验用于最终回顾研究设计:分析亚组1顺铂单药或“第1代或第2代”联合铂方案”(依托泊甙，异环磷酰胺，丝裂霉素，长春花碱）共5项试验(~1900例)亚组2“第3代药物联合铂类的方案”(长春瑞宾/紫杉醇类)共8项试验(~2600例)基础分析所有含铂类的方案(13项试验，~4500例患者)研究设计:分析160/159GC/PCVanMeerbeeck200146/46GCb/VCThomas2002288/288/289/288GC/PC/DC/PCbSchiller2002205/201/201GC/PCb/VCScagliotti2002260/262GC/CSandler2000212/210GCb/MICRudd200262/62/63GC/VC/MVCMelo2002125/125GC/VCGridelli2002184/184GCb/MICorMVCDanson2001155/152GC/MICCrino199960/60GC/VCComella200035/41GC/VCChang200169/64GC/ECCardenal1999病例数治疗方案

试验结果:纳入的研究概况C:cisplatin,Cb:carboplatin,D:docetaxel,E:etoposide,G:gemcitabine,MIC:mitomycin,ifosfamide,cisplatin;MVC:mitomycin,vinblastine,cisplatin;P:paclitaxel,V:vinorelbine160/159GC/PCVanMeerbeeck2001

4249

1739

4556

1861病例数

总数

健择治疗组1113有资料的试验组疾病无进展生存期总生存期结果结果:

总生存期和疾病无进展生存期(PFS)

4249

1739

4556

1861病例数

总数结果:疾病无进展生存期(PFS)

Vs.第1、2代药物联合铂类方案Vs.第3代药物联合铂类方案结果:疾病无进展生存期(PFS)Vs.Vs.结果:疾病无进展生存期(PFS)健择/铂类方案(N=1739)其它含铂方案(N=2510)Progression-freesurvivalprobability结果:疾病无进展生存期(PFS)健择/铂类方案(N=17

4.2%(year1)绝对受益0.87(0.82-0.93)*风险比

5.1

4.4中位疾病无进展生存期,月

健择/铂类

其他含铂方案疾病无进展生存期结果*健择治疗组在统计学上显著降低风险比率结果:疾病无进展生存期(PFS)P<0.001

4.2%(year1)绝对受益0.87(0.82-0结果:总生存期Vs.第1、2代药物联合铂类方案Vs.第3代药物联合铂类方案结果:总生存期Vs.Vs.结果:总生存期健择/顺铂方案(N=1861)含铂其他方案(N=2695)结果:总生存期健择/顺铂方案(N=1861)

3.9%(year1)绝对受益0.90(0.84-0.96)*风险比率

9

8.2中位生存期,月

健择/铂类

其他含铂方案总生存期结果*健择治疗组在统计学上显著降低风险比率结果:总生存期P<0.001

3.9%(year1)绝对受益0.90(0.84-02005年荟萃分析研究设计T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.健择®+铂其他含铂方案Vs.研究对象:

所有在晚期非小细胞肺癌中比较含健择®铂类化疗与其他含铂化疗的单个研究研究目的：评估是否有一种治疗方案

在晚期非小细胞肺癌中有优势2005年荟萃分析研究设计T.LeChevaliere健择®/铂类方案(N=1739)其它含铂方案(N=2510)疾病无进展生存期(PFS)2005年荟萃分析T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.5.1月vs.4.4月p<0.001研究结果：健择®/铂类方案(N=1739)疾病无进展生存期(PFS健择®/顺铂方案(N=1861)含铂其他方案(N=2695)受益(相对):11%

(绝对):3.9%总生存期（OS）T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.2005年荟萃分析9.0月vs.8.2月p<0.001研究结果：健择®/顺铂方案(N=1861)受益(相对):11%

亚组分析：风险比

(HR,95%CI)*p<0.052005年荟萃分析T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.研究结果：亚组分析：风险比(HR,95%CI)*p<0.052002005年荟萃分析研究结论：

健择®/铂类联合方案与其他铂类方案相比，可为晚期非小细胞肺癌患者提供具有统计学意义的更长总生存期和疾病无进展生存期键择®/铂类联合方案为晚期NSCLC一线治疗的标准方案T.LeChevalieretal.LungCancer.2005;47:69-80.2005年荟萃分析研究结论：T.LeChevalie2007年荟萃分析研究背景：PD率比RR率更接近MST，可考虑为晚期NSCLCⅡ期临床试验的主要重点指标(Sekineetal.AnnOncol1999)ORR和OS紧密相关，可作为晚期NSCLC有效的替代指标(BruzzietalAbst.7548)第三代药物和铂两药联用可改善晚期NSCLC的ORR和OS(AzimetalAbst.7580)Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年荟萃分析研究背景：Grossietal,Jo

ThirdGeneration-basedChemotherapy:ActivityinFirst-lineAdvancedNon-SmallCellLungCancerFrancescoGrossi,MDIstitutoNazionaleperlaRicercasulCancroGenova–Italy2007WCLCSeoulThirdGeneration-based18项临床试验一览表18项临床试验一览表2007年荟萃分析研究设计：通过ORR和PD两个指标评价Docetaxel(D)Gemcitabine(G)Paclitaxel(P)Vinorelbine(V)和铂联用的两药方案在晚期NSCLC一线化疗中的活性18项RCT，7,401例患者Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年荟萃分析研究设计：Grossietal,Jo2007年荟萃分析研究设计4项荟萃分析8组对照：含健择®组与不含健择®组、含多西他赛组与不含多西他赛组、含长春瑞滨组与不含长春瑞滨组、含紫杉醇组与不含紫杉醇组48项数据比较6671例患者Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年荟萃分析研究设计Grossietal,Jou以ORR为指标健择泰素帝诺维本泰素以ORR为指标健择泰素帝诺维本泰素46G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;D=Docetaxel;V=Vinorelbine2007年荟萃分析0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-PG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterOddsRatioforProgressionOddsRatioforResponse(CR+PR)0.60.81.01.21.4G,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterGvsnon-GDvsnon-DPvsnon-PVvsnon-VGrossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.46G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;结果:有效率含第3代药物的方案和不含第3代药物的方案在晚期NSCLC一线化疗中有效率（CR+PR）的odds基本相同结果:有效率以PD为指标健择泰素帝诺维本泰素以PD为指标健择泰素帝诺维本泰素结果:疾病进展含紫杉醇方案进展率有22%的增加(P=0.003)含吉西他滨和多西他赛的方案减少疾病进展率12%和7%(P=0.03and0.29)结果:疾病进展50G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;D=Docetaxel;V=Vinorelbine2007年荟萃分析0.60.81.01.21.4Gvsnon-GDvsnon-DVvsnon-VPvsnon-PG,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterOddsRatioforProgressionOddsRatioforResponse(CR+PR)0.60.81.01.21.4G,P,D,VcontainingbetterG,P,D,V-freebetterGvsnon-GDvsnon-DPvsnon-PVvsnon-VGrossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.50G=Gemcitabine;P=Paclitaxel;结论NSCLC早期进展似乎更常见于不含G和D的两药方案健择和泰素帝方案能减少马上进展的风险，但泰素方案似乎更多见马上进展的事件健择和泰素帝分别联合铂类的两药方案应成为晚期NSCLC的标准方案结论NSCLC早期进展似乎更常见于不含G和D的两药方案晚期NSCLC一线治疗方案选择：含健择®方案显著降低疾病进展风险达14%含紫杉醇方案显著增加疾病进展风险达21%522007年荟萃分析Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.晚期NSCLC一线治疗方案选择：522007年荟萃分析Gro2007年荟萃分析研究结论：NSCLC早期进展似乎更常见于不含健择®和多烯紫杉醇的两药方案健择®和多烯紫杉醇方案能减少马上进展的风险，但紫杉醇方案似乎更多见马上进展的事件健择®和多烯紫杉醇分别联合铂类的两药方案应成为晚期NSCLC的标准方案Grossietal,JournalofThoracicOncology2007,2(8):S339.2007年荟萃分析研究结论：Grossietal,Jo三代药物在晚期NSCLC的进展风险

Meta疾病立即进展风险0.60.70.80.91.01.11.21.31.4吉西他滨VS无吉西他滨多西他赛VS无多西他赛长春瑞滨VS无长春瑞滨紫杉醇VS无紫杉醇0.86(Cl95%0.76-0.97P=0.016)0.93(Cl95%0.81-1.06P=0.28)1.06(Cl95%0.92-1.21P=0.93)1.21(Cl95%1.06-1.38,P=0.0045)HR降低立即进展风险增加立即进展风险2007WCLC三代药物在晚期NSCLC的进展风险

Meta疾病立即进展风险一项晚期NSCLC二线治疗的III期临床研究的回顾性分析资料来源于III期临床研究共571例晚期NSCLC患者随机分组回顾性地分析一线化疗对二线生存的影响OS二线总生存时间一线化疗PDGP(n=182)TP(n=113)OT(n=276)同样接受标准二线治疗WeissG,etal.AnnOncol.2007Mar;18(3):453-60.一项晚期NSCLC二线治疗的III期临床研究的回顾性分析资料

研究结果：与其他三代化疗方案相比一线选择含健择®方案的NSCLC患

者二线生存期更长相比TP方案，GP能降低死亡风险19%相比其他方案，GP能降低死亡风险8%WeissG,etal.AnnOncol.2007Mar;18(3):453-60.一项晚期NSCLC二线治疗的III期临床研究的回顾性分析研究结果：与其他三代化疗方案相比一线选择含健择®方案的NSIII期大样本证实健择®治疗鳞癌和非鳞癌获益同样显著ScagliottiGV,etal,JClinOncol.2008;26(21):3543-51SquamousN＝863，IIIB/IV期NSCLC一线治疗III期大样本证实健择®治疗鳞癌和非鳞癌获益同样显著Scag健择®＋紫杉醇健择®＋卡铂紫杉醇＋卡铂随机分组随机分组样本数1135例IIIB/IV期的病人主要研究终点生存期J.Treatetal.JournalofThoracicCancer.2008Vol3No.11,Supplement4NSCLC的病理分型不影响健择®和紫杉醇的疗效202例鳞癌；555例腺癌；45例大细胞癌；333例其他健择®＋紫杉醇健择®＋卡铂紫杉醇＋卡铂随随样本数1135例J.Treatetal.JournalofThoracicCancer.2008Vol3No.11,Supplement4NSCLC的病理分型不影响健择®和紫杉醇的疗效

研究结果：健择®和紫杉醇对于NSCLC患者的病理类型没有选择性J.Treatetal.JournalofTho健择联合卡铂双周方案辅助治疗

术后IA(＞2cm)-IIIA期NSCLC：

一项II期研究OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.健择联合卡铂双周方案辅助治疗

术后IA(＞2cm)-III健择卡铂术后辅助化疗OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.入组完全切除的IA(>2cm)-IIIANSCLC既往未放化疗ECOGPS0-1年龄<76岁，中位年龄64岁N=51；男性32例健择1,000mg/m2D1、15卡铂AUC2.5D1、15q4w×4研究结论健择卡铂双周方案辅助治疗肿瘤完全切除的>2cm的IA-IIIA期NSCLC患者可行且毒性可耐受，有必要进行进一步的研究健择卡铂术后辅助化疗OdaMetal;JClin健择联合卡铂双周方案辅助治疗

术后IA(＞2cm)-IIIA期NSCLC：

II期研究OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.健择联合卡铂双周方案辅助治疗

术后IA(＞2cm)-III健择卡铂术后辅助化疗OdaMetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7598.入组完全切除的IA(>2cm)-IIIANSCLC既往未放化疗ECOGPS0-1年龄<76岁，中位年龄64岁N=51；男性32例健择1,000mg/m2D1、15卡铂AUC2.5D1、15q4w×4研究结论健择卡铂双周方案辅助治疗肿瘤完全切除的>2cm的IA-IIIA期NSCLC患者可行且毒性可耐受，有必要进行进一步的研究健择卡铂术后辅助化疗OdaMetal;JClin一项手术与健择顺铂新辅助后手术治疗

早期NSCLC

的随机III期研究Ch.E.S.T随访数据ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.一项手术与健择顺铂新辅助后手术治疗

早期NSCLC

的随机ICh.E.S.T研究设计研究目的：术前3周期健择顺铂方案对照单纯手术是否能延长IB-IIIA期NSCLC的3年PFS入组条件未接受过化疗临床分期IB(T2N0)/II(T1-2N1,T3N0)或部分IIIA(T3N1)ECOGPS0-1主要终点：3年PFS次要终点OS复发部位手术死亡率其他毒性与健择顺铂相关的缓解率与毒性ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究设计ScagliottiGVetCh.E.S.T研究设计分层IB/IIAV.IIB/IIIA研究中心随机分组A组(n=141)随机后14天内手术B组(n=129)顺铂75mg/m2,d1

健择1,250mg/m2,d1,8

每3周/周期×3周期化疗后3-6周内手术随访ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究设计分层随A组(n=141)B组(nCh.E.S.T研究结果ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究结果ScagliottiGVetCh.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好85%病人接受了3周期化疗92%病人接受了至少2周期化疗新辅助化疗缓解率为35%S9900研究：41%LU22研究：49%结果由于早期截至所以有所限制新辅助化疗组较单纯手术组3年PFS增加5%(3年OS增加7%)新辅助化疗的显著性优势只在IIB-IIIA期亚组得到体现ScagliottiGVetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7508.Ch.E.S.T研究结论新辅助化疗耐受性良好Scagliot

Alimta在一线化疗的作用Alimta在一线化疗的作用培美曲塞/卡铂与健择/卡铂一线治疗IIIB-IV非小细胞肺癌的研究

挪威肺癌组的随机III期研究B.H.Grønberg,R.Bremnes,U.Aasebø,P.Brunsvig,Ø.Fløtten,H.Hjelde,F.Wammer,F.Stornes,T.Tollåli,S.H.Sundstrøm培美曲塞/卡铂与健择/卡铂一线治疗IIIB-IV非小细胞肺PCVsGCIII期临床研究随机培美曲塞和卡铂（N＝219）培美曲塞500mg/m2d1卡铂AUC=5(Calvert)d14疗程或疾病进展或不能耐受毒性q3wk健择和卡铂（N＝218）健择1000mg/m2d1&8卡铂AUC=5(Calvert)d14疗程或疾病进展或不能耐受毒性所有病人补充维生素大于75岁的病人接受75％的剂量q3wk主要研究终点：QoLASCO2007PCVsGCIII期临床研究随机培美曲塞和卡铂（N＝PCVsGCIII期临床研究ASCO2007PCVsGCIII期临床研究ASCO2007培美曲塞/顺铂(PD)与吉西他滨/顺铂(GD)

治疗进展期NSCLC病人的III期随机对照试验培美曲塞/顺铂(PD)与吉西他滨/顺铂(GD)

治疗进展JMDB:力比泰/顺铂Vs.吉西他滨/顺铂

一线治疗NSCLC的研究设计随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型

(组织学Vs.细胞学)两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(28).随机分组力比泰(n=862)500mg/m2

IV每3周+顺铂75mg/m2

第1天吉西他滨(n=863)

1250mg/m2第1/8天+顺铂75mg/m2第1天JMDB:力比泰/顺铂Vs.吉西他滨/顺铂

一线治疗NSCPDvsGDIII期临床研究III期非劣性检验主要研究终点：总生存期（HR<1.176）

---特定的组织学亚型分析次要研究重点：PFS与缓解率

---报道了毒性分析的比较PDvsGDIII期临床研究III期非劣性检验PDvsGDIII期临床研究患者特征PDvsGDIII期临床研究患者特征PDvsGDIII期临床研究PDvsGDIII期临床研究PDvsGDIII期临床研究PDvsGDIII期临床研究PDvsGDIII期临床研究PDvsGDIII期临床研究无疾病进展时间无疾病进展时间总的生存时间总的生存时间腺癌与大细胞癌患者的PFS腺癌与大细胞癌患者的PFS腺癌与大细胞癌患者总的生存腺癌与大细胞癌患者总的生存JMDB研究：组织学类型与结果ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(inpress).*指未明确为腺癌、鳞癌或大细胞癌的患者JMDB研究：组织学类型与结果ScagliottiGV,JMDB研究：基线特征与总生存期OverallSurvivalHazardRatiowith95%CIHazardRatio1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.940.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2FavorsCis/PemFavorsCis/GemScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008(inpress).JMDB研究：基线特征与总生存期OverallSurvivJMDB研究在NSCLC的地位力比泰/顺铂对照吉西他滨/顺铂: 迄今晚期NSCLC一线治疗规模最大的随机、III期研究总生存和其他疗效终点两组相似力比泰/顺铂具有显著的临床安全性优势，尤其是3/4度血液系统毒性接受力比泰/顺铂的患者更少需要输注和补充生长因子力比泰/顺铂对腺癌和大细胞癌者生存显著优于传统三代化疗药NSCLC领域中第一项报道了含铂两药化疗的总生存期与组织学类型相关的前瞻性、III期研究力比泰/顺铂是晚期NSCLC一线治疗的一个新的理想方案基于此项研究美国FDA在2008年9月正式批准力比泰用于晚期NSCLC非鳞癌的一线治疗.1.Einhorn,L.12thWorldConferenceonLungCancer.2007;Seoul,Korea.JMDB研究在NSCLC的地位力比泰/顺铂对照吉西他滨/顺铂晚期非小细胞肺癌一线治疗策略探讨课件健择和力比泰(GP)新辅助化疗一项II期

单中心临床研究SommersKEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7544.健择和力比泰(GP)新辅助化疗一项II期

单中心临床研究SoGP新辅助的II期临床研究SommersKEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.7544.健择1500mg/m2

力比泰500mg/m2第1、15、29、43天研究结论每2周的GP新辅助方案耐受性良好并且缓解率 可以达到35%，这与既往含铂方案新辅助化疗 结果相似未来临床研究设计应考虑RRM1和TS作为可手术 病人的选择因素所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松GP新辅助的II期临床研究SommersKEetal;顺铂依托泊苷联合放疗后健择与

健择多西他赛联合治疗IIIA/B期

不可手术NSCLC的II期试验MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.顺铂依托泊苷联合放疗后健择与

健择多西他赛联合治疗IIIA/研究方法与药物安全性MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.同步放化疗阶段顺铂50mg/m2

D1、8依托泊苷50mg/m2 D1-5放疗61-62Gy 7周内健择单药组健择1000mg/m2

D1、8；q3w健择联合多西他赛组健择1000mg/m2D1、8多西他赛75mg/m2D1；q3w研究方法与药物安全性MovsasBetal;JCl研究疗效结果MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.研究疗效结果MovsasBetal;JClinO研究结论健择或健择联合多西他赛作为局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗耐受性良好初步结果显示健择联合多西他赛巩固治疗显著延长PFS，且95%可信区间与健择单药没有重叠如预期，联合方案引起更多毒性，尤其是骨髓抑制和乏力MovsasBetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.7597.研究结论健择或健择联合多西他赛作为局部晚期NSCLC同步放化肿瘤BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表达水

平与多西他赛/健择一线化疗NSCLC患者临床缓解率的相关性研究PapadakiCetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.8112.肿瘤BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表达水

平与多西BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表达水平PapadakiCetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.8112.RRM2低表达与TTP/RR显著相关

(p<0.001/p=0.014)与OS无显著相关性

(p=0.274)Vs.Vs.Vs.Vs.研究结论肿瘤BRCA1、RRM1和RRM2表达水平的联合分析可能是NSCLC患者选择个体化化疗的重要工具但需要通过前瞻性研究进一步评价。

BRCA1、RRM1、RRM2的mRNA表达水平PapadaRRM1和ERCC1蛋白水平

在比较健择/卡铂与健择单药方案前瞻性

基于社区的临床试验中的预测价值BeplerGetal;JClinOncol2008,26:suppl.Abs.No.8003.研究结果RRM1和ERCC1表达水平显著相关RRM1和ERCC1表达与年龄轻度相关性别组织学类型最佳缓解状况无显著相关RRM1和ERCC1低水平表达与更好治疗效果显著相关研究结论社区背景下常规收集的晚期NSCLC肿瘤标本中进行RRM1和ERCC1蛋白表达的定量分析是可行的RRM1和ERCC1的表达水平是G和GC治疗效果的预测指标RRM1和ERCC1蛋白水平

在比较健择/卡铂与健择单药方案健择非小细胞肺癌安全性良好晚期老年或体力状态差患者III期诱导化疗后同步放化疗辅助化疗健择卡铂双周方案对选择性IA-IIIA期患者可行且毒性可耐受非小细胞肺癌新辅助健择顺铂新辅助方案缓解率与历史数据可比PFS与OS提高尤其体现在IIB-IIIA期亚组中基因标记物RRM1和ERCC1表达有效预测含健择方案疗效健择非小细胞肺癌力比泰力比泰对NSCLC治疗模式的改变维持治疗显著延长PFS(JMEN)组织学类型影响治疗结果

(JMEN,JMDB,II期研究回顾性分析)III期NSCLC的同步放化疗中扮演一定的角色力比泰已经成为胸部肿瘤的基础治疗MPM：完成NSCLC二线：完成NSCLC一线：正在进行NSCLC维持：坚实的数据得到公布NSCLC同步放化疗：初步结果晚期NSCLC：经验/数据不断丰富力比泰力比泰对NSCLC治疗模式的改变力比泰力比泰良好的安全性资料得到了进一步的验证力比泰与其他药物联合应用的研究正在广泛开展靶向药物贝伐单抗BIBF1120BI2536MKC-1化疗药物奥沙利铂多西他赛长春氟宁纳米紫杉醇力比泰力比泰良好的安全性资料得到了进一步的验证EGFR-TKI药物的应用策略EGFR-TKI药物的应用策略临床特点的背后-----分子生物学特点TKIEGFR-TKEGFR受体蛋白—IHCEGFR基因考贝---FISHEGFR基因突变---测序

不同的表达,疗效不同临床特点的背后-----分子生物学特点TKIEGFR-Albanell.JClinOncol20(1):7110-124,2001.IRESSAAlbanell.JClinOncol20(1):7IressayTarceva:estructuraypropiedadesQuinazolineOrallyavailableSelectiveinhibitorofHER1TKHER1IC50=23nMHER2IC50=120–370nMReversibleinhibitorInhibitsligand-inducedcell

growth;IC50=0.08µMDelaystumorgrowthandinducesregressionin

xenograftmodelsEnhancestheactivityofvariouscytotoxicagentsandradiotherapyONOH3CONNHNFCIGefitinib(ZD1839)Erlotinib(OSI-774)NNHNOOOO.HClQuinazolineOrallyavailableSelectiveinhibitorofHER1TKpurifiedHER1kinaseIC50=2nMpurifiedHER2kinaseIC50=350nMcell-basedassayIC50=20nMReversibleinhibitorInhibitsHER1phosphorylationinheadandneckxenograftswithanED50of10mg/kg/dayDelaystumourgrowthandinducesregressioninxenograftmodelsEnhancestheactivityofvariouscytotoxicagentsIressayTarceva:estructura一线化疗＋EGFR靶向药物的临床研究

INTACT-1 Gem/DDP+Gefitinib

GiacconeetalJClinOncol2004

INTACT-2 Pacli/Carbo+Gefitinib

HerbstetalJClinOncol2004

TALENT Gem/DDP+Erlotinib

GatzemeieretalJClinOncol2007

TRIBUTE Taxol/Carbo+Erlotinib

HerbstetalJClinOncol2005

一线化疗＋EGFR靶向药物的临床研究INTACT-1 GExtensiveclinicalexperience

withgefitinibMonotherapy IDEAL1 IDEAL2 5PhaseItrialsCombinationtherapy INTACT1 INTACT2ExpandedAccessProgrammePost-marketinguseinJapanOthersalesOtherNSCLCstudiesTrialsinothertumourtypesn209216270720684~39,200~39,100~9100~6002600TOTAL~92,750Dataasof3Sept2003IDEAL,IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancerINTACT,IRESSANSCLCTrialAssessingCombinationTreatmentExtensiveclinicalexperience*StageIII/IVNSCLC.†Gem1250mgd1&8/cis80mgd1INTACT-1(N=1093)orTaxol225mgd1/carboAUC6INTACT-2(N=1037)INTACT=IRESSANSCLCTrialAssessingCombinationTherapyChemotherapy†

x6cycles+250mgIRESSAChemotherapy†

x6cycles+500mgIRESSAChemotherapy†

x6cycles

+PlaceboContinueIRESSAorplacebountildiseaseprogressionRandomizeStratification:Weightlossinprevious6months(5%vs>5%)Stage(IIIvsIV)PS:0

-

1vs2Measurabledisease(yesvsno)Statistics90%power,2-sided,5%significancelevelIRESSA®PhaseIIICombinationTrialsinFirst-LineTreatmentofNSCLC*

INTACT-1andINTACT-2*StageIII/IVNSCLC.ChemotheraIressawithChemoMed.survival~10mo.~10mo.IressawithChemoMed.survivalIPASS(IressaPanASiaStudy)Gefitinib

(250mg/day)Carboplatin(AUC5or6)/paclitaxel

(200mg/m2)

3weekly#1:1randomisation

*Neversmokers,<100cigarettesinlifetime;lightex-smokers,stopped15yearsagoandsmoked10packyears;#limitedtoamaximumof6cycles

Carboplatin/paclitaxelwasofferedtogefitinibpatientsuponprogression

PS,performancestatus;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptorPatientsChemonaïveAge≥18years

AdenocarcinomahistologyNeverorlightex-smokers*Lifeexpectancy

≥12weeksPS0-2MeasurablestageIIIB/IVdiseasePrimaryProgression-freesurvival(non-inferiority)SecondaryObjectiveresponserateOverallsurvivalQualityoflifeDisease-relatedsymptomsSafetyandtolerabilityExploratory

BiomarkersEGFRmutationEGFR-gene-copynumberEGFRproteinexpression

EndpointsMoketalESMOLBA2,2008IPASS(IressaPanASiaStudy)GCarboplatin/

paclitaxelGefitinibMedianPFS(months)

4monthsprogression-free

6monthsprogression-free

12monthsprogression-free5.7

61%

48%

25%5.8

74%

48%

7%6092127624506081182231036341204812162024Months0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSAtrisk:Progression-freesurvivalinITTpopulation609453(74.4%)608497(81.7%)NEventsHR(95%CI)=0.741(0.651,0.845)p<0.0001GefitinibGefitinibdemonstratedsuperiorityrelativetocarboplatin/paclitaxelintermsofPFSPrimaryCoxanalysiswithcovariatesHR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibCarboplatin/paclitaxelMoketalESMOLBA2,2008Carboplatin/

paclitaxelGefitEGFR突变和野生型的疗效GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013Overall

response

rate(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)疗效的差异是有无EGFR突变,突变频率越高的人群疗效越好,反之相反.由此可看出这是两种不同的肿瘤71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突变和野生型的疗效GefitinibOverall048121620241.00.80.60.40.2048121620241.00.80.60.40.2

G---

CP---PFS:EGFR突变VSEGFR无突变0.00.40.20.60.81.048121620240.00.40.20.60.81.0481216202400月HR(95%Cl)=0.48(0.36,0.64)p<0.0001HR(95%Cl)=2.85(2.05-3.98)p<0.0001PFSEGFR突变者EGFR无突变者048PFSbymutationstatuswithintreatmentarmsGefitinib,HR=0.19,

95%CI0.13,0.26,p<0.0001

No.eventsM+=97(73.5%)

No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel,HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

No.eventsM+=111(86.0%)

No.eventsM-=70(82.4%)04812162024Timefromrandomisation(months)0.00.20.40.60.81.0Probability

ofPFSGefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-group

M+,mutationpositive;M-,mutationnegativePFSbymutationstatuswithinEGFR突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究1JCO2006;2-5ASCO2006;6ASCO2007EGFR突变患者使用TKI治疗的前瞻性研究1JCO2006

IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性，使用EGFR-TKI之前应进行EGFR突变检测。EGFR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。对EGFR突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EG